76例化療藥物相關(guān)性肝損傷的病例特點(diǎn)及用藥分析

侯 坤 李彩霞 王 飛

內(nèi)蒙古自治區(qū)腫瘤醫(yī)院藥學(xué)部，內(nèi)蒙古呼和浩特 010020

近年來(lái)，我國(guó)的惡性腫瘤發(fā)病率呈逐年上升的趨勢(shì)[1]。手術(shù)、化療、放療、免疫治療等不同治療手段的應(yīng)用明顯提高了惡性腫瘤患者的生存率，改善了患者的預(yù)后。其中化療在現(xiàn)階段仍然是腫瘤治療的基石，化療藥物可以通過(guò)多種途徑有效地抑制、殺滅腫瘤細(xì)胞，但同時(shí)對(duì)正常細(xì)胞、器官也產(chǎn)生了毒副作用，其中肝臟就是化療藥物毒副作用的主要靶器官。因化療引發(fā)肝損傷的患者往往會(huì)延長(zhǎng)住院治療時(shí)間、推遲化療時(shí)機(jī)、增加治療費(fèi)用。因此如何有效防治化療相關(guān)性肝損傷的發(fā)生，也成為臨床醫(yī)生與藥師的重要工作內(nèi)容之一。通過(guò)對(duì)我院近4 年的化療藥物相關(guān)性肝損傷病例資料的回顧性分析，發(fā)掘化療藥物與肝損傷發(fā)生之間的內(nèi)在規(guī)律，可以為臨床藥師協(xié)助醫(yī)生制定更有針對(duì)性的藥物治療方案、有效減少化療相關(guān)性肝損傷的發(fā)生幾率、降低肝損傷發(fā)生的嚴(yán)重程度提供重要參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

參考《腫瘤藥物相關(guān)性防治專家共識(shí)（2014版）》的化療藥物性肝損傷的診斷標(biāo)準(zhǔn)、評(píng)價(jià)準(zhǔn)則制定納入與排除標(biāo)準(zhǔn)[2]。

納入標(biāo)準(zhǔn)：化療前無(wú)肝臟基礎(chǔ)疾病，實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)正常，化療后出現(xiàn)臨床癥狀、血生化指標(biāo)異?；蚋螕p傷病理征象，停藥后肝損害改善，再次用藥后肝損害再次出現(xiàn)或更加迅速和嚴(yán)重。

排除標(biāo)準(zhǔn)：原發(fā)性或轉(zhuǎn)移性肝癌患者；腫瘤合并病毒性肝炎、其他因素引起的感染、自身免疫性肝炎、急性膽道梗阻、代謝性疾病、肝臟血管性病變等疾病；非化療藥物或非藥物治療引起的肝損害等。

肝損傷與化療藥物的關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)：參照RUCAM 量表對(duì)可疑化療藥物與肝損傷的發(fā)生進(jìn)行關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)[3]。

1.2 研究對(duì)象

2015 年7 月1 日～2018 年12 月31 日在我院收治的符合上述納入及排除標(biāo)準(zhǔn)的采用全身靜脈化療或口服藥物治療的全部患者。

1.3 肝損傷發(fā)生嚴(yán)重程度的判斷標(biāo)準(zhǔn)

參照依據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）化療藥物急性及亞急性毒性反應(yīng)分度標(biāo)準(zhǔn)判斷藥物性肝損傷的 嚴(yán) 重 程 度[4]，按ALT、AST、ALP、TBIL 水 平 分為0 度：ALT、AST、ALP 或TBIL 水 平≤1.25 倍正常值上限（ULN）；Ⅰ度：1.26 倍ULN ≤ALT、AST、ALP 或TBIL 水平≤2.5 倍ULN；Ⅱ度：2.6 倍ULN ≤ALT、AST、ALP 或TBIL 水平≤5.0 倍ULN；Ⅲ度：5.1 倍ULN ≤ALT、AST、ALP 或TBIL 水平≤10.0 倍ULN；Ⅳ度：ALT、AST、ALP 或TBIL 水平＞10.0 倍ULN。

