阿立哌唑治療經(jīng)典與非經(jīng)典抗精神病藥物所致高泌乳素血癥的隨機(jī)對(duì)照研究

楊道良，嚴(yán)文佳，朱云程，吳 彥，季衛(wèi)東，陳玄玄

經(jīng)典抗精神病藥物及部分非經(jīng)典抗精神病藥物在治療中易出現(xiàn)高泌乳素血癥( hyperprolactinemia，HPL)，其中以利培酮、舒必利、氯丙嗪為高，這可能是與它們對(duì)多巴胺D2受體的高親和力以及通過血腦屏障的滲透性有關(guān)[1-2]。研究[2]發(fā)現(xiàn)，53.8%女性病人和51.3%男性病人會(huì)有HPL等不良反應(yīng)。HPL會(huì)出現(xiàn)月經(jīng)不調(diào)、閉經(jīng)、泌乳、男性乳房發(fā)育、不孕、骨質(zhì)疏松癥、前列腺癌和乳腺癌等，影響藥物依從性，導(dǎo)致精神癥狀波動(dòng)[3]。有研究[4]報(bào)道多巴胺受體部分激動(dòng)劑阿立哌唑可降低抗精神病藥物所致的HPL。因此有學(xué)者建議將阿立哌唑作為第一線藥物治療抗精神病藥物所致的HPL[2，4]，但具體的劑量效應(yīng)關(guān)系尚不明確，且缺乏長(zhǎng)程的研究。在近年的研究中主要是使用非經(jīng)典抗精神病藥物同時(shí)合并使用阿立哌唑，鮮有將經(jīng)典與非經(jīng)典抗精神病藥合并阿立哌唑治療從而降低HPL來進(jìn)行對(duì)比的研究。阿立哌唑在經(jīng)典與非經(jīng)典抗精神病中發(fā)揮其降低泌乳素這一作用的效果是否會(huì)有所不同，降低泌乳素的程度有何區(qū)別，長(zhǎng)期療效如何，都需要進(jìn)一步研究。因此，本研究旨在進(jìn)行合并阿立哌唑?qū)τ诮?jīng)典與非經(jīng)典抗精神病藥物所致HPL的治療研究，以期為其臨床應(yīng)用提供參考依據(jù)?，F(xiàn)作報(bào)道。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 本研究選擇的病例均來自2016年5月至2018年4月在我院精神科門診及病房的精神分裂癥病人。入組標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合國(guó)際疾病分類第10版(ICD-10)精神分裂癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)年齡18～45歲；(3)臨床穩(wěn)定期病人，入組前4周使用單一抗精神病藥物治療且臨床總體印象量表(CGI)評(píng)分≤4分，陽性和陰性癥狀量表(PANSS)評(píng)分≤70分；(4)分別使用經(jīng)典抗精神病藥(氯丙嗪)，非經(jīng)典抗精神病藥(利培酮)單藥治療；(5)血清泌乳素男性≥20 μg/L，女性≥25 μg/L，同時(shí)出現(xiàn)月經(jīng)不規(guī)律、泌乳等HPL臨床癥狀；(6)育齡婦女妊娠試驗(yàn)陰性；(7)近半年無其他可引起血漿泌乳素升高的因素；(8)病人及其家屬或法定監(jiān)護(hù)人知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)病人對(duì)阿立哌唑過敏；(2)既往患有惡性綜合征或遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙病人；(3)泌乳素垂體腺瘤、多囊卵巢綜合征或合并其他嚴(yán)重軀體或內(nèi)分泌疾病病人；(4)有物質(zhì)濫用或依賴；(5)妊娠或哺乳期婦女。退出標(biāo)準(zhǔn)：(1)治療過程中出現(xiàn)病情惡化或嚴(yán)重并發(fā)癥；(2)發(fā)生嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)；(3)使用了或者需要使用本研究設(shè)計(jì)禁止使用的藥物；(4)病人及其家屬或法定監(jiān)護(hù)人撤除知情同意書；(5)研究者認(rèn)為病人病情應(yīng)該退出研究。

1.2 研究工具

1.2.1 自編的一般情況調(diào)查表 調(diào)查研究對(duì)象的一般資料，包括性別、年齡、受教育年限、病程、服藥情況等。

1.2.2 陽性和陰性癥狀量表(positive and negative syndrome scale，PANSS)[5]評(píng)定病人的精神病性癥狀，包括陽性癥狀量表7項(xiàng)、陰性癥狀量表7項(xiàng)及一般精神病理量表16項(xiàng)，總計(jì)30項(xiàng)；另有3項(xiàng)為評(píng)估攻擊危險(xiǎn)性的補(bǔ)充項(xiàng)目?？偡?陽性量表分+陰性量表分+一般精神病理量表分)，可反映病人的陽性癥狀、陰性癥狀、一般精神病理癥狀情況及疾病總體嚴(yán)重程度。所有條目1～7級(jí)評(píng)分，分值越高，癥狀越嚴(yán)重。

