中西醫(yī)結(jié)合治療腹膜后纖維化臨床療效分析

白云靜 趙倩 姜德訓(xùn) 晉小榮 張一凡

【摘 要】目的：觀察中西醫(yī)結(jié)合治療腹膜后纖維化的臨床療效和安全性。方法：選取接受活血化痰中藥聯(lián)合糖皮質(zhì)激素和環(huán)磷酰胺治療的腹膜后纖維化患者16例，分析治療12周后的臨床療效和不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果：16例患者主要臨床癥狀為腰痛、腹痛和乏力，治療12周后患者腹痛、腰痛、乏力等癥狀均明顯緩解，紅細(xì)胞沉降率、C-反應(yīng)蛋白均明顯下降（P < 0.05）;治療后影像學(xué)臨床控制3例（18.75%），顯效8例（50.00%），有效4例（25.00%），無效1例（6.25%），總有效率為93.75%;治療前后影像學(xué)分期比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）;治療過程中無嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。結(jié)論：活血化痰中藥聯(lián)合糖皮質(zhì)激素及環(huán)磷酰胺治療腹膜后纖維化療效顯著，安全性較好，具有增效減毒的作用，值得臨床進(jìn)一步推廣應(yīng)用。治療前后影像學(xué)分期比較無明顯變化，說明影像學(xué)分期不適合作為療效評價指標(biāo)判斷短期病情活動情況。

【關(guān)鍵詞】 腹膜后纖維化;活血化痰;糖皮質(zhì)激素;環(huán)磷酰胺;中西醫(yī)結(jié)合;增效減毒

腹膜后纖維化（retroperitoneal fibrosis，RPF）是以腹膜后組織的慢性非特異性炎癥伴纖維組織增生為特點的自身免疫性疾病，腹主動脈和髂動脈甚至輸尿管常被增生的纖維組織包繞，從而出現(xiàn)一系列相應(yīng)的臨床癥狀[1]。RPF是一種罕見病，發(fā)病率極低，為（0.2～0.5）/萬[2]，且起病隱匿，臨床無特異性表現(xiàn)，常被誤診為腹膜后腫瘤、輸尿管狹窄、血管炎等，誤診率高達(dá)90%[3]。西醫(yī)對本病的治療以糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑為主，有輸尿管梗阻者可予置管或手術(shù)治療[4];但這類藥物常給患者帶來諸如感染、肝腎功能損害和骨髓抑制等多重風(fēng)險，且在激素減量或停藥時容易復(fù)發(fā)。筆者嘗試在西藥治療基礎(chǔ)上加用活血化痰中藥治療16例RPF患者，現(xiàn)報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2015年1月至2019年1月在解放軍總醫(yī)院第七醫(yī)學(xué)中心就診的RPF患者16例，男11例，女5例;年齡47～68歲，平均（54.36±7.12）歲;病程2～8個月，平均（6.19±1.15）個月。

1.2 診斷及分期標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) RPF目前沒有國際公認(rèn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)，主要依據(jù)CT和核磁共振成像（MRI）等影像學(xué)檢查[4-5]。診斷標(biāo)準(zhǔn)為平掃或增強CT/MRI顯示軟組織影（非脂肪密度影）包繞腹主動脈、髂動脈、輸尿管，以及腹膜后組織[6]。

1.2.2 分期標(biāo)準(zhǔn) CT/MRI影像學(xué)分期標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)文獻(xiàn)報道進(jìn)行分期[7]：Ⅰ期，軟組織影包繞腎下主動脈和（或）髂動靜脈;Ⅱ期，在Ⅰ期的基礎(chǔ)上，累及腎下靜脈（主要是下腔靜脈）;Ⅲ期，在Ⅰ期的基礎(chǔ)上，軟組織影包繞單側(cè)或者雙側(cè)輸尿管;Ⅳ期，在Ⅰ期的基礎(chǔ)上，軟組織向上擴展包繞腎門及腎動靜脈。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合RPF診斷標(biāo)準(zhǔn);②年齡18～70歲，性別不限。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) ①合并有嚴(yán)重心、肝、腎等嚴(yán)重器官性疾病者;②腫瘤患者;③妊娠或哺乳期婦女;④過敏體質(zhì)或?qū)Χ喾N藥物過敏者。

2 方 法

2.1 治療方法 所有患者根據(jù)病情給予活血化瘀中藥聯(lián)合糖皮質(zhì)激素和環(huán)磷酰胺治療。糖皮質(zhì)激素的常用劑量為0.8 mg·kg-1·d-1，4周后逐漸減量，每2周減5 mg，減至30 mg·d-1后每2周減2.5 mg;環(huán)磷酰胺100 mg，隔日1次，口服;活血化痰中藥處方：莪術(shù)15 g、茯苓30 g、山慈菇15 g、土貝母15 g、天花粉15 g、半枝蓮10 g、郁金10 g、甘草6 g。水煎服，每日1劑，分2次服用。12周為1個療程。

