基于數(shù)據(jù)庫奧沙利鉑不良反應(yīng)/事件回顧性分析*

鐘巧妮，李敏，上官小芳，趙麗，程似錦，張程亮

[1.武漢大學(xué)中南醫(yī)院，武漢 430071；2.華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院藥學(xué)部，武漢 430030；3.華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院，武漢 430030；4.湖北省藥品(醫(yī)療器械)不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心，武漢 430071；5.長江職業(yè)學(xué)院醫(yī)藥護(hù)理學(xué)院，武漢 430064]

奧沙利鉑(oxaliplatin ，OXA)是繼順鉑、卡鉑后的第3代鉑類抗腫瘤藥，因其毒性低抗瘤譜廣，常與其他抗腫瘤藥如氟尿嘧啶或伊立替康聯(lián)合用于結(jié)直腸癌、胃癌等消化系統(tǒng)腫瘤的治療[1]。近年來，隨著該藥在臨床的廣泛應(yīng)用，其不良反應(yīng)報(bào)道也逐漸增多，嚴(yán)重的不良反應(yīng)甚至危及生命，給臨床使用該藥物帶來一定挑戰(zhàn)[2]。然而，目前國內(nèi)外對(duì)于奧沙利鉑安全性多為個(gè)案報(bào)道或短期且患者數(shù)量有限的回顧分析[3-4]，也有在臨床研究中評(píng)價(jià)療效的同時(shí)關(guān)注其安全性[5]，但是基于數(shù)據(jù)庫的大量奧沙利鉑發(fā)生藥品不良反應(yīng)/事件(ADR/ADE)的研究報(bào)道少見。筆者通過收集湖北省藥品(醫(yī)療器械)不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心2012—2018年間奧沙利鉑所致ADR/ADE數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，進(jìn)一步探討其ADR/ADE發(fā)生的規(guī)律和特點(diǎn)，為臨床安全使用奧沙利鉑提供參考。

1 資料與方法

1.1資料來源 數(shù)據(jù)收集自湖北省藥品(醫(yī)療器械)不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心2012年1月—2018年12月期間有關(guān)奧沙利鉑所致ADR/ADE的報(bào)告，剔除數(shù)據(jù)重復(fù)、錄入錯(cuò)誤或者患者ADR/ADE相關(guān)重要信息不全而無法進(jìn)行分析的報(bào)告，共得到1627份報(bào)告。

1.2統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用歸類統(tǒng)計(jì)法對(duì)數(shù)據(jù)中患者性別、年齡、給藥途徑、用藥原因、ADR/ADE發(fā)生時(shí)間、ADR/ADE累及系統(tǒng)-器官及所涉及的臨床癥狀和不良反應(yīng)類型的轉(zhuǎn)歸情況進(jìn)行分析。

2 結(jié)果

2.1不同年份 奧沙利鉑所致ADR/ADE報(bào)告情況，結(jié)果見圖1。2012—2018年，奧沙利鉑所致ADR/ADE報(bào)告數(shù)量呈上升趨勢(shì)，2018年報(bào)告的數(shù)量幾乎是2012年的4倍。

圖1 不同年份奧沙利鉑所致ADR/ADE報(bào)告情況

Fig.1 Reports of OXA-induced ADR/ADE in different years

2.2患者年齡與性別分布 1 627例奧沙利鉑所致ADR/ADE中，女701例(43.09%)，男926例(56.91%)。年齡12～101歲。發(fā)生不良反應(yīng)患者主要集中在41～80歲中老年人群(93.11%)，見表1。

2.3不同臨床診斷患者用藥情況 奧沙利鉑所致ADR/ADE患者以腸癌(61.22%)、胃癌(23.54%)為主，少量肝癌、宮頸癌和肺癌患者亦有不良反應(yīng)發(fā)生，見表2。

表1 奧沙利鉑所致ADR/ADE患者年齡與性別分布

Tab.1 Distribution of gender and age of the patients with OXA-induced ADR/ADE

例

表2 奧沙利鉑所致ADR/ADE患者的臨床診斷

Tab.2 Clinical diagnosis of the patients with OXA-induced ADR/ADE

疾病類型例數(shù)構(gòu)成比/%腸癌99661.22胃癌38323.54肝癌784.79宮頸癌321.97肺癌271.66食管癌181.11胰腺癌150.92不詳784.79合計(jì) 1 627100.00