1.2.3 副反應(yīng)量表(treatment emergent symptom scale，TESS)[6]由美國(guó)國(guó)立精神衛(wèi)生研究所(NIMH)編制于1973年，評(píng)估病人藥物治療過程中出現(xiàn)的不良反應(yīng),包括若干實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果，和一些常見的不良反應(yīng)的體征和癥狀共36項(xiàng)，其中34～36項(xiàng)為不良反應(yīng)條目。對(duì)每項(xiàng)癥狀從嚴(yán)重度、癥狀與藥物的關(guān)系及采取的措施共3個(gè)方面評(píng)定，主要指標(biāo)為嚴(yán)重度的單項(xiàng)分和總分。

1.3 研究方法

1.3.1 研究流程 本研究采用前瞻性開放性標(biāo)簽、隨機(jī)、對(duì)照研究設(shè)計(jì)。經(jīng)病人及家屬同意簽署知情同意書后，使用隨機(jī)數(shù)字表法將經(jīng)典抗精神病藥物(氯丙嗪)組分為阿立哌唑5 mg和阿立哌唑10 mg組，各30例；非經(jīng)典抗精神病藥物(利培酮)組分為阿立哌唑5 mg和阿立哌唑10 mg組，各30例，完成12周的臨床觀察。阿立哌唑?yàn)樯虾Ｖ形髦扑幧a(chǎn)(商品名：奧派；規(guī)格每片5 mg，每盒14片)。所有病人均在原治療所需抗精神病藥物種類與劑量不變的基礎(chǔ)上，且病情控制相對(duì)穩(wěn)定，晚上一次頓服，持續(xù)12周。檢測(cè)治療前和治療第4、8、12周末血漿泌乳素水平。以PANSS及TESS評(píng)定治療前和治療第4、8、12周末的療效與安全性。治療期間不合用MECT及其他抗精神病藥，心境穩(wěn)定劑或抗抑郁劑，可合用苯二氮卓類藥改善睡眠、普萘洛爾及苯海索改善心動(dòng)過速和錐體外系反應(yīng)。

1.3.2 標(biāo)本的采集及測(cè)定 所有病人于早上6:00空腹肘部靜脈采血約5 mL，由上海市蘭衛(wèi)檢驗(yàn)中心檢測(cè)泌乳素水平。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用方差分析、q檢驗(yàn)和χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 4組間基本資料的比較 共有2例病人脫落，其中氯丙嗪合并阿立哌唑5 mg組1例住院病人因自動(dòng)出院失訪，氯丙嗪合并阿立哌唑10 mg組1例因合并使用本研究方案中禁止使用的其他藥物而剔除。4組間年齡、性別比例、受教育年限和病程比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(見表1)。

2.2 4組干預(yù)前后PANSS評(píng)分、泌乳素水平比較 4組干預(yù)前后比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，各時(shí)間點(diǎn)組間比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(見表2、3)。

2.3 4組治療不良反應(yīng)情況 4組研究對(duì)象在研究過程中未出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)，氯丙嗪合并阿立哌唑5 mg組5例(17.2%)病人出現(xiàn)不良反應(yīng)，其中口干2例，失眠、惡心和頭暈各1例；10 mg組7例(24.1%)病人出現(xiàn)不良反應(yīng)，其中靜坐不能和嗜睡各2例，口干、便秘和頭暈各1例；利培酮合并阿立哌唑5 mg組4例(13.3%)病人出現(xiàn)不良反應(yīng)，其中失眠2例，靜坐不能和頭暈各1例；10 mg組共6例(20%)出現(xiàn)不良反應(yīng)，其中靜坐不能2例，失眠、頭暈、嗜睡和便秘各1例。4組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.11，P>0.05)。

表1 4組基本資料比較

*示χ2值

表2 4組干預(yù)前后PANSS評(píng)分比較分)

