新生兒B族鏈球菌敗血癥的臨床研究

許小慧　黃碧茵　譚寶瑩

[摘要] 目的 探討新生兒B族鏈球菌（group B streptococcus，GBS）敗血癥的臨床特點。 方法 回顧江門市中心醫(yī)院兒科監(jiān)護室2014年1月～2019年4月診斷為GBS敗血癥的16例新生兒（GBS組）以及同期診斷為非GBS敗血癥30例新生兒（非GBS組）臨床資料，分析兩組一般情況、臨床表現(xiàn)、實驗室及影像學(xué)檢查、住院時間、費用、抗生素應(yīng)用及預(yù)后情況等。 結(jié)果 兩組一般情況、臨床癥狀比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。與非GBS組相比，GBS組外周血白細胞異常改變與C反應(yīng)蛋白、降鈣素原升高顯著，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=8.517，P=0.004;Z=4.635，P<0.001;Z=-23.56，P<0.001）。GBS組住院時間、住院費用均高于非GBS組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（Z=-8.813，P<0.001;Z=4.165，P<0.001）。 結(jié)論 新生兒GBS敗血癥臨床癥狀不典型，炎癥指標改變顯著，住院時間長、費用高。應(yīng)做好預(yù)防、早期診斷，治療首選青霉素或頭孢菌素，合并腦膜炎時需選用對陽性球菌效力強的抗菌藥物，必要時聯(lián)合用藥。

[關(guān)鍵詞] B族鏈球菌;敗血癥;新生兒;臨床特點

[中圖分類號] R722.131? ? ? ? ? [文獻標識碼] B? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2020）03-0090-04

[Abstract] Objective To investigate the clinical features of group B streptococcus（GBS） sepsis. Methods The clinical data of 16 neonates（GBS group） diagnosed with GBS sepsis and 30 neonates with non-GBS sepsis（non-GBS group） from January 2014 to April 2019 in Jiangmen Central Hospital were reviewed. The general conditions， clinical manifestations， laboratory and imaging examinations， hospitalization time， costs， antibiotic application and prognosis between two groups were analyzed. Results There was no significant difference between the two groups in general condition and clinical symptoms（P>0.05）. Compared with those of non-GBS group， abnormal changes of peripheral blood leukocytes and C-reactive protein and procalcitonin were significantly increased in GBS group， and the difference was statistically significant（χ2=8.517， P=0.004; Z=4.635， P<0.001; Z=-23.56， P<0.001）. The hospitalization time and hospitalization expenses in the GBS group were higher than those in the non-GBS group， and the difference was statistically significant（Z=-8.813， P<0.001; Z=4.165， P<0.001）. Conclusion The clinical symptoms of neonatal GBS sepsis are atypical， while the inflammatory index changes significantly， with long the hospital stay and high cost. Prevention and early diagnosis should be done. Penicillin or cephalosporin should be the first choice for treatment. When meningitis is combined， antibacterial drugs with strong antibiotic activity should be used. If necessary， combination therapy should be used.

[Key words] Group B streptococcus; Sepsis; Neonates; Clinical features

B族鏈球菌（GBS）又稱無乳鏈球菌，是西方國家圍產(chǎn)期感染的重要致病菌，是引起新生兒敗血癥或腦膜炎最常見的原因，病死率和致殘率較高[1]。我國對新生兒GBS感染的報道較少，但近年來我國GBS感染引起的新生兒敗血癥及化膿性腦膜炎發(fā)病率呈上升趨勢[2-3]。本研究回顧性分析我院兒科重癥監(jiān)護室近五年來GBS敗血癥新生兒的臨床特點，以提高對新生兒GBS敗血癥的認識，為臨床診斷及治療提供幫助。

1資料與方法

1.1 一般資料

選擇2014年1月～2019年4月在江門市中心醫(yī)院兒科監(jiān)護室住院，符合第4版《實用新生兒學(xué)》[4]敗血癥診斷標準的新生兒為研究對象，血培養(yǎng)結(jié)果為B族鏈球菌者診斷為GBS敗血癥，為GBS組;血培養(yǎng)結(jié)果為非GBS者診斷為非GBS敗血癥，為非GBS組。排除早產(chǎn)兒、低出生體重兒、先天性缺陷、遺傳代謝病患兒。該研究已經(jīng)通過我院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準。

