銀屑病關(guān)節(jié)炎患者皮損進展與血清總IgE及IL-6、TNF-α水平的關(guān)系

桑雨婷　朱蕓　馬晶晶

[摘要] 目的 通過檢測銀屑病關(guān)節(jié)炎（Psoriaticarthritiss，PsA）患者血清免疫球蛋白E（Immunoglobulin E，IgE）及細胞因子IL-6（Interleukin-6）、TNF-α（Tumor necrosis factor-α）水平，探討皮損加重與Ⅰ型超敏反應(yīng)的關(guān)系，尋找PsA的關(guān)節(jié)炎及皮損是否有關(guān)聯(lián)性。 方法 收集2019年1月1日～6月30日在濰坊市人民醫(yī)院風(fēng)濕免疫科住院及門診確診為PsA患者50例，采用酶聯(lián)免疫測定法測定PsA患者皮損加重期血液中IgE及IL-6、TNF-α水平，作為疾病活動期指標(biāo)，采集所選50例患者復(fù)診時皮損較前明顯緩解的血清IgE水平作為疾病穩(wěn)定期指標(biāo)，并進行相關(guān)性統(tǒng)計學(xué)分析。 結(jié)果 患者疾病活動期血清IgE水平較穩(wěn)定期升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。疾病活動期IL-6、TNF-α水平高于正常值上限，兩個變量之間互相存在顯著弱相關(guān)關(guān)系（P<0.05，相關(guān)系數(shù)=0.343）?；顒悠贗gE與IL-6呈弱相關(guān)關(guān)系（P<0.05，相關(guān)系數(shù)=0.315），IgE與TNF-α，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。 結(jié)論 PsA患者皮損加重嚴(yán)重程度與血清IgE、IL-6、TNF-α水平升高呈正相關(guān)，三者均可反映疾病發(fā)展嚴(yán)重程度，PsA關(guān)節(jié)炎及皮損兩種癥狀之間有一定關(guān)聯(lián)性。Ⅰ型超敏反應(yīng)是PsA患者皮損的病因之一，可以通過防止Ⅰ型超敏反應(yīng)進而有效地進行臨床預(yù)防和治療。

[關(guān)鍵詞] 銀屑病關(guān)節(jié)炎;皮損/關(guān)節(jié)炎;IgE/IL-6/TNF-α;Ⅰ型超敏反應(yīng);預(yù)防和治療

[中圖分類號] R392.1? ? ? ? ? [文獻標(biāo)識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2020）03-0012-04

[Abstract] Objective To investigate the relationship between skin lesion aggravation and type Ⅰ hypersensitivity and to find the association of arthritis and skin lesions in PsA by detecting the levels of serum immunoglobulin E （IgE）， and cytokines IL-6 （Interleukin-6）， TNF-α （tumor necrosis factor-α） in patients with psoriatic arthritis （PsA）. Methods Fifty patients with PsA were enrolled in the Department of Rheumatology and Immunology， Weifang People's Hospital from January 1 to June 30， 2019. The serum levels of IgE and IL-6， TNF-α in patients with PsA exacerbation， as indicators of disease activity period， were measured by enzyme-linked immunosorbent assay. The serum IgE level of the 50 patients with skin lesions significantly relieved at the time of follow-up was collected as the stable period index， and the correlation statistical analysis was performed. Results Serum IgE levels in patients with disease in active phase were higher than those in stable phase（P<0.05）. The levels of IL-6 and TNF-α in the active phase of the disease were higher than the upper limit of normal value， and there was a significant weak correlation between the two variables（P<0.05， correlation coefficient=0.343）. There was a weak correlation between IgE and IL-6 in active period（P<0.05， correlation coefficient=0.315）， and the difference in the correlation of IgE and TNF-α was not statistically significant（P>0.05）. Conclusion The severity of increased skin lesions in patients with PsA is positively correlated with the increase of serum IgE， IL-6 and TNF-α levels. All three can reflect the severity of disease development， and there is a certain relationship between PsA arthritis and skin lesion. Type Ⅰ hypersensitivity is one of the causes of skin lesions in patients with PsA， and can be effectively prevented and treated clinically by preventing type Ⅰ hypersensitivity.

