核磁共振診斷直腸癌盆腔側(cè)方淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移價(jià)值的Meta分析

鄭建清，李婷婷，肖麗華，黃碧芬，吳敏

0 引言

直腸癌是最常見(jiàn)的癌癥之一，即使接受根治性全直腸系膜切除術(shù)的中晚期直腸癌患者中，約5%～40%的患者出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)[1]。局部晚期直腸癌患者的生存率仍然很低。據(jù)報(bào)道，盆腔側(cè)方淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（pelvic lateral lymph node metastasis,PLLNM）可能是中晚期直腸癌局部復(fù)發(fā)和預(yù)后不良的最重要因素[2-3]，并且與癌癥特異性死亡率高度相關(guān)[4]。因此，準(zhǔn)確判斷是否發(fā)生PLLNM具有非常重要的意義。磁共振成像（magnetic resonance imaging,MRI）是臨床上常用的影像學(xué)檢查手段，并且可用于確定直腸癌的治療策略[5]。目前MRI診斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的標(biāo)準(zhǔn)包括淋巴結(jié)大小、形狀和邊界等[6]。但是，何種指標(biāo)是最佳診斷PLLNM的標(biāo)準(zhǔn)沒(méi)有達(dá)成共識(shí)。近年來(lái)，雖然關(guān)于MRI診斷直腸癌側(cè)方淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的文章逐年增多，但多數(shù)屬于小樣本研究[7]。因此，本Meta分析的目的是評(píng)估基于側(cè)方淋巴結(jié)最短徑標(biāo)準(zhǔn)的MRI診斷PLLNM的效能。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類(lèi)型 國(guó)內(nèi)外公開(kāi)發(fā)表的關(guān)于MRI診斷直腸癌盆腔側(cè)方淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的診斷性試驗(yàn)。

1.1.2 研究對(duì)象 經(jīng)病理學(xué)證實(shí)的直腸癌患者，腫瘤分期及具體病理類(lèi)型不限，手術(shù)方式必須包括側(cè)方淋巴結(jié)清掃術(shù)。

1.1.3 診斷方法 待評(píng)價(jià)試驗(yàn)為術(shù)前行MRI檢查，并進(jìn)行直腸癌盆腔側(cè)方淋巴結(jié)影像學(xué)評(píng)估轉(zhuǎn)移的診斷性試驗(yàn)，以術(shù)后病理學(xué)診斷結(jié)果為金標(biāo)準(zhǔn)。

1.1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)（1）非中、英文文獻(xiàn)；（2）重復(fù)發(fā)表的研究；（3）不能獲取全文者；（4）文獻(xiàn)無(wú)法提取完整的四格表數(shù)據(jù)；（5）動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Web of Science、The Cochrane Library、CNKI和WanFang Data數(shù)據(jù)庫(kù)，搜集MRI診斷直腸癌盆腔側(cè)方淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的診斷性試驗(yàn)，檢索時(shí)限從建庫(kù)至2019年3月。文后的參考文獻(xiàn)也被進(jìn)一步收集以提高查全率。檢索采用主題詞和自由詞相結(jié)合的方式進(jìn)行。中文檢索詞包括：直腸癌、直腸惡性腫瘤、磁共振、磁共振成像、盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、診斷性試驗(yàn)；英文檢索詞包括：Rectal cancer,rectal malignancy,magnetic resonance imaging,pelvic lymph node metastasis,diagnostic test等。以PubMed為例，其具體檢索策略為：#1 Rectal neoplasm [Mesh]OR Rectal malignancy OR Rectal cancer；#2 Magnetic resonance imaging [Mesh]OR MRI；#3 Lateral pelvic lymph nodes；#4 #1 AND #2 AND #3。

