金龍膠囊聯(lián)合放化療治療肝轉(zhuǎn)移瘤的療效與安全性Meta分析

鄺玉慧，陳欣菊，徐方飚*

0 引言

受環(huán)境污染、生活習慣改變、人口老齡化等因素的影響，全球惡性腫瘤患者人數(shù)不斷增多已成為當今阻礙人類壽命增長的主要疾病[1]。ABRAMS等對1 000例死于惡性腫瘤的患者進行尸檢發(fā)現(xiàn)，有494例出現(xiàn)肝臟轉(zhuǎn)移，肝轉(zhuǎn)移性腫瘤是影響預后的重要因素[2-4]。惡性腫瘤的主要臨床治療方法有手術(shù)、放療、化療、靶向治療、免疫療法和中醫(yī)治療。化療和放療在抑制腫瘤細胞增殖的同時，也會破壞機體自身的免疫功能，進而降低腫瘤患者的生活質(zhì)量[5-6]。減少肝臟轉(zhuǎn)移，減輕放化療的不良反應，對于提高患者的生活質(zhì)量，延長患者的生存期顯得尤為重要。

中醫(yī)藥的整體調(diào)理，在增強機體免疫功能、提高生活質(zhì)量、減輕放化療不良反應、抑制或延緩腫瘤進展、延長生存期等方面有著單純西醫(yī)治療無法替代的優(yōu)勢?；凇胺稣啾尽钡闹委煼▌t，與現(xiàn)代臨床免疫學相結(jié)合的中西醫(yī)結(jié)合治療觀念的興起，作為肝轉(zhuǎn)移瘤綜合治療中的重要補充手段，中成藥金龍膠囊與放化療相結(jié)合顯示出良好的療效。本研究通過對金龍膠囊聯(lián)合放化療治療肝轉(zhuǎn)移瘤的療效進行分析和系統(tǒng)評價，以期為治療惡性腫瘤的合理化、規(guī)范化用藥提供一定的循證醫(yī)學證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索

根據(jù)Cochrane指南，對PubMed、CNKI、維普、萬方和CBM數(shù)據(jù)庫進行全面的檢索，檢索時間從建庫至2019年2月。檢索詞為：Jin-long capsule、liver metastases、Liver tumor、Liver cancer、hepatic secondary tumors、Liver Metastases Randomized Controlled Trials、金龍膠囊、肝轉(zhuǎn)移、肝腫瘤、肝癌、肝繼發(fā)瘤、肝轉(zhuǎn)移瘤，研究方法為隨機對照試驗，語種不限。

1.2 文獻納入標準

（1）隨機對照臨床試驗；（2）患者經(jīng)臨床病理和細胞學檢查確診為惡性腫瘤，并發(fā)生肝轉(zhuǎn)移；（3）患者隨機分為實驗組和對照組，對照組單純進行放化療，實驗組在放化療的基礎上口服金龍膠囊。

1.3 文獻排除標準

（1）對每篇文獻都進行質(zhì)量評估，對質(zhì)量評估差的文獻予以剔除；（2）重復報告者，剔除先前報道的文獻；（3）非隨機對照臨床試驗剔除；（4）研究對象基線資料不一致，沒有可比性予以剔除；（5）數(shù)據(jù)不完整、沒有數(shù)據(jù)或者不能獲取全文的予以剔除。

1.4 質(zhì)量評價

納入研究的文獻質(zhì)量由2位作者根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評價手冊評定。包括7方面評定依據(jù)：隨機方法、分配隱藏、受試者盲法結(jié)果、評價盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)完整性、選擇性報告和其他偏倚。

1.5 統(tǒng)計學方法

通過Rveman5.3進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計。采用卡方檢驗分析納入研究間的異質(zhì)性，如果I2＜50%,P＞0.1，表明各研究間不存在顯著的統(tǒng)計學異質(zhì)性，采用固定效應模型；如果I2≥50%,P≤0.1，表明各研究間存在顯著的統(tǒng)計學異質(zhì)性，采用隨機效應模型，并根據(jù)文獻分析可能存在的異質(zhì)性因素。

