老年輕度認知障礙患者血清瘦素、甲狀腺激素水平與局部腦血流量關(guān)系的研究

楊平 屈新輝 劉志強 唐春燕

[摘要] 目的 通過檢測老年輕度認知障礙（MCI）患者血清瘦素（LEP）、甲狀腺激素水平，分析其與局部腦血流量（rCBF）的關(guān)系。 方法 選擇本院收治的128例老年MCI患者，另選健康者128例作為對照組。檢測血清LEP、甲狀腺激素、大腦各區(qū)域rCBF水平并分析其相關(guān)性。 結(jié)果 老年MCI組患者左右側(cè)額葉、右側(cè)顳葉、左側(cè)頂葉、左右側(cè)基底節(jié)區(qū)域腦血流量[（43.81±8.62）mL/（100 g·min）、（43.24±7.93）mL/（100 g·min）、（45.14±6.98）mL/（100 g·min）、（45.86±6.77）mL/（100 g·min）、（67.95±8.52）mL/（100 g·min）、（68.36±8.34）mL/（100 g·min）]低于對照組[（46.39±8.31）mL/（100 g·min）、（46.52±8.56）mL/（100 g·min）、（47.37±7.04）mL/（100 g·min）、（48.25±6.98）mL/（100 g·min）、（70.34±8.96）mL/（100 g·min）、（70.58±8.57）mL/（100 g·min）]（P<0.05）。老年MCI組患者血清LEP、T3、FT3水平[（4.87±1.56）μg/L、（1.21±0.16）nmol/L、（3.04±0.36）pmol/L]低于對照組[（11.45±3.92）μg/L、（1.68±0.21）nmol/L、（4.82±1.21）pmol/L]（P<0.05），TSH水平為（2.78±0.75）IU/mL，高于對照組的（1.13±0.38）IU/mL（P<0.05）。老年MCI患者血清LEP水平與左側(cè)額葉、右側(cè)顳葉、左側(cè)頂葉rCBF呈正相關(guān)（r=0.452、0.537、0.544，P均<0.05），T3水平與左側(cè)額葉、右側(cè)顳葉rCBF呈正相關(guān)（r=0.427、0.521，P均<0.05），F(xiàn)T3水平與右側(cè)顳葉rCBF呈正相關(guān)（r=0.492，P<0.05），TSH水平與左側(cè)額葉、右側(cè)顳葉rCBF呈負相關(guān)（r=-0.463、-0.489，P均<0.05）。 結(jié)論 老年MCI患者血清中LEP、T3、FT3水平降低，TSH水平升高，且與不同區(qū)域rCBF有相關(guān)性，可通過調(diào)控腦血管功能影響rCBF變化水平。

[關(guān)鍵詞] 老年輕度認知障礙;血清;瘦素;甲狀腺激素;局部腦血流量

[中圖分類號] R743.3? ? ? ? ? [文獻標識碼] B? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2020）34-0060-04