1.3 文獻(xiàn)篩選與資料提取

由兩位系統(tǒng)評(píng)價(jià)員獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、提取資料并交叉核對(duì)。如遇分歧，則與第三方共同討論解決。按事先設(shè)計(jì)好的表格進(jìn)行數(shù)據(jù)提取，必要時(shí)與文章原作者聯(lián)系獲得更詳細(xì)資料。提取內(nèi)容包括：（1）納入研究的基本信息，包括第一作者、發(fā)表年份、試驗(yàn)中心、研究類(lèi)型等；（2）研究對(duì)象的基本特征，包括樣本量、年齡等；（3）診斷試驗(yàn)的主要參數(shù)：真陽(yáng)性（TP）、假陽(yáng)性（FP）、假陰性（FN）、真陰性（TN）；（4）偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)的相關(guān)指標(biāo)。

1.4 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)

采用QUADAS-2（Quality assessment for diagnostic accuracy studies-2）工具評(píng)價(jià)納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)[8]，評(píng)價(jià)的條目包括偏倚的風(fēng)險(xiǎn)和適用性，前者包括研究對(duì)象選擇、待評(píng)價(jià)試驗(yàn)、金標(biāo)準(zhǔn)、病例流程和進(jìn)展情況四個(gè)條目；后者包括研究對(duì)象選擇、待評(píng)價(jià)試驗(yàn)、金標(biāo)準(zhǔn)三個(gè)條目。評(píng)價(jià)時(shí)交叉核對(duì)，意見(jiàn)不一致時(shí)通過(guò)討論解決，討論未果則由第三名研究人員協(xié)助判斷。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

基于Reitsma等[9]提出的雙變量模型，采用Stata15.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。首先評(píng)價(jià)其是否具有無(wú)閾值效應(yīng)，繪制ROC曲線平面圖。根據(jù)ROC曲線分布是否呈“肩臂狀”及相關(guān)系數(shù)的P值是否大于0.05判斷閾值效應(yīng)。計(jì)算其合并的敏感度（sensitivity,Sen）、特異性（specificity,Spe）、陽(yáng)性似然比（+LR）、陰性似然比（–LR）、診斷比值比（diagnostic odds ratio,DOR），并繪制匯總的SROC曲線，計(jì)算AUC值。根據(jù)Deeks等提出的回歸方法，以樣本含量與效應(yīng)量DOR作Deeks漏斗圖檢測(cè)是否存在發(fā)表偏倚[10]。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

初檢共獲得287篇文獻(xiàn)，根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)逐層篩選后，最終納入11個(gè)研究[6-7,11-19]，包含1 059例患者。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見(jiàn)圖1。

2.2 納入研究的基本特征

納入研究的基本特征見(jiàn)表1。

2.3 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)

在病例對(duì)象選擇條目中，6項(xiàng)研究因?yàn)闆](méi)有提供是否連續(xù)入組而被認(rèn)為不明確偏倚風(fēng)險(xiǎn)[6,11,14-15,18-19]。在待評(píng)價(jià)試驗(yàn)條目中，4項(xiàng)研究因?yàn)槲刺峁┟しū徽J(rèn)為偏倚風(fēng)險(xiǎn)不明確[6,13,16,19]，1項(xiàng)研究閾值設(shè)定不明確被判斷為偏倚高風(fēng)險(xiǎn)[11]。在金標(biāo)準(zhǔn)設(shè)置方面，1項(xiàng)研究被評(píng)價(jià)為風(fēng)險(xiǎn)不明確[11]。在病例流程和進(jìn)展情況條目中，3項(xiàng)研究因?yàn)闆](méi)有連續(xù)入組被認(rèn)為高偏倚風(fēng)險(xiǎn)[6-7,12]，6項(xiàng)研究因?yàn)槊枋霾磺?，被評(píng)價(jià)為偏倚風(fēng)險(xiǎn)不明確[11,13-16,19]。質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果條例圖和總結(jié)圖見(jiàn)圖2～3。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖Figure 1 Flow chart of literature screening

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 閾值效應(yīng)分析 通過(guò)SROC曲線可以看出，曲線不呈肩臂狀分布。Spearman相關(guān)系數(shù)=0.04，P=0.00，提示不存在閾值效應(yīng)。