2 結(jié)果

2.1 研究特點

最終8個研究被納入分析，見圖1。其基本情況，見表1。

圖1 文獻篩選流程圖Figure 1 Flow chart of literature screening

表1 納入研究的基本情況Table 1 Basic information of included literatures

2.2 質(zhì)量評價

隨機方法：納入的8個研究均為隨機對照實驗，但所有研究均未描述隱藏分組及盲法的具體方法和過程，僅提及“隨機”并未描述具體方法。結(jié)果評價盲法：8項研究均未提及結(jié)果評價盲法，但均使用了客觀指標。結(jié)果數(shù)據(jù)完整性：8項研究病例數(shù)據(jù)均完整。選擇性報告：結(jié)局指標均完整納入。納入研究的質(zhì)量評價，見表2。結(jié)果表明，納入此Meta分析的研究質(zhì)量水平低，鑒于文獻質(zhì)量，有一定的偏倚風險。

2.3 療效

納入的8個研究均報道了療效，并均采用實體瘤評判標準。異質(zhì)性檢驗結(jié)果表明，各研究間不存在顯著性差異（χ2=4.44,P=0.73,I2=0），采用固定效應模型進行Meta分析。結(jié)果顯示，與單純放化療組相比，金龍膠囊聯(lián)合放化療治療肝轉(zhuǎn)移瘤的客觀有效率明顯提高（RD（risk difference）=0.14,95%CI:0.05～0.23,P=0.002），見圖2。

2.4 惡心嘔吐發(fā)生率

納入的研究中有3個研究報道了惡心嘔吐情況，異質(zhì)性檢驗結(jié)果表明各研究間不存在顯著性差異（χ2=2.04,P=0.36,I2=2%），采用固定效應模型進行Meta分析。結(jié)果顯示，與單純放化療組相比，金龍膠囊聯(lián)合放化療治療肝轉(zhuǎn)移瘤的惡心嘔吐發(fā)生情況明顯減少（OR=0.46,95%CI:0.25～0.85,P=0.01），見圖3。

2.5 腹痛發(fā)生率

納入的研究中有3個研究報道了腹痛情況，異質(zhì)性檢驗結(jié)果表明各研究間不存在顯著性差異（χ2=1.64,P=0.44,I2=0），采用固定效應模型進行Meta分析。結(jié)果顯示，與單純放化療組相比，金龍膠囊聯(lián)合放化療治療肝轉(zhuǎn)移瘤的客觀腹痛發(fā)生情況明顯減少（OR=0.53,95%CI:0.28～1.01,P=0.05），見圖4。

表2 納入文獻的質(zhì)量評價表Table 2 Quality evaluation form of included studies

圖2 單純放化療組與金龍膠囊聯(lián)合放化療治療肝轉(zhuǎn)移瘤療效比較Figure 2 Comparison of therapeutic effects between chemoradiotherapy group and chemoradiotherapy combined with Jinlong capsule group on liver metastases

圖3 單純放化療組與金龍膠囊聯(lián)合放化療治療肝轉(zhuǎn)移瘤發(fā)生惡心嘔吐概率比較Figure 3 Comparison of nausea and vomiting between chemoradiotherapy group and chemoradiotherapy group combined with Jinlong capsule group on liver metastases

2.6 免疫細胞含量

2.6.1 血清T細胞CD3納入的8篇文獻中有3篇記錄了治療前后T細胞CD3含量的變化，Meta分析結(jié)果顯示異質(zhì)性較大（χ2=14.76,P=0.0006,I2=86%），選用隨機效應模型，均數(shù)差（SMD合并）的合并效應量為1.86，95%CI:0.86～2.87，認為與單純放化療組相比，金龍膠囊聯(lián)合放化療治療肝轉(zhuǎn)移瘤對降低免疫系統(tǒng)的損傷，幫助免疫功能恢復更有效果，其異質(zhì)性高（I2=86%），該結(jié)論可信度較低，見圖5。

2.6.2 血清T細胞CD4納入的8篇文獻中有3篇記錄了治療前后T細胞CD4含量的變化。結(jié)果顯示異質(zhì)性較大（χ2=3.22,P=0.20,I2=38%），選用固定效應模型，均數(shù)差（SMD合并）的合并效應量為1.01，95%CI:0.69～1.33，認為與單純放化療組相比，金龍膠囊聯(lián)合放化療治療肝轉(zhuǎn)移瘤對降低免疫系統(tǒng)的損傷，幫助免疫功能恢復更有效果，其異質(zhì)性低（I2=38%），該結(jié)論可信度較高，見圖6。