共收集病例46例，GBS組16例（34.8%），非GBS組30例（65.2%）。其中GBS組：男9例，女7例;順產(chǎn)11例，剖宮產(chǎn)5例;平均胎齡（39.60±1.08）周，出生體重（3.05±0.47）kg;發(fā)病時間為16（10，22）d。非GBS組：男18例，女12例;順產(chǎn) 22例，剖宮產(chǎn)8例;平均胎齡（39.09±1.23）周，出生體重（3.09±0.35）kg;發(fā)病時間為15（12，22）d。經(jīng)比較，兩組患兒一般情況差異無統(tǒng)計學(xué)意義（均P>0.05），見表1。

所有患兒入院后均完善兩個不同部位的血培養(yǎng)檢查，其中血培養(yǎng)為GBS陽性16例;血培養(yǎng)為非GBS陽性30例，其中表面葡萄球菌11例，溶血性葡萄球菌6例，大腸埃希菌2例，人葡萄球菌2例，屎腸球菌2例，金色葡萄球菌2例，肺炎鏈球菌1例，牛鏈球菌1例，路鄧葡萄球菌 1例，草綠色葡萄球菌1例，粘質(zhì)沙雷菌1例。

1.2 方法

對研究對象的臨床資料進行回顧性分析。

1.2.1 兩組的臨床癥狀? 主要臨床癥狀包括：（1）體溫異常：可有發(fā)熱或低體溫。（2）喂養(yǎng)困難：少吃、拒奶、腹脹、嘔吐、腹瀉等。（3）呼吸異常：氣促、發(fā)紺、呻吟、呼吸不規(guī)則或呼吸暫停等。（4）反應(yīng)欠佳。（5）皮膚感染：臍炎、膿皰疹、鵝口瘡、蜂窩織炎等。（6）神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)：嗜睡、激惹、抽搐、肢體抖動等。

1.2.2 實驗室及影像學(xué)檢查? （1）外周血白細胞（White blood cell，WBC）計數(shù)：WBC減少（<5×109/L）或者WBC升高（>15×109/L）。（2）C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）：為急性蛋白中較為敏感的指標，炎癥發(fā)生6～8 h后可升高。（3）降鈣素原（Procalcitonin，PCT）：用于全身細菌感染的診斷及療效觀察的血清學(xué)標志物。（4）GBS藥敏分析：對GBS組血培養(yǎng)結(jié)果進行藥敏分析。（5）胸部正位X片檢查：入院后完善此項檢查。（6）腰椎穿刺術(shù)：研究對象在征得家長同意下完善腰穿取腦脊液行腦脊液常規(guī)、生化、腦脊液培養(yǎng)、腦脊液涂片找病原體檢查。（7）頭顱磁共振（Magnetic resonance，MR）增強或（Computer tomography，CT）增強檢查：明確有腦膜炎患兒完善頭顱MR增強或CT增強檢查。

1.2.3 住院時間、住院費用、治療及預(yù)后情況? 對入院考慮為新生兒敗血癥的病例根據(jù)臨床經(jīng)驗首予二代/三代頭孢抗感染治療，如治療過程出現(xiàn)治療效果欠佳或病情加重則升級為高級抗生素如美羅培南、萬古霉素或利奈唑胺，或者根據(jù)血培養(yǎng)的藥敏結(jié)果更改為敏感抗生素。分析兩組研究對象的住院時間、住院費用、治療效果、高級抗生素使用以及預(yù)后情況。