[Abstract] Objective To detect levels of serum leptin（LEP） and thyroid hormone in elderly patients with mild cognitive impairment（MCI）， and analyze their relationship with regional cerebral blood flow（rCBF）. Methods Elderly patients with MCI admitted to our hospital and healthy people were selected and divided into the elderly patients with MCI group（n=128） and the control group（n=128）， respectively. The levels of serum LEP， thyroid hormone and rCBF in various cerebrum regions were detected and their correlations were analyzed. Results The cerebral blood flow in left and right frontal lobe， right temporal lobe， left parietal lobe and left and right basal ganglia of patients in elderly MCI group （[43.81±8.62]mL/[100 g·min]， [43.24±7.93]mL/[100 g·min]， [45.14±6.98]mL/[100 g·min]， [45.86±6.77]mL/[100 g·min]， [67.95±8.52]mL/[100 g·min]， [68.36±8.34]mL/[100 g·min]） ， which were lower than those? in the control group（[46.39±8.31]mL/[100 g·min]， [46.52±8.56]mL/[100 g·min]， [47.37±7.04]mL/[100 g·min]， [48.25±6.98]mL/[100 g·min]， [70.34±8.96]mL/[100 g·min]， [70.58±8.57]mL/[100 g·min]）（P<0.05）. The serum levels of LEP， T3 and FT3 of patients in elderly MCI group（[4.87±1.56]μg/L， [1.21±0.16]nmol/L， [3.04±0.36]pmol/L）， which were lower than those in the control group（[11.45±3.92] μg/L， [1.68±0.21]nmol/L， [4.82±1.21]pmol/L）（P<0.05）. TSH level was（2.78±0.75）IU/mL in elderly MCL group， which was higher than（1.13±0.38）IU/mL in control group（P<0.05）. The serum LEP level of patients in elderly MCI group was positively correlated with rCBF in left frontal lobe， right temporal lobe and left parietal lobe（r=0.452， 0.537， 0.544， all P<0.05）. T3 level was positively correlated with rCBF of left frontal lobe and right temporal lobe（r=0.427， 0.521， all P<0.05）. FT3 level was positively correlated with rCBF of right temporal lobe（r=0.492， P<0.05）. TSH level was negatively correlated with rCBF of left frontal lobe and right temporal lobe（r=-0.463， -0.489， all P<0.05）. Conclusion The levels of LEP， T3， FT3 in the serum of elderly patients with MCI decrease， while TSH level increases， which is correlated with rCBF in different regions， and may impact the change level of rCBF by regulating cerebrovascular function.

[Key words] Mild cognitive impairment in the elderly; Serum; Leptin; Thyroid hormone; Regional cerebral blood flow

輕度認知障礙（Mild cognitive impairment，MCI）介于正常腦衰老和癡呆之間，多發(fā)于老年人群。MCI患者日常生活能力正常，但會出現(xiàn)認知功能減退癥狀，主要表現(xiàn)為注意力不能集中、記憶力減退、接受新事物能力下降等[1]。MCI若不能得到及時有效控制，將誘發(fā)老年癡呆癥，嚴重影響患者生活質(zhì)量。因此MCI早期診斷對控制MCI病程進展有重大意義。瘦素（Lepitin，LEP）是由脂肪細胞分泌的蛋白質(zhì)激素，主要參與調(diào)節(jié)機體能量、攝食、體重、免疫等代謝過程[2]。研究表明，LEP在發(fā)生缺血性損傷的神經(jīng)元保護機制中發(fā)揮重要作用[3]。李遠等[4]研究發(fā)現(xiàn)，血清LEP可能作為診斷2型糖尿病患者MCI的標志物，對該病早期發(fā)現(xiàn)和預(yù)防有重要意義。甲狀腺激素由甲狀腺分泌，具有促進生長發(fā)育和新陳代謝的功能。研究發(fā)現(xiàn)，甲狀腺激素水平與皮質(zhì)下缺血性腦血管病患者認知功能障礙有關(guān)，其中T3水平與MMSE評分呈正相關(guān)，可作為認知功能障礙的生物標志物，有助于認知功能障礙診斷和鑒別[5]。局部腦血流量（Regional cerebral blood flow，rCBF）是反映MCI患病水平重要指標[6]，本研究通過檢測老年MCI患者血清LEP和甲狀腺激素水平，分析其與rCBF關(guān)系，探究二者在老年MCI中作用，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年12月～2018年12月本院收治的老年MCI患者128例，其中男70例，女58例。年齡61～85歲，平均（78.59±7.71）歲。納入標準：（1）根據(jù)美國精神障礙診斷統(tǒng)計手冊第四版（DSM-IV）[7]，且經(jīng)MR或CT檢查確診為MCI者。（2）年齡≥60歲者。（3）有認知降低主訴或被知情者確認有認知障礙者。（4）無腦缺氧、腦外傷史者。（5）簡易智力狀態(tài)檢查（Mini-mental state examination，MMSE）[8]評分≥24分，蒙特利爾認知評測量表（Mon-treal cognitive assessment，MoCA）[9]<26分者。（6）對本研究知情并簽署知情同意書者。排除標準：（1）無癡呆者[10]。（2）患有嚴重精神疾病者。（3）不能進行有效交流者。（4）心、腎、肝臟等功能嚴重不足者。另選擇同期體檢顯示健康者128例作為對照組，對照組MoCA量表評分≥26分，MMSE評分>27分，其中男72例，女56例，年齡60～86歲，平均（77.92±6.93）歲。兩組年齡、性別比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。本研究通過本院醫(yī)學(xué)道德倫理委員會批準通過。