1.4 肝損傷的臨床分型

參考藥物性肝損傷診治指南推薦將肝損傷的臨床分型分為：（1）肝細(xì)胞損傷型：ALT ≥3ULN，且R ≥5；（2）膽 汁 淤 積 型：ALP ≥2ULN，且R ≤2；（3）混合型：ALT ≥3ULN，ALP ≥2ULN，且2 ＜R ＜5。若ALT 和ALP 達(dá)不到上述標(biāo)準(zhǔn)，則稱為肝臟生化學(xué)檢查異常[3]。

1.5 保肝藥物療效判定標(biāo)準(zhǔn)

顯效：臨床癥狀消失，肝功能指標(biāo)（ALT、AST、ALP、TBIL）恢復(fù)正常；有效：臨床癥狀消失（改善），肝功能（ALT、AST、ALP、TBIL）較前明顯好轉(zhuǎn)，下降幅度超過(guò)原值的50%以上；無(wú)效：未能達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)[5]?？傆行?（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.6 研究方法

采用回顧性分析方法，利用醫(yī)院電子病歷系統(tǒng)和合理用藥信息支持系統(tǒng)檢索全部符合納入/排除標(biāo)準(zhǔn)的患者病歷，記錄患者性別、年齡、診斷、既往疾病、臨床癥狀、用藥史、實(shí)驗(yàn)室檢查、輔助檢查、治療費(fèi)用等信息；對(duì)引起化療藥物性肝損傷的化療藥物、發(fā)生肝損傷的時(shí)間和嚴(yán)重程度、使用保肝藥物治療的轉(zhuǎn)歸、治療藥物的經(jīng)濟(jì)性等內(nèi)容，進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 發(fā)生化療藥物相關(guān)的肝損傷患者性別與年齡分布

76 例符合篩選標(biāo)準(zhǔn)的病例資料中，男40 例，女36 例。患者年齡分布見(jiàn)表1。

表1 發(fā)生化療藥物相關(guān)的肝損傷患者年齡分布（歲）

2.2 引起肝損傷的化療藥物

在76 例化療藥物相關(guān)的肝損傷病例中，61%的肝損傷發(fā)生在兩種以上化療藥物聯(lián)合使用的病例中，具體藥物及化療方案見(jiàn)表2。

2.3 肝損傷發(fā)生時(shí)間及嚴(yán)重程度

76 例化療藥物引起肝損傷患者中，化療藥物引起肝損傷發(fā)生在化療后3d 者占0.53%（8/76），1 周者 占21.05%（16/76），2 周 者 占51.32%（39/76），＞2 周者占17.11%（13/76）。肝損傷的嚴(yán)重程度，0 級(jí)占56.57%（43/76），Ⅰ級(jí)占35.44%（28/76），Ⅱ級(jí)占6.58%（5/76）。

2.4 肝損傷的臨床分型

76 例化療藥物引起肝損傷患者中，2 例表現(xiàn)為肝細(xì)胞損傷型，2 例表現(xiàn)為膽汁淤積型，1 例為混合型。其余71 例未達(dá)到上述定義標(biāo)準(zhǔn)，屬于生化檢查異常型。

2.5 保肝藥物使用情況及治療轉(zhuǎn)歸

76 例化療性肝損傷病例中，71 例（93.42%）的患者化療性肝損傷程度為≤Ⅰ級(jí)，臨床醫(yī)生給予一種保肝藥物的方式進(jìn)行治療；對(duì)于Ⅱ級(jí)及以上程度的肝損傷，臨床醫(yī)生使用兩種不同作用機(jī)制的保肝藥物進(jìn)行聯(lián)合治療，具體使用的藥物及治療療效見(jiàn)表3。

表3 保肝藥物治療方案及治療效果

表2 引起肝損傷的化療藥物及構(gòu)成比

2.6 使用保肝藥物后發(fā)生的不良反應(yīng)

76 例化療性肝損傷患者使用保肝藥物后，只有2 例使用舒肝寧注射液的患者在輸注該藥后約10 ～30min 出現(xiàn)了發(fā)熱、皮膚瘙癢的過(guò)敏反應(yīng)，其他患者未見(jiàn)明顯的不良反應(yīng)發(fā)生。

