曲唑酮聯(lián)合百樂眠治療卒中后失眠的效果

竇海玲，李世澤，趙松耀

(鄭州市中心醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，河南 鄭州 453007)

卒中是全球第2位致死性疾病，具有較高的致殘率[1]。卒中相關(guān)睡眠障礙(stroke-related sleep disorders，SSD)是卒中發(fā)病后常見的繼發(fā)癥狀，我國SSD發(fā)病率為62%～80%，略高于國外SSD的發(fā)病率，但其在卒中診斷和治療過程中經(jīng)常被忽視[2]。近期有研究發(fā)現(xiàn)，SSD可影響卒中患者的神經(jīng)功能預(yù)后和生活質(zhì)量，甚至增加卒中的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[3]。目前常用的失眠治療藥物是苯二氮卓類，但副作用和長期服用藥物成癮性等限制了該類藥物的使用，故需要尋找無成癮性的治療藥物。此外，卒中后抑郁發(fā)病率較高，而抑郁與失眠呈雙向作用關(guān)系[4]。曲唑酮在國際上多作為抗抑郁藥物被廣泛使用，但也有研究發(fā)現(xiàn)曲唑酮可有效抑制5-羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)的再攝取，并有強(qiáng)大的5-HT2A/2C受體拮抗作用，在治療失眠方面與其他睡眠藥物相比無依賴性，且半衰期較短，是一種較理想的失眠治療藥物[5]。有研究認(rèn)為，中藥對(duì)失眠的調(diào)治具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，研究發(fā)現(xiàn)百樂眠可通過提高小鼠腦內(nèi)血清5-HT和γ-氨基丁酸(gamma-aminobutyric acid，GABA)水平來改善睡眠質(zhì)量[6]。本研究觀察曲唑酮聯(lián)合百樂眠治療卒中后失眠的效果，對(duì)其作用機(jī)制進(jìn)行初步探討，具體如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2017年1月至2019年1月鄭州市中心醫(yī)院收治的120名卒中后失眠患者，按照隨機(jī)數(shù)表法分為對(duì)照組和觀察組，各60例。兩組患者年齡、性別、高血壓、糖尿病、吸煙、飲酒、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)、膽固醇、血糖、簡(jiǎn)易智力狀態(tài)檢查量表(mini-mental stalteexmination，MMSE)和改良Rankin量表(modified Rankin Scale，mRS)評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。見表1?；颊咦栽竻⑴c本研究并簽署知情同意書。本研究經(jīng)鄭州市中心醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批通過。

表1 兩組患者一般資料比較

注：BMI—體質(zhì)量指數(shù)；MMSE—簡(jiǎn)易智力狀態(tài)檢查量表；mRS—改良Rankin量表。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合《2016版中國腦血管病診治指南與共識(shí)》[7]的診斷標(biāo)準(zhǔn)，并在急性卒中發(fā)病72 h內(nèi)入院；(2)失眠符合國際睡眠障礙分類-第3版(international classification of sleep disorders-3 edition，ICSD-3)中失眠的診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]，且匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)(Pittsburgh sleep quality index，PSQI)評(píng)分>7分；(3)卒中后發(fā)生的失眠；(4)MMSE評(píng)分≥26分。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)既往有睡眠障礙史或近期服用睡眠藥物史；(2)合并嚴(yán)重心血管疾病、嚴(yán)重肝腎功能不全、惡性腫瘤等其他嚴(yán)重疾?。?3)卒中后出現(xiàn)失語，不能完成相關(guān)量表評(píng)估；(4)有焦慮、抑郁等精神疾病史；(5)合并不安腿綜合征、阻塞型睡眠呼吸暫停綜合征、快速動(dòng)眼睡眠行為障礙等其他類型的睡眠障礙；(5)隨訪3個(gè)月期間失訪。

1.3 治療方法對(duì)照組口服鹽酸曲唑酮片(沈陽福寧藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20060037)，每次50 mg，于每晚睡前30 min服用。觀察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上服用百樂眠膠囊(揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國藥準(zhǔn)字Z20020131)，每次4粒，于午飯和晚飯后各服用1次。兩組均治療4周。

1.4 觀察指標(biāo)(1)睡眠質(zhì)量。采用PSQI評(píng)估患者治療前后睡眠質(zhì)量，總分0～21，總分≥7分表明存在不同程度的睡眠障礙。(2)血清5-HT 和GABA水平。采集患者5 mL空腹血液樣本加入無菌抗凝離心管中，以離心半徑8 cm，1 500 r·min-1，4 ℃低溫離心5 min后留取血清于-80 °C冰箱備用。以酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清5-HT和GABA水平，人5-HT、GABA定量檢測(cè)試劑盒購自上海研生實(shí)業(yè)有限公司。(3)臨床療效。依據(jù)《中國精神疾病分類方案與診斷標(biāo)準(zhǔn)》[9]評(píng)估臨床療效。治愈：夜間睡眠時(shí)間≥6 h或恢復(fù)病前水平，醒后精力充沛。顯效：睡眠質(zhì)量和深度均較治療前顯著改善，睡眠時(shí)間延長≥3 h。有效：睡眠質(zhì)量和深度均較治療前改善，但睡眠延長時(shí)間<3 h。無效：睡眠質(zhì)量、深度、時(shí)間均無明顯變化，或較治療前加重。治療總有效率=(痊愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