2.6.3 血清T細胞CD8納入的8篇文獻中有3篇記錄了治療前后T細胞CD8含量的變化。結(jié)果顯示異質(zhì)性較大（χ2=15.50,P=0.0004,I2=87%），選用隨機效應模型，均數(shù)差（SMD合并）的合并效應量為0.15，95%CI:-0.71～1.01，差異無統(tǒng)計學意義（P=0.73），見圖7。

圖4 單純放化療組和與金龍膠囊聯(lián)合放化療治療肝轉(zhuǎn)移瘤發(fā)生腹痛概率比較Figure 4 Comparison of abdominal pain between chemo radiotherapy group and chemoradiotherapy group combined with Jinlong capsule group on liver metastases

圖5 血清T細胞CD3含量變化Meta分析Figure 5 Meta-analysis of CD3content in serum T cell

圖6 血清T細胞CD4含量變化Meta分析Figure 6 Meta-analysis of CD4content in serum T cell

2.6.4 血清T細胞CD4/CD8比值 納入的8篇文獻中有3篇記錄了治療前后T細胞CD4/CD8含量的變化。結(jié)果顯示異質(zhì)性較大（χ2=0.72,P=0.70,I2=0），選用固定效應模型，均數(shù)差（SMD合并）的合并效應量為0.30，95%CI:0.23～0.37，認為與單純放化療組相比，金龍膠囊聯(lián)合放化療治療肝轉(zhuǎn)移瘤對降低免疫系統(tǒng)的損傷，幫助免疫功能恢復更有效果，其異質(zhì)性低（I2=0），該結(jié)論可信度高，見圖8。

2.7 發(fā)表偏倚分析

采用漏斗圖評價可能存在的發(fā)表性偏倚。因有效率定量分析中包含本研究的8篇文獻，繪制漏斗圖可以看出大部分研究處于“倒漏斗”的中部，且左右大致對稱，表明發(fā)表偏倚不明顯，見圖9。

2.8 敏感度分析

對3組CD3、CD4和CD8的Meta分析所納入的文獻進行逐一排除，并同時進行分析，得到3項研究各自的敏感度分析結(jié)果，發(fā)現(xiàn)排除蔡茂紅[11]后，其亞組異質(zhì)性統(tǒng)計量I2分別從86%（χ2=14.76,P=0.0006）、38%（χ2=3.22,P=0.20）和87%（χ2=15.50,P=0.0004）下降至0（χ2=0.26,P=0.61）、0（χ2=0.09,P=0.76）和0（χ2=0.01,P=0.94），其中CD8指標總效應經(jīng)統(tǒng)計學分析，其結(jié)果由差異無統(tǒng)計學意義（P=0.73）變?yōu)椴町愑薪y(tǒng)計學意義（P=0.003）。

2.9 生存期分析

納入的8項研究僅有2項研究進行了長期隨訪，因隨訪時間不一，指標僅有一定參考意義，有且只有2項研究，故不作定量合成分析。其中孫保木等[7]長期隨訪兩年，最終對照組存活率4.7%，實驗組存活率23.8%，差異有統(tǒng)計學意義。張曉前等[13]長期隨訪一年，對照組生存率70%，試驗組生存率83%，對照組有效患者無進展生存時間為7.8月，試驗組有效患者無進展生存期為11.3月。

3 討論

肝轉(zhuǎn)移瘤在臨床上比較常見，患者通常表現(xiàn)為肝臟進行性腫大并伴有肝區(qū)疼痛、消瘦、消化道癥狀。影像學表現(xiàn)肝內(nèi)多個大小不等的結(jié)節(jié)，無論從大小及數(shù)量上均快速增加。腫瘤壓迫侵犯血管、膽管、神經(jīng)，造成門脈高壓、黃疸及疼痛，這與中醫(yī)理論相契合?！端貑栁迮K生成論》：“肝藏，心行之，人動則血運于諸經(jīng)，人靜則血歸于肝臟，……肝主血海故也?！逼洳C演變過程為腫瘤毒邪在體內(nèi)蘊藏，入絡客于血脈，影響氣、血、津、液的運行及輸布，此外肝氣易郁結(jié)，常易處于氣郁血凝狀態(tài)，使脈絡失于流暢，導致毒滯絡積聚，引起絡中氣滯、血瘀或津凝等病理改變。

圖7 血清T細胞CD8含量變化Meta分析Figure 7 Meta-analysis of CD8content in serum T cell

圖8 血清T細胞CD4/CD8含量變化Meta分析Figure 8 Meta-analysis of CD4/CD8content in serum T cell

