中藥外用治療痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎用藥規(guī)律分析

張麗萍 蘇東文 楊小又 李濤

【摘 要】目的：研究中藥外用治療痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的用藥特點(diǎn)及藥對(duì)配伍規(guī)律，總結(jié)歸納中藥外治法辨治痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的用藥規(guī)律。方法：通過檢索中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)1999年至2019年中藥外用治療痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)中所用中藥的頻次、功效、性味、歸經(jīng)、藥物配伍組合及新方進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。結(jié)果：共51篇文獻(xiàn)符合入選標(biāo)準(zhǔn)，涉及中藥125味，用藥頻次累計(jì)466次;頻次≥10的藥物有黃柏、大黃、冰片、蒼術(shù)、紅花、薏苡仁等13味，多為清熱藥、利水滲濕藥和活血化瘀藥;藥性多為寒、溫、平，藥味為苦、辛、甘，多歸肝、脾、胃經(jīng)，高頻藥對(duì)組合為黃柏與大黃、黃柏與蒼術(shù)、黃柏與冰片。結(jié)論：中藥外用治療痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎以清熱燥濕、利水滲濕、活血化瘀藥為主。

【關(guān)鍵詞】 痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎;用藥規(guī)律;中藥外治;配伍;文獻(xiàn)研究

痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎屬代謝性風(fēng)濕病范疇，是由于嘌呤代謝紊亂及（或）尿酸排泄減少導(dǎo)致的尿酸鈉或尿酸鈉結(jié)晶沉積在關(guān)節(jié)、組織、器官的一種臨床綜合征。本病臨床主要表現(xiàn)為高尿酸血癥、急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)石形成，甚至?xí)霈F(xiàn)關(guān)節(jié)殘疾、腎功能不全，嚴(yán)重影響患者的工作和生活。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，先天脾胃功能失調(diào)、正氣虧虛是痛風(fēng)的主要病因，脾、腎二臟功能失調(diào)，以致痰濁內(nèi)阻，加之感受風(fēng)、寒、濕、熱等外邪，又或勞倦內(nèi)傷、七情所傷、嗜食醇酒厚味加重痰濕濁流注關(guān)節(jié)，氣血運(yùn)行不暢而發(fā)為本病[1]。中藥外治痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎具有操作簡(jiǎn)單、價(jià)格實(shí)惠、有效率高等優(yōu)勢(shì)，可用不同劑型或操作方法，將藥物作用于病變部位或腧穴，使藥力直達(dá)病所，增加療效。本研究通過對(duì)中藥外用治療痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的常用藥物進(jìn)行收集整理，分析用藥規(guī)律，以便為臨床診治工作提供診療依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料來源 檢索1999年至2019年中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)中藥外用治療痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的相關(guān)文獻(xiàn)，以“痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎”“痛風(fēng)”為主題詞（以上關(guān)鍵詞以“AND”連接），再以“中藥外治”“中藥熏洗”“中藥涂擦”“中藥封包”等進(jìn)行二次檢索（以上關(guān)鍵詞以“OR”連接）。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 按照1977年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（ACR）和歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟（EULAR）制定的痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn);②統(tǒng)計(jì)方法合理且療效肯定的文獻(xiàn);③有完整中藥組成、中醫(yī)方劑組成的臨床觀察、名老中醫(yī)經(jīng)驗(yàn)、病例報(bào)告等;④重復(fù)報(bào)道的文獻(xiàn)僅納入1篇。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) ①綜述、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)類文獻(xiàn);②藥物組成不明確的文獻(xiàn);③病例數(shù) < 30例的文獻(xiàn);④治療總有效率 < 80%的文獻(xiàn)。

1.5 數(shù)據(jù)處理 將符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)中所涉及的方劑名及單味中藥依次錄入Excel工作表格，按《中藥學(xué)》[3]功效分類法，注明每味中藥的分類、性、味、歸經(jīng)，采用中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)（V2.5）對(duì)藥物進(jìn)行頻數(shù)分析和分類統(tǒng)計(jì)，對(duì)高頻藥物進(jìn)行列聯(lián)表分析，并分析藥物之間的相互關(guān)系，探討藥物間的配伍規(guī)律。

2 結(jié) 果

2.1 用藥頻次分析 共納入符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)