[Key words] Psoriatic arthritis; Skin lesions/arthritis; IgE/IL-6/TNF-α; Type Ⅰ hypersensitivity; Prevention and treatment

銀屑病關(guān)節(jié)炎（Psoriaticarthritiss，PsA）是一種兼有炎性關(guān)節(jié)病及皮膚損害為主要臨床表現(xiàn)的自身免疫性疾病，常具有家族史，多于青壯年發(fā)病?？衫塾嬕粋€或多個關(guān)節(jié)損害，造成關(guān)節(jié)和周圍軟組織疼痛、腫脹、僵硬、強直甚至運動障礙。也可轉(zhuǎn)變成慢性關(guān)節(jié)炎及嚴(yán)重的殘疾，皮損是該疾病的重要診斷依據(jù)及患者就診的首要癥狀。常表現(xiàn)為鱗屑型皮膚損害，也有膿皰型銀屑病和紅皮病型，其中有35%的患者關(guān)節(jié)疼痛和皮膚損害有關(guān)聯(lián)，兩者嚴(yán)重程度往往趨于同時減輕或加重，隨著皮損癥狀的緩和，關(guān)節(jié)疼痛也會逐漸減輕。因感染造成的頻繁皮損頑固難治，易反復(fù)[1]。不僅給患者帶來病痛和經(jīng)濟負擔(dān)，而且造成患者生活質(zhì)量下降及心理障礙。PsA的真正發(fā)病率不詳，但近年來呈上升趨勢，其發(fā)病因素與遺傳、免疫和環(huán)境因子相關(guān)，但具體的病因和發(fā)病機制尚不明確。本研究針對患者疾病進展程度與血清免疫球蛋白E（Immunoglobulin E，IgE）及細胞因子IL-6（Interleukin-6）、TNF-α（Tumor necrosis factor-α）水平進行分析，探討PsA患者皮損發(fā)病原因與Ⅰ型超敏反應(yīng)之間的聯(lián)系，為疾病的控制及治療提供新思路，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2019年1月1日～6月30日在濰坊市人民醫(yī)院風(fēng)濕免疫科住院及門診確診為PsA患者50例，均符合銀屑病關(guān)節(jié)炎CASPAR的分類診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]，其中男22例，女28例，年齡8～77歲，平均（45±15）歲，病程2～62年，50例患者均符合GRAPPA分型中的皮膚損害型，其中表現(xiàn)為鱗屑型皮膚損害型47例，膿皰型銀屑病型3例。HLA-B27陽性者13例。

1.2 方法

采集50例患者疾病活動期2管清晨空腹肘部靜脈血各3 mL，放入含有分離膠的真空黃頭管，一管用于檢測患者活動期血清IgE水平作為疾病活動期指標(biāo)，另一管用于檢測細胞因子IL-6、TNF-α水平作為活動期指標(biāo)。并采集50例患者疾病穩(wěn)定期1管清晨空腹肘部靜脈凝集血3 mL用于檢測患者血清IgE水平作為疾病穩(wěn)定期指標(biāo)，標(biāo)本采集過程均規(guī)范、標(biāo)準(zhǔn)。

運用化學(xué)發(fā)光免疫分析法（chemilu-minescence immunoassay，CLIA）及羅氏電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀（ECLIA）測定血清總IgE;采用酶聯(lián)免疫吸附、微球和流式細胞分析于一體的AimPlex多因子檢測方法（ACEA Novo Cyte）檢測IL-6、TNF-α，檢驗過程中所有試劑均為試劑盒配套，正常參考值：IgE（0.00～100）IU/mL，IL-6（3.86～11.16）pg/mL，TNF-α（1.87～5.14）pg/mL。以上數(shù)據(jù)均來源于濰坊市人民醫(yī)院檢驗科及中心實驗室。

1.3 觀察指標(biāo)

疾病活動期指標(biāo)：患者因皮損較前加重來診，此次疾病嚴(yán)重程度評估[2]：BSA（體表面積）>10分，PSAI（銀屑病面積與嚴(yán)重程度指數(shù)）>10分。疾病穩(wěn)定期指標(biāo)：該50例患者復(fù)診時皮損較前緩解，此次病情評估：BSA>10分，PSAI<10分。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

使用SPSS 25.0統(tǒng)計軟件進行分析，由于各組數(shù)據(jù)Z評分（Z-score）均大于1.96，所有原始計量資料呈非正態(tài)分布，用中位數(shù)M（P25～P75）表示，活動期和穩(wěn)定期IgE水平采用秩和檢驗;相關(guān)性分析采用Spearman相關(guān)性分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 活動期IgE、IL-6、TNF-α及穩(wěn)定期Ig-E檢測結(jié)果