圖9 金龍膠囊聯(lián)合放化療對比單純放化療組治療肝轉(zhuǎn)移瘤的有效率漏斗圖Figure 9 Comparison of effective rate between chemoradiotherapy group and chemoradiotherapy combined with Jinlong capsule group on liver metastases

金龍膠囊以鮮守宮、鮮蘄蛇、鮮金錢白花蛇以2:1:1合理配比關系制成，方中鮮守宮味咸，性寒，為君藥，入血分透筋達絡、破瘀解毒散結(jié)、通經(jīng)活絡而止痛。鮮金錢白花蛇味咸，性溫、有毒，為臣藥，具有通經(jīng)絡、止痙攻毒、破瘀散結(jié)止痛的作用，輔助君藥可加強破瘀散結(jié)、通絡之功，又能協(xié)同蘄蛇引藥入肝經(jīng)。鮮蘄蛇味甘咸，性溫，入肝經(jīng)，為佐使藥，其性善走竄，助君藥滋陰破瘀散結(jié)，加強臣藥通絡散結(jié)。全方配伍精當，用二蛇之溫制守宮寒，用守宮之寒制二蛇之溫，相輔相成，共奏抗腫瘤之功。大量臨床研究證明金龍膠囊具有增強機體的細胞及體液免疫功能，增強巨噬細胞、NK細胞活性，增強LAK細胞、誘導干擾素、白介素腫瘤壞死因子、自然殺傷細胞的活性和淋巴因子的產(chǎn)生，從而提高免疫功能達到抑制殺死腫瘤細胞的作用，誘導腫瘤細胞凋亡，提高療效及生活質(zhì)量，減少患者的不良反應[15-21]，并對抑制腫瘤復發(fā)、自發(fā)轉(zhuǎn)移、術(shù)后轉(zhuǎn)移作用顯著[22-23]。

從循證醫(yī)學角度研究中醫(yī)藥臨床療效是中醫(yī)藥現(xiàn)代化重要組成部分，本研究納入文獻僅8篇，根據(jù)各項指標，表明金龍膠囊能夠有效提高肝轉(zhuǎn)移瘤患者的臨床療效，幫助免疫系統(tǒng)的恢復及減少對免疫系統(tǒng)的損傷和降低不良反應發(fā)生率，據(jù)2項研究長期隨訪結(jié)果看，存活率與無進展生存期試驗組均占有優(yōu)勢。大多文獻均發(fā)在中文雜志上，存在根本上的發(fā)表偏倚。研究中納入的8個研究質(zhì)量普遍低，均為中文文獻，均未交代具體的隨機分組方法、分配隱藏及采取設盲的措施，指標大同小異，療程周期長短不一致，并且缺少長期性隨訪，容易造成實施和測量偏倚，所有的研究樣本量普遍偏小，8項研究中單個研究的總?cè)藬?shù)均較低，8項研究的療程基本在3月，僅有孫保木與張曉前兩項研究進行了長期隨訪，但隨訪時間不一，以上均降低了其檢驗效能。根據(jù)敏感度分析，仔細審閱后發(fā)現(xiàn)基礎治療差異較大，蔡茂紅等未進行肝動脈栓塞，可能為異質(zhì)性產(chǎn)生的原因。受納入試驗數(shù)量和質(zhì)量的限制，僅以本系統(tǒng)評價為基礎，上述結(jié)論尚需開展更多大樣本高質(zhì)量的隨機對照試驗（RCT）進一步驗證。將來應繼續(xù)開展金龍膠囊聯(lián)合放化療治療肝轉(zhuǎn)移瘤的RCT，進一步優(yōu)化設計方案，嚴格管理試驗實施過程，進行遠期隨訪，進一步評價金龍膠囊聯(lián)合放化療治療肝轉(zhuǎn)移瘤的療效。本文受制于僅2項研究進行后期隨訪，8項研究療程3月，療程內(nèi)與長期隨訪內(nèi)無一例報道再發(fā)轉(zhuǎn)移，為后續(xù)研究關于金龍膠囊抑制腫瘤轉(zhuǎn)移方面提供可能性。

綜上所述，金龍膠囊聯(lián)合放化療能夠提高肝轉(zhuǎn)移瘤患者的臨床療效、幫助免疫系統(tǒng)的恢復及減少對免疫系統(tǒng)的損傷和降低不良反應發(fā)生率。