2.7 4種保肝藥物的經(jīng)濟(jì)性分析

為分析、探討何種保肝藥物具有良好的安全和經(jīng)濟(jì)的雙重優(yōu)勢(shì)，對(duì)4 種用于治療≤Ⅰ級(jí)程度的肝損傷保肝藥物進(jìn)行經(jīng)濟(jì)性的評(píng)價(jià)。四組治療方案患者的一般資料見(jiàn)表4，經(jīng)統(tǒng)計(jì)分析后無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。具體治療方案及療效見(jiàn)表5。

表4 四組治療方案的患者一般資料

4 種治療方案以總有效率比較，采用χ2檢驗(yàn)，經(jīng)計(jì)算4 種治療方案的總有效率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=6.958，P ＞0.05）。見(jiàn)表3。

2.7.1 最小成本分析 由于4 種治療方案的治療效果比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，因此采用最小成本分析法對(duì)4 種方案藥物的經(jīng)濟(jì)性進(jìn)行分析。若4種方案藥物成本費(fèi)用比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，進(jìn)一步應(yīng)用q 檢驗(yàn)比較兩組之間有無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，結(jié)果見(jiàn)表5。

總費(fèi)用=藥品費(fèi)用+檢查費(fèi)+住院費(fèi)，其中藥品費(fèi)用=單價(jià)×劑量×使用療程。

表5 4種方案的人均成本比較

2.7.2 敏感度分析 假設(shè)藥費(fèi)降價(jià)10%、檢查費(fèi)增加5%、住院費(fèi)增長(zhǎng)10%，則總成本將發(fā)生相應(yīng)的變化；同時(shí)考慮到預(yù)防效果的不確定性，將4 種方案的有效率在原有效率基礎(chǔ)上均降低10%，以此進(jìn)行敏感度分析，見(jiàn)表6。

調(diào)整后的成本= 藥品費(fèi)用（原藥費(fèi)×90%）+檢查費(fèi)（原檢查費(fèi)×105%）+住院費(fèi)（原住院費(fèi)×110%）。

調(diào)整后的效果=調(diào)整后的成本/調(diào)整后的有效率。

由表6 可知，調(diào)整藥費(fèi)、檢查費(fèi)、住院費(fèi)及治療效果后，4 個(gè)治療方案的成本效果排名中，舒肝寧注射液是在達(dá)到相同治療效果的情況下需要成本最多的藥物。

表6 4種方案的敏感度分析結(jié)果

3 討論

3.1 年齡與性別對(duì)肝損傷的影響

本研究中總結(jié)的肝損傷主要發(fā)生在40 ～60歲，這可能是因?yàn)殡S著年齡增長(zhǎng)，患者對(duì)藥物代謝和清除的能力下降所致；另一方面，由于此年齡段就診、化療的患者占比最大，也會(huì)增加肝損傷的發(fā)生幾率。此外有文獻(xiàn)研究認(rèn)為相比于男性而言，女性發(fā)生藥物性肝損傷的風(fēng)險(xiǎn)更高[6]，但本研究中化療藥物引起肝損傷的男女患者比例相近，并且有很多國(guó)外的回顧性研究也認(rèn)為性別作為藥物肝損傷易感性因素的意義并不確切[7]。因此結(jié)合個(gè)體差異等因素進(jìn)行綜合考慮后，臨床藥師認(rèn)為對(duì)所有化療后的患者都要密切監(jiān)護(hù)肝臟功能的變化情況，同時(shí)可以結(jié)合具體情況對(duì)年齡＞40 歲或女性患者給予更多的關(guān)注。

3.2 化療藥物發(fā)生肝損傷的原因探討

藥物性肝損傷發(fā)病類型主要表現(xiàn)為劑量依賴性的肝毒性和特異質(zhì)性肝臟藥物反應(yīng)。其中由于特異質(zhì)性肝臟藥物反應(yīng)的發(fā)生與機(jī)體的特異質(zhì)性有關(guān)（如細(xì)胞色素P450 的基因多態(tài)性等影響因素），誘發(fā)原因復(fù)雜，難以闡釋清晰，因此本研究只對(duì)76例病例是否存在劑量依賴性肝毒性進(jìn)行探討。