1.3 治愈及好轉(zhuǎn)標準

血培養(yǎng)或腦脊液培養(yǎng)陰性，腦脊液完全正常，臨床癥狀、體征消失，無并發(fā)癥，頭顱CT或MRI檢查正常為痊愈。血培養(yǎng)或腦脊液培養(yǎng)陰性，但腦脊液糖低于正常范圍，臨床癥狀好轉(zhuǎn)、體征減輕，頭顱CT或MRI檢查尚未恢復(fù)正常，為臨床好轉(zhuǎn)[5]。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS21.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析。計數(shù)資料以[n（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher精確檢驗;非正態(tài)分布計量資料用中位數(shù)（四分位間距）表示，組間比較采用Mann-Whitney檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床表現(xiàn)比較

新生兒敗血癥的主要臨床表現(xiàn)為發(fā)熱，其次為喂養(yǎng)困難、呼吸異常、反應(yīng)欠佳、皮膚感染等，少數(shù)伴神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)如嗜睡、抽搐。見表2。

2.2 兩組檢驗、檢查比較

2.2.1 外周血WBC計數(shù)、CRP、PCT? GBS組外周血WBC計數(shù)異常改變、CRP、PCT升高均較非GBS組顯著，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=8.517，P=0.004;Z=4.635，P<0.001;Z=-23.56，P<0.001），見表3。

2.2.2 胸部正位X線片? GBS組有2例提示肺炎改變，非GBS組有4例提示肺炎改變，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=1.000）。

2.2.3 腦脊液及頭顱影像學(xué)檢查? GBS組有14例完善腰穿檢查，5例明確合并化膿性腦膜炎，1例拒絕腰穿檢查，1例腰穿失敗，治療好轉(zhuǎn)后自動出院。非GBS組有27例完善腰穿檢查，7例合并化膿性腦膜炎。明確有腦膜炎患兒均完善頭顱MR增強或CT增強檢查。GBS組有3例提示炎癥改變，非GBS組有3例提示炎癥改變，1例提示少量腦出血。

2.2.4 GBS藥敏分析? GBS藥敏試驗顯示抗菌藥物耐藥率從高到低分別為克林霉素93.8%（15/16）、紅霉素87.5%（14/16）、四環(huán)素18.8%（3/16）、氧氟沙星6.25%（1/16），對青霉素、利奈唑胺、萬古霉素、美羅培南的敏感性均為100.0%。

2.3 兩組住院時間、住院費用比較

GBS組新生兒的住院時間、住院費用均明顯高于非GBS組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（Z=-8.813，P<0.001;Z=4.165，P<0.001），見表4。

2.4 治療與轉(zhuǎn)歸

GBS組中11例根據(jù)臨床經(jīng)驗首予二代/三代頭孢抗感染治療，3例病情加重需升級到美羅培南、萬古霉素或利奈唑胺抗感染，1例根據(jù)藥敏改用美羅培南;5例入院時病情嚴重，3例直接給予美羅培南，2例給予美羅培南聯(lián)合利奈唑胺治療，病情好轉(zhuǎn)后降階梯為青霉素或頭孢曲松?？咕委煏r間4～89 d，11例痊愈出院，3例合并化膿性腦膜炎臨床癥狀消失但MR未完全正常出院，1例治療4 d后熱退，簽字出院，1例治療17 d癥狀緩解簽字出院。

非GBS組21例入院給予二代/三代頭孢治療，其中7例病情控制欠佳或根據(jù)藥敏升級為美羅培南、萬古霉素或利奈唑胺;9例入院時病情嚴重，直接予美羅培南或美羅培南聯(lián)合萬古霉素/利奈唑胺治療。療程為7～34 d，22例治愈，5例好轉(zhuǎn)出院，1例治療效果欠佳，家人要求轉(zhuǎn)院，2例病情好轉(zhuǎn)自動出院。