51篇，基本處方51首，涉及中藥125味，用藥頻次累計(jì)466次;頻次≥10的高頻藥物有13味，分別是黃柏、大黃、冰片、蒼術(shù)、紅花、制川烏、黃芩、牛膝、土茯苓、忍冬藤、乳香、當(dāng)歸，累計(jì)頻次166次，占所有藥物頻次的1/3。見表1。

2.2 藥物性、味、歸經(jīng) 基于中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)，對(duì)466味中藥進(jìn)行藥性、藥味、歸經(jīng)分析，結(jié)果顯示，藥性以寒、溫、平為主，占93.52%。見表2。藥味中苦味出現(xiàn)最多，頻率43.04%;其次是辛味30.83%;再次是甘味18.47%。見表3。藥物歸經(jīng)前3位分別是肝、脾、胃，占50.41%。見表4。

2.3 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的中藥外用治療痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎方劑組方規(guī)律分析 運(yùn)用中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)的關(guān)聯(lián)規(guī)則挖掘，將支持度設(shè)置為8，置信度設(shè)為0.9，點(diǎn)擊“用藥模式”，可得出常用的藥對(duì)組合有5對(duì)，其用藥模式中共有5味中藥，見表5。在支持度為7，置信度為0.6的條件下，分析得到藥物組合關(guān)聯(lián)規(guī)則共17個(gè)，其中置信度 > 0.7的結(jié)果見表6。

2.4 基于無監(jiān)督的熵層次聚類新處方分析 基于改進(jìn)的互信息法藥物之間的關(guān)聯(lián)度分析結(jié)果為基礎(chǔ)，設(shè)定相關(guān)系數(shù)為8，懲罰度為2，使用復(fù)雜系統(tǒng)熵層次聚類法得到藥物核心組合，見表7。進(jìn)一步聚類后得到6個(gè)新處方，見表8。

3 討 論

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，痛風(fēng)屬“痹證”范疇，《素問·痹論篇》云：“風(fēng)寒濕三氣雜至，合而為痹也?！敝斓は陡裰掠嗾摗吩疲骸氨送达L(fēng)者，大率因血受熱已自沸騰，熱血得寒，其后或涉冷水，或立濕地，或扇取涼，或臥當(dāng)風(fēng)。寒涼外摶，熱血得寒，污濁凝澀，所以作痛。夜則痛甚，行于陰也。”不僅明確提出“痛風(fēng)”病名，并強(qiáng)調(diào)內(nèi)外因相互作用而發(fā)為本病。《普濟(jì)方》中則言：“蓋因飲酒當(dāng)風(fēng)，汗出入水，或體虛膚空，掩護(hù)不謹(jǐn)，以致風(fēng)寒濕之邪遍歷關(guān)節(jié)?！奔赐达L(fēng)的發(fā)病與飲酒等嗜食濕熱飲食有關(guān)。現(xiàn)代醫(yī)家根據(jù)對(duì)痛風(fēng)的不同認(rèn)識(shí)，也提出了新的認(rèn)識(shí)。路志正[4]提出：“源之中焦，流阻下焦，病于下肢。”“起于脾胃，終于肝腎。”認(rèn)為本病與脾胃、肝腎密切相關(guān)，治療應(yīng)以治脾胃肝腎為主。吳生元[5]認(rèn)為，痛風(fēng)責(zé)之于濕熱與陰虛同病、飲食不節(jié)、先天之肝腎虧虛，其濕熱為標(biāo)，脾胃虛弱乃病之根本。綜上所述，痛風(fēng)發(fā)作受內(nèi)外因綜合因素影響。飲食不節(jié)、恣飲瓊漿、嗜肥甘無度或稟賦失常，加之風(fēng)、寒、濕、熱等邪外侵引動(dòng)毒阻經(jīng)絡(luò)，氣血運(yùn)行不暢則關(guān)節(jié)紅腫疼痛突發(fā)。痛風(fēng)的致病因素及病理產(chǎn)物不外痰濁、瘀血。痛風(fēng)因其延綿難愈，臨床上多分期論治。急性期多以清熱通絡(luò)為法，慢性期、間歇期多以健脾滲濕、化痰通絡(luò)為法。

