碘對比劑不良反應(yīng)報告分析

徐元杰，張晶，王茹，蔡偉偉，趙鵬芝，郭代紅*

1.解放軍總醫(yī)院衛(wèi)勤部，北京 100853；2.解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心放射診斷科，北京 100853；3.解放軍總醫(yī)院藥學(xué)部，北京 100853；4.蚌埠醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院，安徽蚌埠 233030； *通訊作者 郭代紅 guodh301@163.com

隨著醫(yī)學(xué)影像學(xué)的發(fā)展和放射技術(shù)的廣泛應(yīng)用，碘對比劑在血管造影、腦和腹部掃描及尿道造影中的應(yīng)用不斷增多，其使用過程中的安全問題也備受關(guān)注[1-3]。碘對比劑主要不良反應(yīng)（adverse drug reactions，ADR）包括過敏性反應(yīng)、休克、腎毒性、心律失常、喉水腫、神經(jīng)性毒性等，一般為輕中度，嚴(yán)重者可致死亡[3-7]。本研究擬探討碘對比劑ADR發(fā)生特征及一般規(guī)律， 為降低臨床用藥風(fēng)險提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象 回顧性分析解放軍藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心2009年2月—2017年12月2469例碘對比劑ADR報告相關(guān)數(shù)據(jù)，包括患者年齡、性別、藥品名稱、給藥途徑、累及系統(tǒng)/器官、ADR臨床表現(xiàn)、ADR誘導(dǎo)時間、嚴(yán)重程度級別、關(guān)聯(lián)性評價及轉(zhuǎn)歸等信息。排除信息不全、關(guān)聯(lián)性評價為“可能無關(guān)”和第一懷疑藥品非碘對比劑的報告。最終納入涉及碘對比劑的ADR報告1260例。

1.2 關(guān)聯(lián)性評價標(biāo)準(zhǔn) 參照我國《藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測管理辦法》的5項(xiàng)評價標(biāo)準(zhǔn)，評價結(jié)果中“可能”“很可能”“肯定”為陽性病例[8]。

1.3 研究方法 根據(jù)《新編藥物學(xué)》第17版對藥品進(jìn)行分類，不同劑型、不同廠家的同一藥品計為1個品種。根據(jù)《WHO藥品不良反應(yīng)術(shù)語集》對ADR累及系統(tǒng)/器官及臨床表現(xiàn)進(jìn)行整理與分類，同一報告累及多系統(tǒng)/器官、涉及多項(xiàng)ADR表現(xiàn)分別計算頻次，合計頻次多于藥品ADR報告例數(shù)。根據(jù)《碘對比劑血管造影應(yīng)用相關(guān)不良反應(yīng)中國專家共識》設(shè)定碘對比劑ADR按照發(fā)生時間分為急性（用藥后1 h內(nèi)）、遲發(fā)性（用藥后1 h~1周）和晚發(fā)性（用藥1周后）[1]。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 23.0軟件，計數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者年齡與性別分布特征 1260例報告患者中，男822例（65.24%）、女438例（34.76%），男/女比為1.88∶1，各年齡段性別分布差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=4.085，P=0.2524），見表1。

表1 1260例ADR報告中患者年齡及性別分布[例（%）]

2.2 ADR涉及藥品情況 第一懷疑藥品共涉及6種，包括碘佛醇、碘海醇、碘化油、碘克沙醇、碘帕醇和碘普羅胺，其中碘克沙醇占比最高（533例，42.3%），其次分別為碘海醇（274例，21.75%）、碘佛醇（248例，19.68%），見表2。

2.3 ADR誘導(dǎo)時間分布 1260例ADR事件發(fā)生時間均在用藥后1周內(nèi)，最短時間為即刻發(fā)生，最長時間為6 d。急性ADR患者658例（52.22%），遲發(fā)性ADR患者602例（47.78%），無晚發(fā)性ADR。其中，1140例（90.48%）ADR事件發(fā)生于24 h內(nèi)，其中“用藥后15 min內(nèi)”占比最高（480例，38.10%）。

表2 1260例ADR涉及的碘對比劑藥品分布

2.4 累及系統(tǒng)/器官及ADR主要臨床表現(xiàn) 1260例中累及系統(tǒng)/器官總頻次1523次。其中皮膚及皮膚附件系統(tǒng)損傷最多（661例，43.40%），臨床多表現(xiàn)為皮疹、瘙癢、蕁麻疹等；其次為出血及凝血障礙（246例，16.15%），臨床多表現(xiàn)為潮紅、面部水腫、眼瞼水腫等；再次為胃腸疾?。?88例，12.34%），臨床多表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹痛。見表3。

2.5 引發(fā)ADR給藥途徑分布 1260例報告中，碘對比劑的劑型均為注射劑。靜脈給藥引發(fā)ADR例數(shù)最多（1031例，81.83%）；其次是動脈給藥（219例，17.37%），見表4。

2.6 關(guān)聯(lián)性評價及轉(zhuǎn)歸情況 1260例ADR報告中，關(guān)聯(lián)性評價“肯定”9例（0.71%）、“很可能”854例（67.78%）、“可能”397例（31.51%）。發(fā)生ADR經(jīng)停藥或?qū)ΠY治療后，痊愈665例（52.78%）、好轉(zhuǎn)567例（45.00%）、未好轉(zhuǎn)8例（0.63%）、結(jié)果不詳20例（1.59%）。