與基線比較*P<0.05

表3 4組干預(yù)前后泌乳素水平比較

與基線比較*P<0.05

3 討論

研究[7]表明引起HPL的強(qiáng)度主要與抗精神病藥物種類、劑量、療程等有關(guān)。典型抗精神病藥物對(duì)D2受體的親和力強(qiáng)，與D2受體結(jié)合后，解離速度慢，可導(dǎo)致持久的催乳素升高。而非典型抗精神病藥物與D2受體解離的速度有所不同，對(duì)催乳素分泌的影響程度也不同。利培酮與奧氮平和喹硫平相比，其離D2受體的解離速度慢，而且在治療劑量時(shí)，其血腦屏障的穿透能力較弱，導(dǎo)致血清泌乳素水平升高明顯，同時(shí)5-羥色胺(5-HT)系統(tǒng)對(duì)催乳素釋放亦有刺激作用[8-9]。目前處理HPL通常采用換藥、減量或聯(lián)合溴隱亭、性激素、中藥等治療,但現(xiàn)有的治療方法均存在一定的不足，可能使病情加重，影響病人的依從性[10-11]。

一些研究[12-13]表明阿立哌唑能逆轉(zhuǎn)由其他抗精神病藥物引起的HPL，且阿立哌唑的劑量與泌乳素水平的降低率無關(guān)。相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)，合并使用阿立哌唑，無論是低劑量(≤5 mg/d)還是高劑量(>5 mg/d)均能有效地改善抗精神病藥物所致的泌乳素水平增高[14]。根據(jù)這些發(fā)現(xiàn)，我們選擇了低劑量的策略即阿立哌唑(5～10 mg/d)輔助治療經(jīng)典和非經(jīng)典抗精神病藥物所致的HPL，以減少因高劑量而引起的不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)。本研究中4組精神分裂癥病人的血漿泌乳素水平在基線期、治療4周、8周、12周的時(shí)候依次降低(P<0.05)，不同的時(shí)間點(diǎn)各組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。以上研究結(jié)果說明5 mg劑量即能最大有效地逆轉(zhuǎn)氯丙嗪和利培酮所致的HPL，本研究結(jié)果與其他課題組的研究[12-13]結(jié)果類似。阿立哌唑?qū)ν挥|后膜D2受體有拮抗作用，同時(shí)又是5-HT1A受體部分激動(dòng)劑和5-HT2A受體阻滯劑，在多巴胺活動(dòng)過度時(shí)可減少其傳遞，在多巴胺功能低下時(shí)起到刺激作用，有效地拮抗對(duì)D2受體的阻滯作用，維持催乳素自身負(fù)反饋調(diào)節(jié)機(jī)制的完整性，阿立哌唑可以作為多巴胺的激動(dòng)劑恢復(fù)多巴胺大約30%的功能，從而抑制泌乳素的分泌[15-16]。同時(shí)，阿立哌唑也能夠原發(fā)性地抑制垂體前葉泌乳素分泌[17]。體外PET研究表明當(dāng)血清水平為100～150 ng/mL時(shí)，也就是相當(dāng)于劑量為5～10 mg/d的阿立哌唑，多巴胺D2受體的占有率就達(dá)100%[18]，我們研究對(duì)象不是首發(fā)精神分裂癥病人，可能只需要較低劑量的阿立哌唑即可以改善抗精神病藥藥物所致的HPL。

本研究結(jié)果說明合并小劑量阿立哌唑治療經(jīng)典和非經(jīng)典抗精神病藥物所致精神分裂癥病人HPL的同時(shí)，精神癥狀也得到改善，且4組不良反應(yīng)總體發(fā)生率相當(dāng)，并未相應(yīng)地增加不良反應(yīng)。

綜上所述，小劑量(5 mg/d)阿立哌唑可以逆轉(zhuǎn)經(jīng)典和非經(jīng)典抗精神病藥物所致高催乳素血癥，不會(huì)影響精神疾病病情，能輔助改善精神癥狀，不會(huì)增加不良反應(yīng)的發(fā)生率，值得臨床推廣。這項(xiàng)研究還是有一定的局限性的。首先，這是一個(gè)開放標(biāo)簽的研究，有一個(gè)靈活的劑量方案，這個(gè)設(shè)計(jì)會(huì)受到安慰劑效應(yīng)的影響，對(duì)血液生化測(cè)試的改變相對(duì)較少受到安慰劑效應(yīng)的影響。然而，對(duì)精神病理學(xué)和不良作用的評(píng)估，可能會(huì)受到安慰劑效應(yīng)和觀察者偏見的影響。其次，未能對(duì)泌乳素水平升高導(dǎo)致的臨床癥狀如閉經(jīng)、泌乳、性功能障礙問題等進(jìn)行觀察。