2 結(jié)果

2.1 睡眠質(zhì)量治療前，兩組PSQI評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)；治療后，兩組PSQI評(píng)分均較治療前降低，且觀察組PSQI評(píng)分低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者治療前后PSQI評(píng)分比較分)

注：與同組治療前比較，aP<0.05；與對(duì)照組治療后比較，bP<0.05；PSQI—匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)。

2.2 血清5-HT和GABA水平治療前，兩組血清5-HT、GABA水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)意義(均P>0.05)。治療后，兩組5-HT 、GABA水平均高于治療前，且觀察組5-HT 、GABA水平均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者治療前后血清5-HT和GABA水平比較

注：與同組治療前比較，aP<0.05；與對(duì)照組治療后比較，bP<0.05；5-HT—5-羥色胺；GABA—γ-氨基丁酸。

2.3 臨床療效觀察組失眠治愈率和治療總有效率均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。見表4。

表4 兩組患者臨床療效比較[n(%)]

3 討論

早期發(fā)現(xiàn)和治療卒中后睡眠障礙不僅可以改善卒中患者的神經(jīng)功能，同時(shí)還可通過改善睡眠質(zhì)量，緩解卒中后焦慮、抑郁等癥狀[10-11]。而卒中后睡眠障礙的發(fā)病機(jī)制目前仍未完全闡明，有研究認(rèn)為，多種神經(jīng)激素、神經(jīng)遞質(zhì)和肽類物質(zhì)等在維持和調(diào)控正常睡眠方面發(fā)揮重要作用，卒中后神經(jīng)系統(tǒng)損傷可導(dǎo)致神經(jīng)遞質(zhì)失衡或內(nèi)分泌失調(diào)，最終出現(xiàn)睡眠障礙[12]。睡眠障礙還與腦卒中患者抑郁存在密切聯(lián)系，如卒中后抑郁患者睡眠障礙發(fā)生率較高，而睡眠質(zhì)量不佳又加重抑郁癥狀[13]。

曲唑酮常被作為抗抑郁藥物在國內(nèi)外廣泛應(yīng)用，鑒于失眠和抑郁、焦慮等精神障礙存在交互作用，曲唑酮也被推薦作為治療失眠的藥物，在焦慮或抑郁伴發(fā)失眠患者中尤為適用，同時(shí)無依賴性[4]。曲唑酮屬于苯基哌嗪和三唑并吡啶衍生物，可對(duì)多種神經(jīng)遞質(zhì)受體產(chǎn)生作用，從而阻斷5-HT2A/2C受體，此外其還可阻斷5-HT的再攝取，使突觸間隙5-HT濃度升高，與5-HT1A受體結(jié)合產(chǎn)生抗焦慮或抑郁效應(yīng)[4]。還有研究表明，腦干面神經(jīng)旁核的GABA能神經(jīng)元可促進(jìn)慢波睡眠，而慢波睡眠是決定睡眠質(zhì)量的關(guān)鍵[14]。GABAA、GABAB、GABAC受體是參與調(diào)節(jié)GABA能傳遞的突觸后受體，但僅有GABAB才能延長慢波睡眠，而目前臨床常用的苯二氮卓累藥物只對(duì)GABAA受體有效，故其不能使慢波睡眠的質(zhì)量得到改善[15]，而曲唑酮可以拮抗腦干面神經(jīng)旁核GABA能神經(jīng)元上的5-HT2A/2C受體，從而增強(qiáng)該區(qū)域GABA能傳遞，維持慢波睡眠或延長慢波睡眠時(shí)間[16]。百樂眠膠囊由我國15種傳統(tǒng)中藥研制而成，其中刺五加是主要成分之一，具有滋陰清熱、清心安神等作用，可調(diào)節(jié)自主神經(jīng)功能，并通過參與海馬中腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子信號(hào)通路發(fā)揮抗焦慮作用[17-18]。酸棗仁和丹參是其另外兩個(gè)主要成分，酸棗仁包括皂苷、馬鞭草素脂肪油等，通過5-HT能機(jī)制延長睡眠，發(fā)揮抗失眠作用[19-20]。本研究結(jié)果顯示，兩組PSQI評(píng)分均較治療前降低，5-HT和GABA水平均較治療前升高，且觀察組PSQI評(píng)分低于對(duì)照組，5-HT和GABA水平均高于對(duì)照組?？梢妰烧呗?lián)合治療可明顯改善卒中后失眠患者的睡眠質(zhì)量，提高血清5-HT和GABA水平。本研究結(jié)果還顯示，觀察組治愈率和治療總有效率均高于對(duì)照組，說明百樂眠與曲唑酮聯(lián)合使用可進(jìn)一步提高治療效果。

綜上所述，曲唑酮聯(lián)合百樂眠膠囊可顯著改善卒中后失眠患者的睡眠質(zhì)量，并可提高血清5-HT 和GABA水平，預(yù)后優(yōu)于單純曲唑酮治療。