2.2 觀察指標(biāo)

2.2.1 療效性指標(biāo) 觀察治療前后患者的紅細(xì)胞沉降率（ESR）、C-反應(yīng)蛋白（CRP）、下腹部CT/MRI圖像變化情況。測量患者治療前后的CT圖像，主要測量病變的上下徑（病變起始層面至結(jié)束層面的垂直長徑）、左右徑（病變截面的左右長徑）、前后徑（病變截面的前后長徑），根據(jù)CT圖像變化情況設(shè)立影像改善評價標(biāo)準(zhǔn)[6，8-9]。臨床控制：病變消失或病變范圍縮小≥95%。顯效：病變范圍縮小70%～ < 95%。有效：病變范圍縮小30%～ < 70%。無效：病變范圍縮小 < 30%。CT/MRI圖像判斷由影像科同一醫(yī)生完成。

2.2.2 安全性指標(biāo) 觀察治療前后血、尿、便常規(guī)，肝腎功能，心電圖及治療過程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)等。

2.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SAS 9.13軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。計量資料以表示，采用t檢驗;等級資料采用Ridit分析。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

3 結(jié) 果

3.1 16例患者臨床癥狀改善情況 16例患者主要臨床表現(xiàn)為腹痛10例（62.50%），腰痛9例（56.25%），乏力7例（43.75%），另有少尿2例（12.50%），下肢腫脹1例（6.25%）。治療12周后，上述癥狀均明顯緩解。

3.2 16例患者治療前后ESR、CRP比較 治療后，16例患者ESR、CRP較治療前均有明顯下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）。見表1。

3.3 16例患者治療后影像學(xué)療效 治療后，影像學(xué)達(dá)到臨床控制3例（18.75%），顯效8例（50.00%），有效4例（25.00%），無效1例（6.25%），總有效率為93.75%。

3.4 16例患者治療前后影像學(xué)分期比較 16例患者治療前后分別做MRI檢查，進(jìn)行影像學(xué)分期。治療前分期為：Ⅰ期3例，Ⅱ期3例，Ⅲ期2例，Ⅱ + Ⅲ期6例，Ⅳ期2例;治療12周后1例Ⅱ期患者變?yōu)棰衿冢?例Ⅱ+Ⅲ期患者變?yōu)棰笃凇Ｖ委熐昂蠓制诒容^，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）。

3.5 治療過程中不良反應(yīng)情況 治療過程中，僅出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)1例，白細(xì)胞輕度下降1例，未停藥自行緩解，無嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。

4 典型病例

患者，男，59歲，因右側(cè)肋腰部脹痛2年、發(fā)現(xiàn)腹主動脈周圍腫物6個月入院，入院泌尿系核磁共振水成像（MRU）檢查示右腎及輸尿管中上段積水、擴張，腹主動脈周圍T2信號增高，見圖1、圖2。實驗室檢查CRP 11.3 mg·L-1，ESR 35 mm·h-1，免疫球蛋白G4（IgG4）正常。診斷：腹膜后纖維化。入院后予右側(cè)輸尿管置雙J管，術(shù)后增強CT檢查提示右側(cè)腎盂、輸尿管膀胱置管術(shù)后，右側(cè)腎盂及輸尿管積水?dāng)U張，上段輸尿管壁增厚，腹主動脈至雙側(cè)髂總動脈近端管壁周圍見包繞軟組織密度影，邊緣毛糙，累及右側(cè)輸尿管，見1次;環(huán)磷酰胺200 mg靜脈滴注，隔日1次;并給予活血化痰中藥口服，水煎服，每日1劑，分2次服用。治療1個月后右側(cè)肋腰部脹痛好轉(zhuǎn)，CRP、ESR均恢復(fù)正常;治療12周后CT復(fù)查提示：與治療前比較，腹主動脈遠(yuǎn)段至髂總動脈近段管壁軟組織密度影范圍縮小，見圖5、圖6。

5 討 論

目前國外報道RPF平均每年發(fā)病1/20萬～1/50萬[10]，國內(nèi)報道較少，40～60歲成年人多見，男女比例約為2∶1～3∶1[1，11]。RPF屬非特異性纖維組織增生性炎癥性疾病，分為原發(fā)性和繼發(fā)性，其中約1/3為繼發(fā)性，多與腫瘤、藥物、炎癥、放射性物質(zhì)、外傷、手術(shù)史等有關(guān)[12];約2/3為原發(fā)性，以后腹腔纖維炎癥組織增生為特征，常包繞腹主動脈、髂靜脈、一側(cè)或雙側(cè)輸尿管等[12]。