2.4奧沙利鉑所致ADR/ADE給藥途徑分析 本文涉及的1627例，給藥途徑主要分為5種，包括靜脈滴注、靜脈注射、泵內(nèi)注射、肝動(dòng)脈灌注、腹膜腔內(nèi)給藥，其中以靜脈滴注為主。見表3。

表3 不同給藥途徑奧沙利鉑所致ADR/ADE情況

Tab.3 Administration route of OXA-induced ADR/ADE

給藥途徑例數(shù)構(gòu)成比/%靜脈滴注1 06465.40靜脈注射603.69泵內(nèi)注射80.49肝動(dòng)脈灌注90.55腹膜腔內(nèi)給藥30.18不詳48329.69合計(jì)1 627100.00

2.5ADR/ADE發(fā)生時(shí)間分布 1627例奧沙利鉑所致ADR/ADE報(bào)告中，297例ADR/ADE發(fā)生時(shí)間描述不明確，有明確記錄ADR/ADE發(fā)生時(shí)間的有1330例，結(jié)果見表4。

2.6ADR/ADE累計(jì)系統(tǒng)-器官及臨床表現(xiàn) 參考《WHO藥品不良反應(yīng)術(shù)語集》的分類標(biāo)準(zhǔn)[6]，將報(bào)告中1 627例ADR/ADE進(jìn)行分類并計(jì)算構(gòu)成比，結(jié)果見表5。因奧沙利鉑所致ADR/ADE可累及多種器官系統(tǒng)，故而系統(tǒng)器官損傷總量和臨床表現(xiàn)總數(shù)大于1 672總報(bào)告數(shù)。奧沙利鉑所致ADR/ADE所累及的系統(tǒng)-器官包括胃腸系統(tǒng)損傷(53.74%)、血液系統(tǒng)損傷(17.78%)、中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)損傷(12.13%)等。主要臨床表現(xiàn)有惡心、嘔吐、腹瀉、運(yùn)動(dòng)障礙、白細(xì)胞減少、貧血、變態(tài)反應(yīng)等，嚴(yán)重的可引起呼吸抑制、過敏性休克、死亡。

表4 奧沙利鉑所致ADR/ADE發(fā)生時(shí)間分布情況

Tab.4 Distribution of occurrence time ofOXA-induced ADR/ADE

發(fā)生時(shí)間例數(shù)構(gòu)成比/%0～5 min261.60>5～30 min855.22>30～60 min17710.88>1～24 h39824.46>1～7 d50631.10>7 d1388.48不詳29718.25合計(jì)1 627100.00

2.7奧沙利鉑所致嚴(yán)重ADR/ADE情況 嚴(yán)重ADR/ADE報(bào)告共225例，統(tǒng)計(jì)結(jié)果見表6。主要有嚴(yán)重的骨髓抑制、嚴(yán)重消化器官損傷、過敏性休克、呼吸困難等。對(duì)于嚴(yán)重ADR/ADE經(jīng)及時(shí)給予相應(yīng)的干預(yù)治療后，27例痊愈，165例好轉(zhuǎn)，有1例患者死亡。

2.8ADR/ADE分級(jí)及轉(zhuǎn)歸情況 根據(jù)國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心的評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)[7]，將1 627例ADR/ADE報(bào)告進(jìn)行分級(jí)。其中一般ADR/ADE有1 402例(86.17%)，嚴(yán)重ADR/ADE有225例(13.83%)。通過查閱相關(guān)文獻(xiàn)及藥品說明書，確定新的嚴(yán)重ADR/ADE有21例(1.29%)，包括胸悶、抽搐、肝硬化、靜脈曲張、門靜脈高壓、咽喉麻木、小細(xì)胞低色素性貧血、失眠、低鉀血癥。ADR/ADE轉(zhuǎn)歸情況：1 499例不良反應(yīng)在及時(shí)采取相應(yīng)治療措施后痊愈或好轉(zhuǎn)，36例患者在給予治療后未好轉(zhuǎn)，3例患者出現(xiàn)后遺癥。1例患者在使用后先是出現(xiàn)惡心、嘔吐、白細(xì)胞和血小板數(shù)值下降的癥狀，隨后不良反應(yīng)加重，最終死亡。其余88例患者情況不詳。見表7。