2.4.2 異質(zhì)性檢驗(yàn) 對(duì)11個(gè)研究進(jìn)行合并分析，Sen合并、Spe合并均存在顯著異質(zhì)性。異質(zhì)性統(tǒng)計(jì)量I2值分別為：45.79%（95%CI:7.85～83.72）、79.66%（95%CI:68.24～91.09）；Q值分別為18.45、49.17。通過(guò)Meta回歸，結(jié)果顯示研究設(shè)計(jì)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，是重要的異質(zhì)性來(lái)源，見(jiàn)表 2。

2.4.3 Meta分析結(jié)果 MRI診斷直腸癌側(cè)方淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的Sen合并、Spe合并、+LR合并、–LR合并、DOR合并分別為0.77（95%CI:0.38～0.88）、0.77（95%CI:0.69～0.83）、3.3（95%CI:2.4～4.5）、0.3（95%CI:0.23～0.41）、11（95%CI:6～18），見(jiàn)圖4。

2.4.4 繪制SROC曲線 MRI診斷直腸癌側(cè)方淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的SROC曲線，其AUC為0.83（95%CI:0.80～0.86），見(jiàn)圖5。

2.5 發(fā)表偏倚分析

以診斷比值比（DOR）為橫坐標(biāo)，有效樣本量的平方根的倒數(shù)為縱坐標(biāo)繪制漏斗圖，漏斗圖趨近于垂直，提示無(wú)發(fā)表偏倚（P=0.81），見(jiàn)圖 6。

3 討論

低位直腸癌的側(cè)方盆腔淋巴結(jié)切除術(shù)存在爭(zhēng)議[4]。在我國(guó)和日本，對(duì)于局部晚期低位直腸癌患者，常規(guī)進(jìn)行盆腔側(cè)方淋巴結(jié)切除術(shù)，而在西方國(guó)家則不常規(guī)進(jìn)行[20-24]。NCCN直腸癌診療指南中沒(méi)有提及側(cè)方淋巴結(jié)的概念，但日本大腸癌規(guī)約則認(rèn)為有適應(yīng)證的低位直腸癌應(yīng)行側(cè)方淋巴結(jié)清掃術(shù)[25]。西方學(xué)者認(rèn)為直腸癌患者發(fā)生側(cè)方淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是全身疾病，側(cè)方淋巴結(jié)清掃并不能改善直腸癌患者的結(jié)局；相反，日本學(xué)者則認(rèn)為是局部疾病，對(duì)低位直腸癌規(guī)范手術(shù)為全直腸系膜切除術(shù)（total mesorectal excision,TME）+側(cè)方淋巴結(jié)清掃[25]。

表1 納入MRI診斷直腸癌盆腔側(cè)方淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移價(jià)值研究的基本特征Table 1 Basic characteristics of the included studies about diagnostic value of MRI for pelvic lateral lymph node metastasis of rectal cancer

圖2 MRI診斷直腸癌盆腔側(cè)方淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移價(jià)值的病例質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果條例圖Figure 2 Risk of bias and applicability concerns graph of diagnostic value of MRI for pelvic lateral lymph node metastasis of rectal cancer

圖3 MRI診斷直腸癌盆腔側(cè)方淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移價(jià)值的病例質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果總結(jié)圖Figure 3 Risk of bias and applicability concerns summary of diagnostic value of MRI for pelvic lateral lymph node metastasis of rectal cancer

圖4 MRI診斷直腸癌盆腔側(cè)方淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的敏感度和特異性森林圖Figure 4 Forest plot of sensitivity and specificity of MRI in diagnosis of pelvic lateral lymph node metastasis of rectal cancer

圖5 MRI診斷直腸癌盆腔側(cè)方淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的SROC曲線Figure 5 SROC curve of MRI diagnosis of pelvic lateral lymph node metastasis of rectal cancer

圖6 MRI診斷直腸癌盆腔側(cè)方淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的發(fā)表偏倚漏斗圖Figure 6 Funnel plot of publication bias about MRI diagnosis of pelvic lateral lymph node metastasis of rectal cancer