目前認(rèn)為，RPF是自身免疫性疾病[13]，多與IgG4淋巴細(xì)胞有關(guān)，但其詳細(xì)發(fā)病機制目前尚不明確。

RPF起病隱匿，早期常沒有特異性的臨床癥狀，隨著病情的進(jìn)展，可逐漸出現(xiàn)腰腹部疼痛等癥狀，這些癥狀主要是因為腹膜后臟器被增生的纖維組織包繞、擠壓甚至梗阻而產(chǎn)生的。本病最常見的臨床表現(xiàn)為腹痛和腰痛，疼痛不劇烈，多為持續(xù)性或隱匿性腰骶部鈍痛，沿骨盆呈環(huán)狀傳播，可放射到會陰部，疼痛與體位無關(guān)[14]。輸尿管是最早和最常受累的臟器，由于受到不同程度的增生纖維組織包繞，臨床常表現(xiàn)為腎盂積水、腰部酸痛，甚至繼發(fā)腎功能不全等[15];此外，增生的纖維組織還有可能壓迫腸管，導(dǎo)致不完全或完全腸梗阻，壓迫下腔靜脈，導(dǎo)致下肢水腫，不少患者也會出現(xiàn)乏力、消瘦等癥狀。本組患者臨床癥狀以腰痛、腹痛、乏力為主，合并有少尿和下肢腫脹，與上述文獻(xiàn)報道一致。

RPF的診斷主要依靠影像學(xué)檢查，CT對本病的診斷率較高，可發(fā)現(xiàn)包繞腹主動脈和輸尿管與肌肉等密度的軟組織影，同時可見腎積水、輸尿管擴張影像等;MRI能顯示出主動脈周圍在T1加權(quán)上呈低信號，而在T2加權(quán)上呈高信號的條索或團塊組織，能準(zhǔn)確描繪纖維化包塊的范圍和涉及的脈管結(jié)構(gòu)影像，從而對本病做出準(zhǔn)確診斷[12]。故本試驗采用CT和MRI進(jìn)行診斷并判斷其治療效果。

中醫(yī)學(xué)中沒有明確對應(yīng)RPF的病證，但根據(jù)患者癥狀、體征、影像學(xué)及病理表現(xiàn)，可歸屬“腰痛”“腹痛”“癃閉”“癥瘕積聚”范疇。根據(jù)RPF影像學(xué)特征將之歸屬于中醫(yī)學(xué)“癥”“積”范疇更為準(zhǔn)確，腰痛、癃閉、腹痛等均為RPF疾病過程中不同階段的外在表現(xiàn)，其本質(zhì)則為“癥”“積”。癥、積為中醫(yī)學(xué)對腹部包塊的兩種名稱，指腹部有形之包塊，多為痰瘀互結(jié)而致，以固定有形為其特點;對癥積的治療，多采取攻補兼施的原則，如汪機認(rèn)為：“癥積之為病，不越痰血、飲、食、氣、水六者，停蓄不散所致?！敝我浴肮パa兼施，調(diào)養(yǎng)正氣為主”。張景岳指出：“積聚治法總其要不過四法，曰攻、曰消、曰散、曰補。”并認(rèn)為：“積堅氣實者，非攻不能去……不堪攻擊，只宜消導(dǎo)漸磨。”“若積聚未久而元氣未損者，此其所急在積，速攻可也?！薄爸翁撔罢撸?dāng)從緩治，只宜專培脾胃以固本?！薄夺t(yī)宗必讀》強調(diào)：“積之為病，日積月累，非伊朝夕，所以去之亦當(dāng)有漸?！逼渲我浴皩夜已a，以平為期”?？梢姽湃酥委煱Y積多采用先攻后補，或者攻補兼施的方法。參考古代醫(yī)家治療癥積的經(jīng)驗，結(jié)合RPF的病理特點以及現(xiàn)代藥理學(xué)研究成果，筆者制定了活血化痰、攻補兼施的治療原則，擬定活血化痰方。方中莪術(shù)行氣破血，消積止痛，為化瘀血之要藥，性非猛烈但建功甚速，此為君藥。山慈菇攻堅解毒，消腫散結(jié);土貝母散結(jié)消腫;天花粉開郁結(jié)，降痰火，清熱化痰使血不為瘀;半枝蓮清熱解毒，破血散瘀，共為臣藥。郁金行氣解郁，涼血破瘀，使氣行血行;茯苓健脾消積，使攻邪而不傷正;甘草調(diào)和諸藥，共為佐使藥。綜觀全方，活血化痰為主，健脾理氣為輔，祛邪不傷正，扶正而不留邪，達(dá)到邪去正安的目的。惡性腫瘤如乳腺癌、肝癌、肺癌等多歸屬于中醫(yī)學(xué)“癥”“積”范疇，許多醫(yī)家采用活血化痰法治療取得了較好的療效[16]?？梢妼τ谔叼龌ソY(jié)之癥積疾病，多采用活血化瘀、清熱化痰、軟堅散結(jié)、攻補兼施之法治療。