表3 1260例碘對比劑ADR累及系統(tǒng)/器官

表4 1260例ADR報告給藥途徑分布

2.7 嚴(yán)重ADR情況 1260例報告中，嚴(yán)重ADR共96例（7.62%）。引發(fā)嚴(yán)重ADR碘對比劑中排名前3位為碘海醇（31例，2.46%）、碘克沙醇（22例，1.75%）、碘佛醇（16例，1.27%）。嚴(yán)重ADR累及系統(tǒng)/器官共181次，其中全身整體疾病77次（42.54%），免疫系統(tǒng)72次（39.78%）。主要ADR臨床表現(xiàn)為過敏性休克（46例）、過敏樣反應(yīng)（25例）。

3 討論

3.1 碘對比劑ADR發(fā)生與給藥途徑 1260例中，81.75%的ADR事件由靜脈給藥引發(fā)。其中靜脈滴注占45%，靜脈推注占36.75%。靜脈給藥后，無首關(guān)消除作用，藥物直接入血，作用快、藥效強(qiáng)，ADR發(fā)生較快。此外，注射劑的溶度、微粒、滲透壓、雜質(zhì)等均能提高ADR發(fā)生率，與既往研究一致[4,9-11]。因此，醫(yī)護(hù)人員在使用碘對比劑注射液時要規(guī)范操作，嚴(yán)格按照藥品說明書的給藥劑量和給藥速度給藥。臨床使用可提前采取預(yù)處理，有效降低ADR發(fā)生率。如在使用碘對比劑前將藥物加熱至37℃并置于恒溫箱內(nèi)，不僅便于碘對比劑注射，還可以提高患者的局部耐受性[1]。在使用對比劑前6~12 h至使用后24 h內(nèi)對患者進(jìn)行水化可有效預(yù)防腎毒性[12-13]。

3.2 碘對比劑ADR發(fā)生時間與嚴(yán)重程度 本研究結(jié)果顯示，46.11%的ADR事件發(fā)生于用藥后30 min內(nèi)，90.48%的ADR事件發(fā)生于24 h內(nèi)。除與靜脈給藥為主關(guān)系較大外，推測還可能與碘對比劑ADR以皮膚及其附件過敏反應(yīng)易被監(jiān)測有關(guān)。本研究中，97.78%的患者發(fā)生ADR經(jīng)停藥或?qū)ΠY治療后痊愈或好轉(zhuǎn)，預(yù)后較好。然而本研究也發(fā)現(xiàn)，過敏性休克、肝腎功能損害等嚴(yán)重過敏反應(yīng)也偶有發(fā)生，2例死亡報告分別由碘克沙醇和碘帕醇引起過敏性休克導(dǎo)致。因此，應(yīng)加強(qiáng)各時間窗ADR的主動監(jiān)測，密切關(guān)注患者的病情變化。此外，甲狀腺功能亢進(jìn)患者使用碘對比劑有引起甲狀腺危象的風(fēng)險。故未痊愈的甲狀腺功能亢進(jìn)是使用碘對比劑的絕對禁忌證。對于有以上情況的患者應(yīng)避免使用或謹(jǐn)慎使用[13]。

3.3 臨床使用碘克沙醇及碘海醇應(yīng)提高警惕 引發(fā)ADR碘對比劑中居首位者為碘克沙醇（533例，42.30%），其引起的ADR多為輕中度（511例，95.87%）和遲發(fā)性（431例，80.86%），與既往研究結(jié)果一致[14]。研究發(fā)現(xiàn)，靜脈給藥途徑、無高血壓、既往有碘對比劑ADR史者碘克沙醇遲發(fā)性ADR的發(fā)生率較高，且女性發(fā)生率高于男性，年齡越高發(fā)生率越低，注射流速越大發(fā)生率越高[14]。醫(yī)護(hù)人員要密切關(guān)注碘克沙醇遲發(fā)性ADR，告知患者注射碘對比劑后至少觀察30 min再離開；注射后24 h內(nèi)如出現(xiàn)ADR應(yīng)立即就診。嚴(yán)重ADR報告中，由碘海醇引起者最多（31例，32.29%），其中累及免疫系統(tǒng)疾病和全身性癥狀的頻次最多（23例，23.96%），主要為過敏性反應(yīng)。其他研究分析，碘海醇對神經(jīng)系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)有較嚴(yán)重的損害，甚至導(dǎo)致死亡[1,15]。死亡原因多為過敏性休克和心跳驟停[5]。碘海醇在使用過程中具有難以預(yù)測的安全隱患，故應(yīng)加強(qiáng)對其安全性監(jiān)測。

總之，碘對比劑引發(fā)ADR以急性、輕中度為主，但仍存在嚴(yán)重后果的風(fēng)險。隨著年齡增大和免疫功能衰退，患者發(fā)生風(fēng)險也隨之增加；特別是老年人基礎(chǔ)疾病多，需重視用藥情況，在使用碘海醇和碘克沙醇時需警惕其引起的嚴(yán)重ADR。醫(yī)護(hù)人員需重視碘對比劑使用過程中的潛在安全問題，并掌握ADR的預(yù)防和應(yīng)急處理方法。碘對比劑ADR的危險因素包括過敏史、哮喘病史、既往ADR史等，對以上患者需進(jìn)一步關(guān)注。