本研究通過分析中藥外用治療痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的用藥規(guī)律，發(fā)現(xiàn)頻次≥10的藥物為黃柏、大黃、冰片、蒼術(shù)、紅花、制川烏、黃芩、牛膝、土茯苓、忍冬藤、乳香、沒藥、當(dāng)歸，可見中藥外用治療痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎以清熱藥（黃柏、大黃、黃芩、忍冬藤）、化濕藥（蒼術(shù)、土茯苓）、活血化瘀藥（紅花、乳香、沒藥、當(dāng)歸）為主，符合中醫(yī)發(fā)病機(jī)制。其次，既往研究表明，固有免疫在痛風(fēng)急性發(fā)作的早期炎癥反應(yīng)中起關(guān)鍵作用。當(dāng)體內(nèi)尿酸水平高于正常界限，尿酸鈉晶體可沉積于關(guān)節(jié)腔內(nèi)，在與局部微環(huán)境的相互作用下，激活固有免疫，相關(guān)炎性因子（如白細(xì)胞介素-1β、白細(xì)胞介素-8、腫瘤壞死因子-α等）會(huì)大量分泌并聚集在尿酸鈉鹽沉積部位，并通過炎癥級(jí)聯(lián)放大效應(yīng)導(dǎo)致痛風(fēng)發(fā)作[6]?，F(xiàn)代藥理研究認(rèn)為，黃柏具有抗痛風(fēng)、調(diào)節(jié)免疫、抑菌抗炎作用[7]，大黃可解熱、抗菌[8]，蒼術(shù)有抗菌、抗炎和調(diào)節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)作用[9]，紅花可增強(qiáng)免疫、抗炎[10]，黃芩可抗菌、抗炎、提高免疫[11]，土茯苓可調(diào)節(jié)免疫、抗炎[12]，忍冬藤能抗病毒、抗菌[13]，乳香的某些成分具有抗氧化、抗炎等藥理活性[14]，沒藥可退熱、抗炎、鎮(zhèn)痛[15]，當(dāng)歸具有抑制血小板聚集、增強(qiáng)免疫力、鎮(zhèn)痛等藥理作用[16]。綜上可知，絕大部分治療痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的外用中藥具有抗炎鎮(zhèn)痛、提高免疫的作用，符合痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的現(xiàn)代發(fā)病機(jī)制，中藥外用治療痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎值得進(jìn)一步研究。

從藥物的性味分布看，中藥治療痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎以寒、溫、平為主。寒類藥以治療各種熱證為主，現(xiàn)代相關(guān)藥物四氣的研究證明，該類藥物可以降低中樞神經(jīng)興奮性，減弱循環(huán)、調(diào)節(jié)代謝和減弱肌肉活動(dòng)功能[17]，其大多具有抗菌、抗炎、解熱、提高免疫等作用。中藥藥味以苦、辛、甘為主?？嗄転a能燥能堅(jiān)，多數(shù)中醫(yī)學(xué)者認(rèn)為，急性痛風(fēng)主要與濕熱相關(guān)，苦能清熱燥濕，多用于熱證、火證、濕熱蘊(yùn)結(jié)等病證。生物堿、苷類是苦味藥的主要活性成分，相關(guān)學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，黃芩苷具有廣譜抗菌作用，能在一定程度上抑制多種細(xì)菌和真菌，還可以解熱抗炎，消除自由基，對(duì)免疫類疾病均有一定的治療作用[18]。辛能行能散，具有發(fā)散、行氣活血的作用，實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)，傘形科辛味中藥具有擴(kuò)張血管、抗血小板聚集作用[19]。姜科辛味藥物含有揮發(fā)油成分，具有抗菌、抗病毒作用[20]。痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎是單鈉尿酸鹽沉積于關(guān)節(jié)從而引起的炎性反應(yīng)，因此辛味藥物常用于痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的治療。

從藥物歸經(jīng)分布看，治療痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的藥物歸肝經(jīng)者居多，脾經(jīng)次之。肝主疏泄，調(diào)暢全身氣機(jī)，氣行則血液運(yùn)行通暢;肝在體合筋，肝血充足則筋力強(qiáng)健，肢體運(yùn)動(dòng)靈活有度。歸屬肝經(jīng)的藥物可疏肝理氣，行氣活血止痛，所以在治療痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎中使用最多?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》云：“諸濕腫滿，皆屬于脾?！彪m痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎發(fā)作與濕熱密切相關(guān)，但究其根本乃濕邪困脾。脾虛致使痰濕內(nèi)生，郁久化熱，濕熱蘊(yùn)結(jié)于肢體關(guān)節(jié)則發(fā)而為病[21]。云南吳氏扶陽流派治療慢性、間歇期痛風(fēng)以“健脾滲濕，清熱通絡(luò)”為法，將顧護(hù)脾胃貫穿始終。