劑量依賴性肝毒性方面，化療藥物的藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)、劑量、療程，以及藥物相互作用等因素都會(huì)引發(fā)劑量依賴性肝毒性的發(fā)生。臨床藥師對(duì)20 種可疑化療藥物的劑量、具體用法、療程進(jìn)行回顧分析，結(jié)果表明這些可疑化療藥物的劑量和療程均符合相關(guān)指南的推薦。但是對(duì)化療藥物藥代動(dòng)力學(xué)分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)有10 種藥物主要經(jīng)肝臟代謝，與血漿蛋白的結(jié)合力在50%～95%，由于白蛋白是血漿蛋白的主要成分，因此如果化療時(shí)患者的白蛋白明顯低于正常值，就會(huì)造成血漿蛋白結(jié)合力高的化療藥物進(jìn)入體內(nèi)后的游離藥物濃度增高，進(jìn)而引發(fā)劑量相關(guān)的不良反應(yīng)。臨床藥師在對(duì)使用經(jīng)肝臟代謝的化療藥物的58 例患者的白蛋白值進(jìn)行統(tǒng)計(jì)后發(fā)現(xiàn)，其中有39例患者白蛋白值在21.5 ～31.6g/L，因此藥師推測(cè)即使醫(yī)生按照指南推薦的用量和療程給予化療藥物，但由于患者的白蛋白水平偏低，會(huì)導(dǎo)致其體內(nèi)的化療藥藥量蓄積，進(jìn)而引發(fā)了肝損傷。此外患者在化療過(guò)程中因病情需要會(huì)使用到的抗感染、抗凝、止痛、降壓降脂藥物可能會(huì)影響到化療藥物的代謝，化療方案中藥物之間的使用順序不當(dāng)也可以引發(fā)劑量相關(guān)的不良反應(yīng)發(fā)生，經(jīng)回顧分析，本研究中76 例患者在化療過(guò)程中未發(fā)現(xiàn)會(huì)明確降低化療藥物體內(nèi)清除率的可疑合并用藥；但在分析化療方案中藥物之間的給藥順序方面發(fā)現(xiàn)確有2 例病例中患者在使用多柔比星聯(lián)合環(huán)磷酰胺和紫杉醇的方案化療時(shí)藥物給藥順序存在問(wèn)題，護(hù)士先在化療當(dāng)天先輸注了紫杉醇，這樣造成了后續(xù)使用多柔比星的清除下降，進(jìn)而可能引發(fā)了多柔比星劑量相關(guān)的不良反應(yīng)。

3.3 保肝藥物使用的合理性及治療無(wú)效病例的原因

本研究中，針對(duì)76 例肝損傷，臨床醫(yī)生共使用了抗炎降酶（異甘草酸鎂注射液、復(fù)方甘草酸苷注射液）、抗氧化（注射用還原谷胱甘肽）、修復(fù)肝細(xì)胞膜（多烯磷脂酰膽堿注射液）、利膽退黃的中藥注射劑（舒肝寧注射液）4 大類的保肝藥物進(jìn)行治療。單用或聯(lián)合用藥的使用指征及使用品種數(shù)符合相關(guān)指南和共識(shí)的推薦[2-3]，使用劑量和療程也符合說(shuō)明書要求。經(jīng)治療后76 例肝損傷的治療總有效率可達(dá)89%，但仍有12 例患者未達(dá)到有效的治療效果。試對(duì)這12 例治療無(wú)效的病例探討分析原因，藥師認(rèn)為可歸納為藥不對(duì)癥：舒肝寧注射液主要含有茵陳、梔子提取物等利膽退黃的中藥，因此對(duì)高膽紅素的患者會(huì)有較好的治療效果[8-10]，而本研究中4 例舒肝寧注射液治療無(wú)效的病例中患者肝損傷表現(xiàn)為Ⅰ級(jí)的轉(zhuǎn)氨酶升高，因此選用舒肝寧注射液可能無(wú)法達(dá)到滿意的降酶效果；異甘草酸鎂注射液、復(fù)方甘草酸苷、注射用還原谷胱甘肽治療無(wú)效的病例特點(diǎn)是以Ⅰ級(jí)的膽紅素升高為主合并有轉(zhuǎn)氨酶升高，由于化療藥物性膽紅素升高的主要機(jī)制為藥物損傷膽小管造成了膽汁淤積[2]，因此治療時(shí)應(yīng)使用可以利膽、減少膽汁淤積的藥物，如舒肝寧注射液或注射用丁二磺酸腺苷氮氨酸[11-12]，而上述三種藥物以降低轉(zhuǎn)氨酶為主，利膽作用不強(qiáng)，因此可能導(dǎo)致治療無(wú)效；此外還有4 例肝損傷懷疑由免疫檢查點(diǎn)抑制劑帕博利珠單抗（Ⅱ級(jí)肝細(xì)胞損傷型2 例，Ⅰ級(jí)肝損傷2 例）引起，由于該藥引起的肝損傷屬于免疫相關(guān)性肝損傷，因此單純使用保肝藥物可能無(wú)法達(dá)到良好的治療效果，需要使用≥0.5 ～1mg/（kg·d）的潑尼松口服治療[13]。