3 討論

奧沙利鉑作為第3代鉑類抗腫瘤藥，相對(duì)卡鉑、順鉑具有較好的療效，目前廣泛應(yīng)用于結(jié)、直腸癌和胃癌、非小細(xì)胞肺癌等癌癥的治療。盡管其對(duì)腫瘤作用效果顯著，但臨床治療過程中也伴隨著各種不良反應(yīng)的出現(xiàn)。

本研究數(shù)據(jù)表明，ADR/ADE患者中男女比例為1.32：1。需要注意的是，中老年患者可能更易發(fā)生嚴(yán)重ADR/ADE，如表6中所示，年齡多集中于41～80歲中老年人群，比例高達(dá)89.78%。一方面，可能由于奧沙利鉑適用腫瘤人群的發(fā)病本身集中于中老年[8]，另一方面因?yàn)橹欣夏耆烁文I功能相對(duì)降低導(dǎo)致藥物代謝緩慢，易在體內(nèi)堆積等系列病理生理特點(diǎn)也可導(dǎo)致奧沙利鉑相關(guān)ADR/ADE多發(fā)[9]。提示醫(yī)護(hù)人員在臨床工作中應(yīng)密切監(jiān)測(cè)高齡患者使用奧沙利鉑的臨床反應(yīng)，做好相應(yīng)處理措施，最大程度保證患者安全用藥。

表5 奧沙利鉑所致ADR/ADE累及系統(tǒng)-器官及臨床表現(xiàn)

表6 奧沙利鉑所致嚴(yán)重ADR/ADE情況

表7 奧沙利鉑所致ADR/ADE類型與轉(zhuǎn)歸情況

奧沙利鉑臨床使用多為靜脈給藥，但在臨床實(shí)際使用中，還存在泵內(nèi)注射、肝動(dòng)脈灌注、腹膜腔內(nèi)給藥等多種給藥方式，雖然從本文結(jié)果中可知靜脈給藥ADR/ADE較為多見，但因其他給藥方式在臨床實(shí)際中的占比未知，仍然無法忽視相關(guān)給藥方式帶來的風(fēng)險(xiǎn)。尤其在不同給藥方式中，滴注速度不同也可能引發(fā)奧沙利鉑的潛在傷害。例如，研究表明長時(shí)間低濃度持續(xù)的靜脈滴注奧沙利鉑可減少患者不良反應(yīng)的發(fā)生，尤其是變態(tài)反應(yīng)的發(fā)生[10]。結(jié)合本研究和上述相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，提示應(yīng)關(guān)注奧沙利鉑非靜脈給藥方式的安全性，尤其應(yīng)開展大樣本人群的真實(shí)世界觀察，以便獲取更加準(zhǔn)確的證據(jù)。

本文發(fā)現(xiàn)奧沙利鉑所致ADR/ADE可發(fā)生在用藥過程各個(gè)時(shí)段，但構(gòu)成比有明顯差異。其中506例發(fā)生在用藥1～7 d，說明相當(dāng)一部分患者在用藥結(jié)束后一段時(shí)間甚至出院后才可能產(chǎn)生ADR/ADE。文獻(xiàn)亦報(bào)道，奧沙利鉑所引起的慢性神經(jīng)毒性潛伏期較長，可在用藥7 d后出現(xiàn)[8-11]。因此提示臨床使用該藥后需要針對(duì)患者做好用藥宣教和出院后隨訪，以保證及時(shí)發(fā)現(xiàn)一些可能的遲發(fā)型不良反應(yīng)。