日本JCOG0212研究報(bào)道了預(yù)防性側(cè)方淋巴結(jié)清掃術(shù)的近遠(yuǎn)期臨床療效[24,26]。從報(bào)道的數(shù)據(jù)看，側(cè)方淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽(yáng)性率為7%，進(jìn)行側(cè)方淋巴結(jié)清掃需要更長(zhǎng)的手術(shù)時(shí)間、更多的術(shù)中出血量，3、4級(jí)嚴(yán)重術(shù)后并發(fā)癥無(wú)明顯差異。隨訪結(jié)果分析顯示，TME+側(cè)方淋巴結(jié)清掃組的局部復(fù)發(fā)率，尤其是盆側(cè)壁復(fù)發(fā)率更低。日本JCOG 0212研究是目前國(guó)際上唯一報(bào)道直腸癌預(yù)防性盆腔側(cè)方淋巴結(jié)清掃長(zhǎng)期隨訪結(jié)果的多中心隨機(jī)對(duì)照研究。然而，該研究屬于非劣效研究設(shè)計(jì)，仍具有較大爭(zhēng)議，需進(jìn)一步進(jìn)行優(yōu)勢(shì)性多中心隨機(jī)對(duì)照研究方能闡明其臨床意義[20]。由于側(cè)方淋巴結(jié)清掃術(shù)帶來(lái)的術(shù)后并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)，術(shù)前正確評(píng)價(jià)直腸癌是否發(fā)生側(cè)方淋巴結(jié)極為重要[7]。

表2 納入MRI診斷直腸癌盆腔側(cè)方淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移價(jià)值研究的Meta回歸分析結(jié)果Table 2 Meta-regression analysis results of the included studies about diagnostic value of MRI for pelvic lateral lymph node metastasis of rectal cancer

MRI已成為直腸癌術(shù)前評(píng)估的關(guān)鍵診斷成像模式[17]。MRI應(yīng)用于直腸癌患者的術(shù)前評(píng)估的目的是為了評(píng)價(jià)腫瘤深度和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。盡管多數(shù)學(xué)者認(rèn)為MRI評(píng)估腫瘤侵襲深度的準(zhǔn)確性優(yōu)于CT，但MRI確定淋巴結(jié)狀態(tài)的準(zhǔn)確性不如局部腫瘤分期可靠[27]。一項(xiàng)Meta分析顯示，MRI診斷腫瘤浸潤(rùn)深度的合并敏感度和特異性分別為0.87（95%CI:0.81～0.92）、0.75（95%CI:0.68～0.80），而淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的合并敏感度和特異性分別為0.77（95%CI:0.69～0.84）和0.71（95%CI:0.59～0.81）。筆者認(rèn)為，MRI診斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的價(jià)值是不可接受的[28]。國(guó)內(nèi)Li等發(fā)表了一項(xiàng)Meta分析，旨在比較MRI、CT和直腸內(nèi)超聲檢查（endorectal ultrasound,EUS）對(duì)直腸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的價(jià)值；結(jié)果顯示：MRI、EUS、CT診斷直腸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的敏感度、特異性和診斷比值比分別為：0.76（0.70,0.81）、0.77（0.72,0.81）、11（7,15），0.63（0.58,0.68）、0.80（0.77,0.83）、7（6,9），0.70（0.59,0.79）、0.75（0.67,0.81）、7（4,11）；研究發(fā)現(xiàn)，三種檢查手段對(duì)直腸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移顯示出相似的準(zhǔn)確性（P=0.39）[29]。Ishihara等報(bào)道了一項(xiàng)FDG-PET/CT診斷直腸癌術(shù)前化療后盆腔側(cè)方淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的價(jià)值，結(jié)果顯示，以腫瘤最小直徑大小≥12 mm和（或）SUV≥1.6為閾值時(shí)，PET/CT診斷盆腔側(cè)方淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的準(zhǔn)確性、敏感度、特異性、PPV和NPV分別為92.9%、88.2%、100%、100%和84.6%[30]。需要注意的是，Al-Sukhni和Li等報(bào)道的淋巴結(jié)是“直腸系膜切除術(shù)”后的淋巴結(jié)；而全直腸系膜切除是目前直腸癌患者的標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)方式。與Al-Sukhni等不同，筆者研究的側(cè)重點(diǎn)是MRI評(píng)價(jià)盆腔側(cè)方淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的診斷準(zhǔn)確性。本文中筆者使用敏感度、特異性和診斷比值比研究了術(shù)前MRI對(duì)側(cè)方淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（lateral lymph node metastasis,LLNM）的診斷準(zhǔn)確性。為了保證準(zhǔn)確檢測(cè)LLNM，本研究只納入行側(cè)方淋巴結(jié)清掃和病理檢查作為參考標(biāo)準(zhǔn)的研究。Meta分析結(jié)果顯示，MRI診斷直腸癌側(cè)方淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的Sen合并、Spe合并分別為0.77（95%CI:0.38～0.88）、0.77（95%CI:0.69～0.83）。結(jié)果表明，MRI的診斷性能并不是特別好。