3討論

B族鏈球菌（GBS）是一種常寄居于女性生殖道的革蘭陽性球菌，是歐美等發(fā)達國家導(dǎo)致新生兒及小嬰兒嚴重感染的常見致病菌，可引起新生兒敗血癥、肺炎及腦膜炎等重癥感染，臨床病死率、致殘率高。新生兒GBS敗血癥根據(jù)發(fā)病時間分為早發(fā)型（出生0～6 d）和晚發(fā)型（7～89 d），以早發(fā)型多見[6]，本研究中GBS組有5例早發(fā)型，11例晚發(fā)型，與報道情況不一致，可能與地區(qū)、種族及單中心、樣本量相對小等有關(guān)。研究表明早發(fā)型感染與垂直傳播明顯相關(guān)，隨著西方國家預(yù)防新生兒GBS感染指南的不斷修訂，成功地減少了早期發(fā)病率，但并沒有影響晚期疾病的發(fā)生率[7]。但我國對GBS的研究起步晚，仍沒有明確的GBS產(chǎn)前篩查及感染預(yù)防策略。所以，我國開展妊娠婦女GBS篩查和進行新生兒GBS預(yù)防，對減少垂直傳播引起的GBS感染尤其重要。

本研究中新生兒GBS敗血癥臨床癥狀缺乏特異性，首要就診原因與其他類型敗血癥一樣常為發(fā)熱，其他臨床表現(xiàn)如喂養(yǎng)困難、呼吸異常（如呻吟、氣促）、反應(yīng)欠佳、抽搐、皮膚感染等雖與其他敗血癥比較無統(tǒng)計學(xué)意義，但相對發(fā)生率更高。GBS組外周血WBC降低或升高改變明顯，CRP、PCT顯著升高，與雷梅芳等[8]報道類似，統(tǒng)計表明這些實驗室炎癥指標改變均較非GBS組更顯著。Hemmati F等[9]認為CRP對GBS感染早期診斷有較高的價值，對CRP顯著升高的新生兒感染，應(yīng)警惕GBS感染。

新生兒GBS敗血癥住院時間、住院費用均明顯大于其他類型敗血癥。由于GBS致顱內(nèi)感染控制困難[10]等原因，GBS腦膜炎住院時間明顯延長，本研究中GBS組合并化膿性腦膜炎有5例，其中2例住院時間長達85～89 d，另3例為24～30 d，所以新生兒GBS敗血癥是否合并化膿性腦膜炎明顯影響住院時間及費用。

據(jù)文獻報道，GBS耐藥現(xiàn)象尚不嚴重[11]，本研究中GBS藥敏分析中顯示GBS對青霉素、利奈唑胺、萬古霉素、美羅培南的敏感性均為100%，與李洪英等[12]報道一致。但近年來研究發(fā)現(xiàn)GBS對克林霉素和紅霉素菌株的耐藥性呈上升趨勢，相比西方國家，我國情況更嚴重，近期研究表明我國耐克林霉素和紅霉素的水平高達87.5%和92.5%[13]，本研究GBS藥敏分析中顯示克林霉素和紅霉素的耐藥性為93.8%、87.5%，與報道數(shù)值接近。美國疾病控制中心指南建議GBS感染首選青霉素治療[14]。本研究中大部分患兒根據(jù)臨床經(jīng)驗初選二代/三代頭孢治療，而病情重、感染控制不佳、合并腦膜炎等是升級抗生素的主要原因。據(jù)美國臨床實驗室標準化委員會（CLSI）的解釋，就GBS來說，如青霉素敏感，即使沒有做頭孢類抗菌藥物的藥物敏感試驗，也認為頭孢曲松、頭孢吡肟、頭孢唑啉等敏感[15]。GBS組美羅培南使用率50%（8/16），25%（4/16）患兒需聯(lián)用利奈唑胺或萬古霉素，主要為合并化膿性腦膜炎的病例。國內(nèi)有報道在對新生兒GBS敗血癥合并腦膜炎的臨床研究中發(fā)現(xiàn)大部分新生兒復(fù)查腦脊液提示原治療效果不佳，建議必要時聯(lián)合用藥[16]。另有學(xué)者認為對確診GBS腦膜炎的患兒應(yīng)及早使用對陽性球菌效力強、易通過血腦屏障的抗生素，如萬古霉素、利奈唑胺、碳青霉烯類等，持續(xù)用藥4～6周或以上[17]。

綜上所述，我國新生兒GBS感染有增多趨勢，新生兒GBS敗血癥缺乏特異性臨床癥狀，炎癥指標改變顯著，合并化膿性腦膜炎時明顯影響住院時間及費用。治療可首選青霉素或頭孢菌素，但對合并GBS腦膜炎或病情嚴重患兒應(yīng)盡早選擇對陽性球菌效力強抗菌藥物進行足量、足療程治療，必要時聯(lián)合用藥。本研究為單中心、小樣本、回顧性臨床分析，以上結(jié)論僅供參考。

[參考文獻]

[1] Ku LC，Boggess KA，Cohenwolkowiez M. Bacterial meningitis in infants[J]. Clinics in Perinatology，2015，42（1）：29-45.