本研究結(jié)果還發(fā)現(xiàn)奧沙利鉑所致ADR/ADE中，尤以胃腸道毒性、神經(jīng)系統(tǒng)、血液系統(tǒng)毒性以及變態(tài)反應(yīng)為主，基本與國內(nèi)外研究報(bào)道一致[12-13]。值得注意的是，近年來由于變態(tài)反應(yīng)等嚴(yán)重不良反應(yīng)的多發(fā)，給臨床上使用奧沙利鉑帶來了一定挑戰(zhàn)。KIM等[14]研究奧沙利鉑變態(tài)反應(yīng)臨床特征，發(fā)現(xiàn)以過敏性休克最為突出。本研究中發(fā)現(xiàn)相應(yīng)報(bào)告中患者過敏性休克常出現(xiàn)較為迅速，病情嚴(yán)重，可危及患者生命，需要引起高度重視。目前奧沙利鉑變態(tài)反應(yīng)的確切機(jī)制尚不清楚，但研究發(fā)現(xiàn)既往食物藥物過敏史的患者較無過敏史的患者更容易發(fā)生變態(tài)反應(yīng)[15]，本研究統(tǒng)計(jì)ADR/ADE報(bào)告中亦存在既往食物、其他藥物過敏史患者出現(xiàn)奧沙利鉑過敏的病例。亦有文獻(xiàn)報(bào)道患者既往出現(xiàn)輕微變態(tài)反應(yīng)，而后續(xù)化療再次使用奧沙利鉑出現(xiàn)過敏性休克的案例[16-17]。因此，提示醫(yī)護(hù)工作者在患者用藥前要詢問患者既往食物、藥物過敏史，同時(shí)在奧沙利鉑化療過程中密切監(jiān)測(cè)患者可能出現(xiàn)的，即使是輕度的癥狀，以避免后續(xù)嚴(yán)重不良事件發(fā)生。根據(jù)目前臨床研究發(fā)現(xiàn)，輕度的變態(tài)反應(yīng)不影響藥物使用，可采取低濃度持續(xù)靜脈滴注的措施繼續(xù)治療[18]；但對(duì)于發(fā)生輕中度過敏的患者，再次使用時(shí)給予糖皮質(zhì)激素、抗組胺藥物等預(yù)處理后可以順利完成后續(xù)化療；對(duì)于嚴(yán)重變態(tài)反應(yīng)患者，且奧沙利鉑治療證實(shí)對(duì)其有效時(shí)，通過脫敏治療可使患者能夠繼續(xù)從中獲益[19]。

奧沙利鉑所致程度較輕的ADR/ADE可在用藥結(jié)束后自行緩解。對(duì)于較為嚴(yán)重的胃腸道反應(yīng)可在化療前給予預(yù)防性藥物，如地塞米松、異丙嗪、格拉司瓊等，可有效減輕不良反應(yīng)[20]。神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)為奧沙利鉑在鉑類藥物中一個(gè)獨(dú)具特征的不良反應(yīng)，其主要表現(xiàn)為急性神經(jīng)毒性和慢性神經(jīng)毒性[21-22]。奧沙利鉑的血液系統(tǒng)損傷，如貧血、中性粒細(xì)胞減少和血小板減少等癥狀，應(yīng)及時(shí)采取相應(yīng)措施。研究表明若出現(xiàn)嚴(yán)重中性粒細(xì)胞、血小板減少需停用奧沙利鉑至癥狀改善，并調(diào)整相應(yīng)劑量[13-16，18-19]。

本研究時(shí)間跨度較長，數(shù)據(jù)量較大，可為臨床工作人員使用奧沙利鉑治療提供一定的參考。然而也存在一定的局限性：本研究為回顧性研究，研究數(shù)據(jù)來自湖北省藥品(醫(yī)療器械)不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心，上報(bào)數(shù)據(jù)不包含奧沙利鉑使用人群的總數(shù)，因此不能得出ADR/ADE的人群發(fā)生率，未能從整體上分析ADR/ADE的發(fā)生情況；由于部分病例缺失ADR/ADE發(fā)生的具體時(shí)間，本研究中ADR/ADE發(fā)生時(shí)間可能與真實(shí)情況稍有差距；還有部分患者治療后轉(zhuǎn)歸情況不詳，不能完全真實(shí)反映奧沙利鉑不良反應(yīng)預(yù)后結(jié)果。因此亦建議醫(yī)務(wù)人員在發(fā)現(xiàn)和上報(bào)奧沙利鉑等藥物的ADR/ADE時(shí)，需對(duì)患者情況進(jìn)行詳細(xì)記錄和跟蹤上報(bào)，以利于完整反映該藥ADR/ADE的發(fā)生特點(diǎn)，更好地為臨床治療決策者提供依據(jù)。