活動期總IgE水平明顯高于穩(wěn)定期，細胞因子IL-6和TNF-α在活動期也明顯高于正常參考上限（表1）。IgE水平秩和檢驗：P=0.005<0.05，認(rèn)為疾病活動期與穩(wěn)定期水平差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。

2.2 活動期血清IgE水平與細胞因子IL-6、TNF-α水平相關(guān)性分析

IgE與IL-6、IL-6與TNF-α，P<0.05，變量之間互相存在顯著正相關(guān)關(guān)系，并呈弱相關(guān)關(guān)系。IgE與TNF-α，變量之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。見表2。

表2? ?活動期血清總IgE水平與細胞因子IL-6、TNF-α水平相關(guān)性分析

注：*兩者之間呈弱相關(guān)

3 討論

銀屑病患者首次就診的首要原因是出現(xiàn)不同程度且反復(fù)發(fā)作的皮損，往往還未出現(xiàn)關(guān)節(jié)腫痛，活動受限等關(guān)節(jié)癥狀，大約20%～30%的銀屑病患者出現(xiàn)銀屑病關(guān)節(jié)炎（PsA）[3]，此時行影像學(xué)檢查可以發(fā)現(xiàn)骨破壞及骨侵蝕，患者關(guān)節(jié)破壞是不可修復(fù)的，所以，尋找皮損及關(guān)節(jié)癥狀之間共同的診斷指標(biāo)極為重要，可防止疾病的進一步加重及不可逆改變。一些研究已經(jīng)確定了與炎癥和軟骨或骨代謝相關(guān)的潛在可溶性生物標(biāo)志物。PsA患者血清中TNF-α、IL-6水平明顯增高，并反映其病情的活動性，具有臨床指導(dǎo)意義[4，5]。

IL-6是一種多效細胞因子，主要通過膜（中性粒細胞和淋巴細胞）或可溶性（內(nèi)皮細胞）白細胞介素-6受體發(fā)出信號。在IL-6和轉(zhuǎn)化生長因子-α（TGF-α）的存在下，原始的T細胞發(fā)育成Th17細胞[6]，并且可刺激T、B細胞生長和分化，促進細胞毒性T細胞（CTL）功能，誘導(dǎo)急性期反應(yīng)蛋白（CRP）產(chǎn)生。血清IL-6（淋巴細胞和其他細胞產(chǎn)生的促炎細胞因子）在PsA患者和單純皮膚病患者中的含量更高，也可能直接導(dǎo)致銀屑病上皮中的表皮增生，并影響皮膚炎癥細胞的功能，且與受影響關(guān)節(jié)的數(shù)量相關(guān)[7]。經(jīng)研究，銀屑病患者外周血中輔助性T細胞17（T helper cell，Th17）與調(diào)節(jié)性T細胞（regulatory T cell，Treg）細胞比例失衡，Th17/Treg比值顯著增高，促炎細胞Th17細胞及分泌的細胞因子IL-17、IL-6、IFN-γ（干擾素-γ）水平升高，而抑制性Treg細胞數(shù)量減少，分泌的抑制性細胞因子IL-10含量減低，誘發(fā)皮損區(qū)炎癥細胞、T淋巴細胞聚集浸潤、增生、致使銀屑病久治不愈[8，9]。銀屑病可描述為一種T細胞介導(dǎo)的疾病，具有多種細胞因子的復(fù)雜作用，從而導(dǎo)致了新的免疫調(diào)節(jié)療法的發(fā)展[10]。但在生物制劑治療方面，有研究證實抗IL-6療法對銀屑病無效或可誘發(fā)新發(fā)作的銀屑病樣疾病，美國俄勒岡醫(yī)學(xué)研究中心的弗里茨等通過在具有IL-6缺乏遺傳背景的小鼠中檢查IL-17驅(qū)動的銀屑病樣疾病。這些小鼠最初表現(xiàn)出發(fā)病較慢的皮膚病，但隨時間推移病情惡化，表明缺乏IL-6導(dǎo)致其他細胞因子的代償性促炎作用，最終加重銀屑病炎癥[11]。IL-6可反映疾病的嚴(yán)重程度及發(fā)展，但在治療方面卻與原本的想法背道而馳，因此這一研究為我們在以后治療方面提供了警醒與提示，其中未知的代償性促炎作用的細胞因子仍需進一步探索。