LLNM術(shù)前準(zhǔn)確診斷至關(guān)重要，因?yàn)閭?cè)方淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移可能影響治療策略。然而目前并不清楚哪種影像學(xué)檢查手段可以代替MRI用于診斷LLNM。相較于CT和PET/CT等檢查手段，MRI是更流行的診斷手段。MRI診斷淋巴結(jié)性質(zhì)的標(biāo)準(zhǔn)包括淋巴結(jié)短軸的最大尺寸、淋巴結(jié)的形狀和信號(hào)強(qiáng)度等[15]。淋巴結(jié)短徑大小是LLNM的最佳指標(biāo)，并且病理學(xué)證實(shí)淋巴結(jié)大小與病變的性質(zhì)具有顯著相關(guān)性[31]。關(guān)于預(yù)測(cè)轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)的大小標(biāo)準(zhǔn)尚未達(dá)成共識(shí)。在使用MRI診斷轉(zhuǎn)移盆腔側(cè)方淋巴結(jié)（pelvic lateral lymph node,PLLN）性質(zhì)時(shí)，淋巴結(jié)大小似乎仍然是最可靠的參數(shù)。因此，本Meta分析側(cè)重于基于側(cè)方淋巴結(jié)大小來(lái)系統(tǒng)評(píng)價(jià)MRI的診斷價(jià)值。正如本文納入的研究所示，不同的研究報(bào)道的閾值具有明顯差異，淋巴結(jié)閾值包括3 mm到10 mm。目前尚不清楚明確淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的最佳臨界值。根據(jù)既往的研究報(bào)道，淋巴結(jié)短徑≥8 mm可以獲得最佳的診斷準(zhǔn)確性[32]。采用更高的臨界值，例如10 mm，可以獲得更加的特異性，但敏感度下降[32]。

本系統(tǒng)評(píng)價(jià)存在一定的局限性：（1）不同研究報(bào)道的MRI場(chǎng)強(qiáng)、淋巴結(jié)大小的測(cè)量及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的短徑標(biāo)準(zhǔn)存在差別，因此納入研究的異質(zhì)性是不可避免的。（2）部分采用回顧性研究設(shè)計(jì)，缺乏盲法評(píng)價(jià)，甚至部分研究并沒(méi)有實(shí)現(xiàn)雙人評(píng)價(jià)，可能造成偏倚風(fēng)險(xiǎn)。（3）受原始資料的限制，我們無(wú)法對(duì)MRI場(chǎng)強(qiáng)進(jìn)行分析，無(wú)法確定MRI最佳場(chǎng)強(qiáng)的影響。

綜上所述，以淋巴結(jié)短徑為診斷標(biāo)準(zhǔn)，MRI診斷直腸癌側(cè)方淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的敏感度和特異性一般，但在沒(méi)有更佳的影像學(xué)篩查條件下，MRI仍然是被推薦的檢查手段。