[2] 林羅娜，林立，溫順航，等. 兒童細菌性腦膜炎100 例病原分布及耐藥分析[J]. 臨床兒科雜志，2016，34（2）：105-110.

[3] 龍艷明，賴穎瑜，李亞慧. 新生兒B族鏈球菌敗血癥16例臨床分析[J]. 中國小兒急救醫(yī)學(xué)，2014，21（7）：447-448.

[4] 邵肖梅，葉鴻瑁，丘小汕.實用新生兒學(xué)[M].第4版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2011：349-351.

[5] 王青利，邢志娟，孫云霞，等. 新生兒無乳鏈球菌敗血癥32例臨床分析[J]. 中國醫(yī)學(xué)工程，2018，26（7）：94-96.

[6] Jauneikaite E，Kapatai G，Davies F，et al. Serial clustering of late onset group B streptococcal infections in the neonatal unit-a genomic re-evaluation of causality[J]. Clinical Infectious Diseases，2018，67（6）：854-860.

[7] Madrid L，Seale AC， Kohli-Lynch M，et al. Infant group B streptococcal disease incidence and serotypes worldwide：Systematic review and Meta-analyses[J]. Clinical Infectious Diseases，2017，65（2）：160-172.

[8] 雷梅芳，張玉琴，郭靜. B族鏈球菌相關(guān)小嬰兒化膿性腦膜炎22例臨床分析[J]. 中國實用兒科雜志，2015，（9）：696-700.

[9] Hemmati F，Pishva N. C-reactive protein as an indicator of aqueductal gliosis and hydrocephaly in neonatal meningitis[J]. Singapore Medical Journal，2008，49（6）：163-165.

[10] 趙寧，王萍，魏謀，等. 無乳鏈球菌致新生兒腦膜炎的臨床特點分析[J]. 中國小兒急救醫(yī)學(xué)，2015，22（3）：177-179.

[11] 張娜，楊娜，曲妮燕，等. 小嬰兒無乳鏈球菌細菌性腦膜炎臨床分析[J]. 中華實用兒科臨床雜志，2017，32（20）：1571-1574.

[12] 李洪英，沈亞娟，余俊峰，等. 妊娠期婦女B族鏈球菌感染對母兒預(yù)后影響的研究[J]. 中國實用婦科與產(chǎn)科雜志，2017，（8）：78-80.

[13] Kankan Gao，Xiaoshan Guan，Lanlan Zeng，et al. An increasing trend of neonatal invasive multidrug-resistant group B streptococcus infections in southern China，2011-2017[J].Infect Drug Resist，2018，（11）：2561-2569.

[14] 鞠慧群，貝斐，孫建華. B族鏈球菌感染所致新生兒化膿性腦膜炎臨床特點分析[J]. 中國新生兒科雜志，2016， 31（3）：178-181.

[15] 張交生，鄧繼巋，董意妹，等. 嬰兒B族鏈球菌血流感染55例臨床分析[J]. 中華傳染病雜志，2017，35（4）：214-217.

[16] 楊歡歡，李菁. 新生兒無乳鏈球菌敗血癥合并腦膜炎12 例臨床分析[J]. 臨床兒科雜志，2016，34（3）：181-184.

[17] 張勝，羅序峰，周濤，等. 晚發(fā)型無乳鏈球菌腦膜炎的臨床特征及治療策略[J]. 中國全科醫(yī)學(xué)，2015，（29）：3633-3635.

（收稿日期：2019-08-30）