基于關(guān)聯(lián)規(guī)則可以得出，治療痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的常用組合頻次較高的藥對(duì)為黃柏與大黃、黃柏與蒼術(shù)。其中蒼術(shù)、黃柏出自朱丹溪《丹溪心法》中的二妙散，是治療濕熱下注的基礎(chǔ)方。方中黃柏苦、寒，清熱燥濕，長(zhǎng)于清下焦?jié)駸?蒼術(shù)辛散苦燥，燥濕健脾。二藥合用，既能清熱燥濕，又能兼顧標(biāo)本。潘志等[22]研究發(fā)現(xiàn)，黃柏與蒼術(shù)提取物可降低高尿酸血癥小鼠的血清尿酸水平，證實(shí)了黃柏、蒼術(shù)二藥合用治療痛風(fēng)的有效性。在支持度為7，置信度為0.6的情況下，關(guān)聯(lián)規(guī)則較前的藥物組合有蒼術(shù)-黃柏、黃芩-黃柏、薏苡仁-黃柏、胡黃連-黃柏、牛膝-黃柏等，其中以蒼術(shù)、黃柏、黃連、牛膝、薏苡仁、梔子幾味藥聯(lián)系甚是奇妙，以二妙散（蒼術(shù)、黃柏）為基礎(chǔ)，加引藥下行之牛膝為三妙丸，再添薏苡仁曰四妙丸，三方皆可治療濕熱下注之證，治療濕熱蘊(yùn)結(jié)型痛風(fēng)皆有效。黃柏、黃連、黃芩、梔子是黃連解毒湯的主要組成藥物，具有清熱解毒的作用，是臨床治療火毒熱盛的常用方。二妙散、三妙丸、四妙丸、黃連解毒湯是治療濕熱痹阻或熱毒熾盛之基本方，然痛風(fēng)急性期多見濕、熱，上述藥物值得臨床進(jìn)一步觀察研究。

基于中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)熵層次聚類分析，進(jìn)一步得到6個(gè)新處方。處方1清熱藥與活血化瘀藥共伍，用于熱盛血瘀證，共奏清熱解毒、祛瘀通絡(luò)之效;處方2和處方3活血通絡(luò)、健脾利濕，用于痛風(fēng)之脾虛血瘀者;處方4用于痛風(fēng)之寒熱錯(cuò)雜者;處方5用于外感表證，熱象不明顯者;處方6清熱、涼血，用于濕熱內(nèi)蘊(yùn)，兼有血熱者。6個(gè)新處方適用于痛風(fēng)急性期、間歇期、慢性期各個(gè)階段。

4 展 望

西醫(yī)學(xué)治療急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎主要使用非甾體抗炎藥（NSAIDs），若患者不耐受NSAIDs，則建議使用秋水仙堿或短時(shí)期內(nèi)使用糖皮質(zhì)激素，間歇期、慢性期治療主要以降尿酸，糾正高尿酸血癥為主[23]。上述藥物雖可在一定程度上緩解疼痛，但長(zhǎng)期服藥所產(chǎn)生的不良反應(yīng)較多。中醫(yī)治療痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎重視整體和辨證論治，臨床療效明顯?？v觀治療痛風(fēng)的各個(gè)中藥外治處方，多具清熱燥濕、活血化瘀、健脾利濕的作用，通過本次用藥規(guī)律分析，明確了中藥外用治療痛風(fēng)常用中藥的特點(diǎn)及藥對(duì)配伍組合特點(diǎn)，為臨床選擇藥物提供了理論依據(jù)。然而，痛風(fēng)的中醫(yī)辨證較復(fù)雜，痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎不同證型的用藥規(guī)律仍有待進(jìn)一步分析，且其臨床價(jià)值尚需要通過臨床試驗(yàn)進(jìn)一步評(píng)估。

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收稿日期：2020-04-16;修回日期：2020-05-29