1.2 方法

材料：人LEP酶聯(lián)免疫吸附試驗（Enzyme-linked immunosorbent assay，ELlSA）試劑盒（貨號：E-EL-H0113 km，上海振譽生物科技有限公司）、放射性免疫試劑盒（貨號：XFFM1714，上海信帆生物科技有限公司）、SPECT掃描顯像儀（型號：MillenniumMPS，美國GE公司）、γ放射免疫計數(shù)器（型號：BXS05-SN-6105，北京北信科儀分析儀器有限公司）。清晨（7：00～9：00）采集入組者空腹時血清5 mL，4℃、3000 r/min離心20 min，取上清液，分裝于無菌EP管中，與-20℃冰箱保存?zhèn)溆?。采用ELISA法測定入組者血清LEP水平。采用放射性免疫分析法測定甲狀腺激素（T3、FT3、T4、FT4）及促甲狀腺激素（Thyroid-stimulating hormone，TSH）水平。嚴格按照試劑盒說明書進行操作。采用單光子發(fā)射計算機斷層掃描（Single photon emission computed tomography，SPECT）測定入組者rCBF。入組者口服過氯酸鉀20 mL后躺平于檢查床上，避免光、聲刺激15 min，40 min后靜脈注射99mTC-ECD，注射后立即在128×128矩陣、1倍放大倍數(shù)條件下采集腦三維斷層面圖像。分別選擇雙側(cè)大腦額葉、顳葉、頂葉、基底節(jié)區(qū)、枕葉區(qū)域測定rCBF。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS21.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料以（x±s）表示，采用t檢驗;計數(shù)資料用[n（%）]表示，采用χ2檢驗。采用Pearson法進行相關(guān)性分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較

老年MCI組和對照組性別、年齡、受教育時間比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。老年MCI組患者BMI顯著高于對照組（P<0.05），MoCA評分、MMSE評分均顯著低于對照組（P<0.05）。見表1。

2.2 兩組rCBF水平比較

兩組左側(cè)顳葉、右側(cè)頂葉、左右側(cè)枕葉區(qū)域腦血流量比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。老年MCI組患者左右側(cè)額葉、右側(cè)顳葉、左側(cè)頂葉、左右側(cè)基底節(jié)區(qū)域腦血流量均顯著低于對照組（P<0.05）。見表2。

2.3 兩組血清LEP與甲狀腺激素水平比較

老年MCI組與對照組T4、FT4水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。老年MCI組患者LEP、T3、FT3水平顯著低于對照組（P<0.05），TSH水平顯著高于對照組（P<0.05）。見表3。

2.4 老年MCI患者血清LEP、T3、FT3、TSH水平與rCBF相關(guān)性分析

老年MCI患者血清LEP水平與左側(cè)額葉、右側(cè)顳葉、左側(cè)頂葉rCBF呈正相關(guān)，T3水平與左側(cè)額葉、右側(cè)顳葉rCBF呈正相關(guān)，F(xiàn)T3水平與右側(cè)顳葉rCBF呈正相關(guān)，TSH水平與左側(cè)額葉、右側(cè)顳葉rCBF呈負相關(guān)（P均<0.05）。見表4。

3 討論

老年MCI發(fā)病率逐年升高，影響老年MCI發(fā)病因素較多，包括年齡、文化程度、親子關(guān)系、腦卒中或腦部外傷史、鄰里關(guān)系等[11]。MCI早期不易診斷，隨病程進展，可能會導(dǎo)致癡呆。因此探究與MCI進展相關(guān)因子，有利于MCI及時診斷和治療。研究發(fā)現(xiàn)，MoCA與MMSE量表在篩查和評價MCI時具有高度靈敏度和特異度[12]。本研究結(jié)果顯示，MoCA評分、MMSE評分均顯著低于對照組，與李遠等[4]在2型糖尿病MCI患者中研究結(jié)果相似。