3.4 使用保肝藥物的注意事項(xiàng)

藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)的成本包括直接成本、間接成本和隱性成本。本研究只考慮直接的醫(yī)療成本，包括為治療患者化療致肝損傷的藥費(fèi)，尿常規(guī)、血常規(guī)、肝功能、腎功能、電解質(zhì)、心電圖檢查和每日血壓測(cè)量等費(fèi)用，以及住院費(fèi)包括患者因化療后肝損傷導(dǎo)致住院時(shí)間延長(zhǎng)所產(chǎn)生的床位費(fèi)、護(hù)理費(fèi)。經(jīng)藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)，研究結(jié)果表明在治療損傷程度≤Ⅰ級(jí)的肝損傷時(shí)，在達(dá)到相同的治療效果的情況下，異甘草酸鎂注射液、復(fù)方甘草酸苷注射液、注射用還原型谷胱甘肽3 種方案均具有較高的療效和經(jīng)濟(jì)學(xué)價(jià)值，其中異甘草酸鎂注射液使用例數(shù)最多，在使用過(guò)程中未見(jiàn)到明顯不良反應(yīng)，體現(xiàn)出了在降酶保肝方面的治療優(yōu)勢(shì)。但應(yīng)注意異甘草酸鎂注射液、復(fù)方甘草酸苷注射液容易引起血鉀、血鎂代謝的異常以及血壓的異常，甚至還有可能引發(fā)橫紋肌溶解[14-16]，因此在使用這兩種藥物過(guò)程中對(duì)離子水平異常、血壓控制不佳的患者要密切監(jiān)護(hù)并及時(shí)對(duì)癥處理。同時(shí)相較于其他3 種藥物而言，在達(dá)到相同治療效果的前提下，舒肝寧注射液的成本最高，并且更容易發(fā)生不良反應(yīng)。因此對(duì)于輕度的肝損傷的患者，舒肝寧注射液不是具有治療優(yōu)勢(shì)的保肝藥物。

綜上所述，通過(guò)對(duì)76 例化療藥物性肝損傷的病例特點(diǎn)進(jìn)行回顧，臨床藥師對(duì)化療藥物性肝損傷的發(fā)病特點(diǎn)及誘因有了一定程度的了解，對(duì)不同類型保肝藥物的治療優(yōu)勢(shì)和注意事項(xiàng)有了系統(tǒng)掌握，并且提示臨床藥師在今后協(xié)助醫(yī)生制定化療方案時(shí)要全面考慮，結(jié)合患者的病史、合并用藥、身體狀況，各項(xiàng)檢查結(jié)果綜合分析，盡量制定個(gè)體化的給藥方案；在發(fā)生肝損傷時(shí)要結(jié)合藥物性肝損傷相關(guān)指南及循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的推薦，根據(jù)患者的具體情況，有針對(duì)性的選擇藥物，以達(dá)到安全、有效、經(jīng)濟(jì)的用藥目的。