TNF-α產(chǎn)生炎癥反應(yīng)方面有許多作用，例如刺激促炎分子[如IL-1、IL-6、IL-8、NF-κB（轉(zhuǎn)錄因子蛋白家族）]和黏附分子（例如，ICAM-1，P-selectin，E-selectin）。TNF-α參與全身過敏反應(yīng)，增加血管內(nèi)皮細胞的黏附分子的表達[12]。臨床試驗證實了新的抗TNF-α生物學(xué)治療銀屑病和PsA的療效。TNF-α/IL-23/IL-17軸是銀屑病和PsA主要病理機制，因此，抗TNF-α/IL-23/IL-17生物制劑對于治療銀屑病和銀屑病關(guān)節(jié)炎的皮膚和關(guān)節(jié)損傷非常有效。銀屑病關(guān)節(jié)炎患者皮膚中的白介素-17信號比滑膜中的白介素-17信號更上調(diào)，抗白介素-23/白介素-17藥物在治療皮膚損傷方面似乎優(yōu)于抗TNF-α藥物。但抗TNF藥物在銀屑病關(guān)節(jié)炎中優(yōu)于抗IL-23/IL-17藥物[13]。目前，英夫利昔單抗（IFX）、阿達木單抗、依那西普、戈利木單抗和妥珠單抗是用于治療PsA的五種抗TNF-α生物制劑。與傳統(tǒng)療法相比，抗TNF-α藥物在治療臨床方面（包括附著點炎、指/趾炎、關(guān)節(jié)疼痛和腫脹、軸向受累、指甲和皮膚損傷）以及減少影像學(xué)進展方面均顯示出更高的療效[14，15]，系統(tǒng)給藥的口服制劑如甲氨蝶呤和環(huán)孢素均具有良好效果，但對肝臟、腎臟和骨髓的毒性大，并且可致畸[16]。其中有一項前瞻性隨訪研究證實TNF-α阻滯劑抑制銀屑病性關(guān)節(jié)炎患者的關(guān)節(jié)影像學(xué)損害進展比甲氨蝶呤有效[17]。此外，抗TNF-α藥物已被證明在PsA中相當(dāng)安全。

IgE為免疫球蛋白中的一種，主要由B細胞產(chǎn)生，Th2細胞可以促進免疫球蛋白IgE的產(chǎn)生。IgE在Th2細胞介導(dǎo)的免疫炎癥反應(yīng)性疾?。ㄏ?、特應(yīng)性皮炎、過敏性鼻炎）中起著至關(guān)重要的作用。在某些疾病中IgE的水平與疾病活動及嚴(yán)重程度有關(guān)，甚至和疾病的愈后有關(guān)。IgE水平升高是Th2免疫反應(yīng)的典型標(biāo)志，文獻報道，銀屑病患者血清中IgE水平明顯升高，且與銀屑病臨床類型相關(guān)，研究結(jié)果顯示紅皮病型銀屑病IgE水平升高最明顯，其次為膿皰型銀屑病，斑塊狀銀屑病[18]。變應(yīng)原通過刺激活化Th2細胞而分泌IL-4、IL-6等白細胞介素及腫瘤壞死超家族的B細胞活化因子（BAFF）等細胞因子，誘導(dǎo)黏膜下固有層淋巴組織中的變應(yīng)原特異性B細胞增殖分化成漿細胞，從而產(chǎn)生IgE等抗體參與皮膚超敏反應(yīng)，這可能是皮損加重的誘因之一。銀屑病患者血清中非特異性炎癥標(biāo)記物（包括觸珠蛋白、C反應(yīng)蛋白和P選擇素）和促炎癥細胞因子（如IL-6、IL-8、IL-12、IFN-γ和TNF-α）水平升高[19]。

通過上述研究，三者均可作為評價疾病活動度的免疫學(xué)指標(biāo)?？梢姍z測關(guān)節(jié)病變及皮損的生物標(biāo)志物有部分是重疊的。目前生物制劑已經(jīng)越來越廣泛地應(yīng)用于臨床免疫性疾病的治療，通過生物制劑來同時治療反復(fù)頑固的PsA患者皮損及關(guān)節(jié)損害癥狀，并取得良好的療效;采取檢測患者過敏原并遠離變應(yīng)原及脫敏治療，或應(yīng)用藥物及免疫新療法來控制Ⅰ型超敏反應(yīng)的發(fā)生，繼而控制PsA患者病情進展，也是一條治療新思路。