本研究顯示，16例患者給予活血化痰中藥聯(lián)合糖皮質(zhì)激素和環(huán)磷酰胺治療12周后，腹痛、腰痛、乏力等臨床癥狀均緩解，ESR、CRP等炎性指標(biāo)均恢復(fù)正常，影像學(xué)明顯改善，總有效率為93.75%。說明活血化痰中藥聯(lián)合激素和環(huán)磷酰胺對于本病的活動期具有肯定的療效，能明顯控制RPF的免疫炎癥，改善臨床癥狀;并能明顯縮小增生的病變組織，抑制RPF腹膜后增生組織的纖維化進(jìn)程。但是，治療前后影像學(xué)分期比較，差異無統(tǒng)學(xué)意義（P > 0.05），這也提示治療前后影像學(xué)分期相對穩(wěn)定，不適合作為療效評價指標(biāo)判斷短期病情活動情況。治療過程中僅出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)1例，白細(xì)胞輕度下降1例，未停藥自行緩解，無嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生，說明中西醫(yī)結(jié)合治療安全性較高。

RPF發(fā)病率極低，目前國內(nèi)報道病例較少，且很少有學(xué)者將中醫(yī)中藥引入到本病的治療中。本研究根據(jù)RPF的發(fā)病特點、影像學(xué)表現(xiàn)以及病理改變擬定了“癥積”病證范疇，并以活血化痰、攻補兼施為治則，在西藥糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑治療的基礎(chǔ)上，加用活血化痰中藥治療，取得了較好的療效。筆者以往單純應(yīng)用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療RPF時，發(fā)現(xiàn)有效但患者影像學(xué)改變比較緩慢，這與王大立等[17]報道一致，他發(fā)現(xiàn)用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療RPF有確切療效，但6例患者2次CT的間隔時間平均為7.8個月，而本試驗加用中藥后僅12周就已經(jīng)看到了明顯的影像學(xué)改變，說明在西藥基礎(chǔ)上加用活血化痰中藥能明顯縮小腹膜后的增生組織，對RPF有明顯的增效作用。RPF是一種慢性動脈周圍炎，先以原發(fā)性主動脈周圍炎起病，繼而引發(fā)主動脈周圍組織的纖維化炎癥反應(yīng)。組織學(xué)表現(xiàn)為纖維組織增生和慢性炎癥，在疾病早期階段，表現(xiàn)為活躍的慢性炎癥反應(yīng);在疾病發(fā)展過程中可見大量成纖維細(xì)胞、毛細(xì)血管增生和膠原樣物質(zhì)形成。RPF的進(jìn)展過程，即從慢性炎癥到纖維化形成，可在患者身上同時出現(xiàn)[4-5]。由于RPF是免疫介導(dǎo)的纖維炎癥性疾病，治療當(dāng)以抗炎、抑制免疫、抑制纖維化增生為主，糖皮質(zhì)激素可以減輕免疫性炎癥反應(yīng)，免疫抑制劑如環(huán)磷酰胺可以抑制免疫，延緩病情進(jìn)展[4-5]，故本研究常規(guī)給予激素和環(huán)磷酰胺治療。但是，上述兩種藥物對于抑制和減輕纖維化增生療效甚微，且在臨床應(yīng)用時容易出現(xiàn)骨髓抑制、肝功能損傷、胃腸道不適等多種不良反應(yīng)。鑒于此，本研究在上述治療基礎(chǔ)上加用活血化痰中藥，療效顯著，短時間內(nèi)影像學(xué)改善明顯，且沒有明顯的不良反應(yīng)，說明在本病的治療中，活血化痰中藥起到了增效減毒的作用。推測活血化痰中藥可能通過抗炎、抗纖維化、免疫調(diào)節(jié)、抗凝、活血通絡(luò)等機制起到了抑制腹主動脈周圍炎癥、減輕腹膜后纖維組織增生等作用[18]，并明顯減少了西藥的不良反應(yīng)。

本研究提示，中西醫(yī)結(jié)合治療RPF安全有效，值得臨床推廣應(yīng)用。但是，由于RPF發(fā)病率極低，本研究觀察病例數(shù)較少，且沒有做前瞻性隨機對照研究，觀察時間也比較短，故所得結(jié)論有待于進(jìn)一步驗證。今后，可以開展多中心隨機對照研究，進(jìn)一步證實活血化痰中藥對RPF的增效減毒作用。

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收稿日期：2020-06-20;修回日期：2020-07-30