研究證實，rCBF值與MCI患者認知障礙程度密切相關(guān)，有助于診斷和預(yù)防老年癡呆癥[6]。李秋菊等[13]研究發(fā)現(xiàn)，腦白質(zhì)病變患者病灶區(qū)rCBF顯著低于正常腦白質(zhì)區(qū)域，與患者認知功能障礙相關(guān)。本研究結(jié)果顯示，與對照組相比，老年MCI組患者左右側(cè)額葉、右側(cè)顳葉、左側(cè)頂葉、左右側(cè)基底節(jié)區(qū)域腦血流量均顯著降低。黃日荷等[14]在老年顳葉癲癇患者TCD腦血流指標與認知功能關(guān)系研究中發(fā)現(xiàn)，ACA、MCA平均血流速度均明顯低于對照組，與認知功能呈正相關(guān)。

Witte等[15]在LEP對輕度認知障礙患者記憶功能研究中發(fā)現(xiàn)，LEP在MCI患者血清中表達水平降低，MCI發(fā)生與血清LEP低水平有關(guān)，影響MCI患者記憶功能。本研究結(jié)果顯示，MCI患者血清LEP水平顯著低于對照組，與Witte等[15]研究結(jié)果相似，提示血清LEP水平可能與MCI有關(guān)。進一步研究發(fā)現(xiàn)，老年MCI患者血清LEP水平與左側(cè)額葉、右側(cè)顳葉、左側(cè)頂葉rCBF呈正相關(guān)。有研究表明，腦組織短暫缺血后，LEP治療可顯著降低神經(jīng)功能缺損、減少腦梗死體積，LEP可通過增強p-Akt改善腦缺血或再灌注損傷[16]。另有研究發(fā)現(xiàn)，LEP可能影響血流介導(dǎo)的血管內(nèi)皮舒張功能[17]。血管新生可改善血流狀態(tài)，提高rCBF值[18]。以上研究提示，老年MCI患者血清LEP可能與部分區(qū)域rCBF變化有關(guān)，可能通過調(diào)控血管功能影響rCBF改變。

研究表明，甲狀腺激素中T3、FT3在MCI患者血漿中水平明顯低于正常組，T3、FT3可作為老年MCI診斷標志物[19]。本研究結(jié)果顯示，與對照組相比，老年MCI患者血清中T3、FT3水平明顯降低，TSH水平顯著升高，與楊冬花等[19]研究結(jié)果相似，提示T3、FT3、TSH水平變化可能與MCI發(fā)生有關(guān)。研究證實，甲狀腺激素可通過調(diào)控NO產(chǎn)生和平滑肌細胞增殖，影響血管功能，參與多種心血管疾病進展[20]。本研究結(jié)果顯示，老年MCI患者血清中T3水平與左側(cè)額葉、右側(cè)顳葉rCBF呈正相關(guān)，F(xiàn)T3水平與右側(cè)顳葉rCBF呈正相關(guān)，TSH水平與左側(cè)額葉、右側(cè)顳葉rCBF呈負相關(guān)，提示T3、FT3和TSH可能與老年MCI患者rCBF變化有關(guān)，但T3、FT3和TSH作用區(qū)域不同。由于rCBF水平與血管功能密切相關(guān)，三者可能通過影響腦血管功能，影響老年MCI進展。

綜上所述，老年MCI患者血清中LEP、T3、FT3水平顯著低于對照組，TSH水平顯著高于對照組，可能通過影響rCBF變化水平影響老年MCI進展。血清LEP、T3、FT3、TSH水平可能作為老年MCI標志物，為老年MCI診斷提供一定依據(jù)。但由于本研究樣本量較少，方法較為單一，具體作用機制尚需進一步探究。

[參考文獻]

[1] 張源，汪志良，許樺，等. 上海社區(qū)老年人輕度認知功能損害患病率調(diào)查及其影響因素分析[J]. 中國全科醫(yī)學(xué)，2018，21（2）：2909-2915.

[2] 羅錚，翁吉梅，封竣琪，等. 瘦素基因的研究進展[J]. 中國畜牧獸醫(yī)，2018，45（9）：186-192.

[3] Deng ZH，Liao J，Zhang JY，et al. Inhibition of the connexin 43 elevation may be involved in the neuroprotective activity of leptin against brain ischemic injury[J]. Cell Mol Neurobiol，2014，34（6）：871-879.

[4] 李遠，章秋，劉安諾，等. 血清瘦素/脂聯(lián)素比值與2型糖尿病患者輕度認知功能障礙相關(guān)性研究[J]. 中國全科醫(yī)學(xué)，2017，20（8）：928-933.

[5] Chen Z，Liang，Xianfa，et al. Correlation of thyroid dysfunction and cognitive impairments induced by subcortical ischemic vascular disease[J]. Brain Behav，2016，6（4）：452-460.

[6] Kim CM，Alvarado RL，Stephens K，et al. Associations between cerebral blood flow and structural and functional brain imaging measures in individuals with neuropsychologically defined mild cognitive impairment[J]. Neurobiol Aging，2020，86：64-74.

[7] 王月菊，董凌燕，候?qū)氃? 不同病因輕度認知功能障礙患者早期特征鑒別[J]. 臨床神經(jīng)病學(xué)雜志，2017， 30（4）：256-260.

[8] 王征宇，張明園. 中文版簡易智能狀態(tài)檢查（MMSE）的應(yīng)用[J]. 上海精神醫(yī)學(xué)，1989，7（3）：108-111.

[9] 鄭占杰，王金東，陳紅，等. 蒙特利爾認知評估量表在認知功能障礙研究中的應(yīng)用[J].齊魯醫(yī)學(xué)雜志，2015， 30（6）：752-754.

[10] 中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會癡呆與認知障礙學(xué)組寫作組，中國阿爾茨海默病協(xié)會（ADC）.中國癡呆與認知障礙診治指南：輕度認知障礙的診斷和治療[J]. 中華醫(yī)學(xué)雜志，2010，90（41）：2887-2893.

[11] 朱海林，程光文，周錦，等. 老年人輕度認知障礙危險因素的病例對照研究[J]. 現(xiàn)代預(yù)防醫(yī)學(xué)，2017，44（17）：101-105.

[12] 洪漢林，蘇亞玲，蘇嶸，等. MoCA和MMSE量表串聯(lián)用于輕度認知障礙患者的篩查[J].中國老年學(xué)雜志，2018，38（19）：4815-4817.

[13] 李秋菊，張麗，林光武，等. 老年腦白質(zhì)病變與認知功能障礙相關(guān)性的動脈自旋標記研究[J]. 中華老年心腦血管病雜志，2018，20（4）：348-352.

[14] 黃日荷，黃麗輝，黃小玲，等. 老年顳葉癲癇患者經(jīng)顱多普勒超聲腦血流改變與認知功能障礙的關(guān)系[J]. 中國老年學(xué)雜志，2017，37（16）：3969-3971.

[15] Witte AV，Kbe T，Graunke A，et al. Impact of leptin on memory function and hippocampal structure in mild cognitive impairment[J]. Hum Brain Mapp，2016，37（12）：4539-4549.

[16] Zhang J，Deng Z，Liao J，et al. Leptin attenuates cerebral ischemia injury through the promotion of energy metabolism via the PI3K/Akt pathway[J]. J Cereb Blood Flow Metab，2013，33（4）：567-574.

[17] 籍胤璽，金毅，金文波. 糖尿病足病患者瘦素水平與血管內(nèi)皮舒張功能受損的相關(guān)性研究[J]. 中國糖尿病雜志，2018，26（11）：26-30.

[18] 郗歐，焦富英，馬進，等. 頭皮針聯(lián)合康復(fù)訓(xùn)練對腦卒中后輕度認知障礙患者腦血流動力學(xué)及血管內(nèi)皮功能的影響[J]. 世界中醫(yī)藥，2019，14（2）：477-480.

[19] 楊冬花，丁毅，李光榮，等. 甲狀腺激素和β-淀粉樣蛋白42變化對老年輕度認知功能損傷患者的影響[J]. 中國老年學(xué)雜志，2018，38（9）：103-105.

[20] 張志華，施享娥. 老年慢性心力衰竭病人甲狀腺激素水平對心功能及心血管事件的影響[J]. 中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2019，17（2）：265-267.

（收稿日期：2020-09-08）