IgE檢測方便、快捷，是實驗室常見的檢驗項目，同時細胞因子檢驗還未得到廣泛普及，并且價格相對昂貴，考慮患者經(jīng)濟情況及意向，目前細胞因子的檢測較少，這就限制了患者的病情評估、疾病控制和下一步的治療。所以IgE作為一種提示性指標(biāo)可作為PsA病情發(fā)展及治療后評估的一項輔助檢查。但由于本研究樣本量少，而且易受到臨床環(huán)境的限制及干擾，所以仍需大樣本的采集和更多專業(yè)的科研人員進行實驗室研究，這將會對臨床的治療和診斷提供更準(zhǔn)確的參考價值。

[參考文獻]

[1] Taylor W，Gladman D，Helliwell P，et al. Classification criteria for psoriatic arthritis：Development of new criteria from a large international study[J]. Arthritis Rheum，2006，54：2665-2673.

[2] Chandran V，Gottlieb A，Cook RJ，et al.International multicenter psoriasis and psoriatic arthritis reliability trial for the assessment of skin，joints，nails， and dactylitis[J].Arthritis Rheum，2009，61：1235-1242.

[3] So Yeon Paek，Ling Han，Matthew Weiland，et al.Emerging biomarkers in psoriatic arthritis[J].IUBMB Life，2015， 67（12）：923-927.

[4] 曹團平，劉丹，王治倫，等.銀屑病關(guān)節(jié)炎病情活動與血清TNF-α、IL-6水平和實驗室指標(biāo)相關(guān)性分析[J].中國地方病防治雜志，2017，32（3）：293-294.

[5] Li J，Liu L，Rui W，et al.New interleukins in psoriasis and psoriatic arthritis patients：The possible roles of Interleukin-33 to Interleukin-38 in disease activities and bone erosions[J].Dermatology，2017，233（1）：37-46.

[6] Atzeni Fabiola，Ventura Donatella，Batticciotto Alberto，et al. Interleukin 6 blockade：Tocilizumab in psoriatic arthritis[J].J Rheumatol Suppl，2012，89：97-99.

[7] 張穎，周婧.白細胞介素-6信號通路在銀屑病發(fā)病機制中的研究進展[J].國際免疫學(xué)雜志，2016，39（6）：608-611.

[8] 馬天，姜文成，陳潔，等.銀屑病發(fā)病機制研究進展[J].中華臨床醫(yī)師雜志（電子版），2013，7（21）：9656-9658.

[9] 劉正君.T細胞亞群及相關(guān)細胞因子異常在銀屑病發(fā)生發(fā)展中的作用機制研究[D].青島大學(xué)，2018.

[10] Ozer Arican，Murat Aral，Sezai Sasmaz，et al.Serum levels of TNF-α，IFN-γ，IL-6，IL-8，IL-12，IL-17，and IL-18 in patients with active psoriasis and correlation with disease severity[J].Mediators of Inflammation，2005，5（25）：273-279.

[11] Andrew Blauvelt. IL-6 differs from TNF-α：Unpredicted clinical effects caused by IL-6 blockade in psoriasis[J].Journal of Investigative Dermatology，2017，137（3）：541-542.

[12] Victor Frank C，Gottlieb Alice B，Menter Alan. Changing paradigms in dermatology：Tumor necrosis factor alpha （TNF-alpha）blockade in psoriasis and psoriatic arthritis[J].Clinics in Dermatology，2003，21（5）：392-397.

[13] Furue Kazuhisa，Ito Takamichi，F(xiàn)urue Masutaka. Differential efficacy of biologic treatments targeting the TNF-α/IL-23/IL-17 axis in psoriasis and psoriatic arthritis[J].Cytokine，2018，111：182-188.

[14] Caso Francesco，Lubrano Ennio，Del Puente Antonio，et al.Progress in understanding and utilizing TNF-α inhibition for the treatment of psoriatic arthritis[J].Expert Review of Clinical Immunology，2016，12（3）：315-331.

[15] Komatsu-Fujii Takayoshi，Honda Tetsuya，Otsuka Atsushi，et al.Improvement of nail lesions in a patient with psoriatic arthritis by switching the treatment from an anti-interleukin-17A antibody to an anti-tumor necrosis factor-α antibody[J].The Journal of Dermatology，2019，46（5）：158-160.

[16] 陳明鐘，杰敏，劉冠萍，等.銀屑病治療靶點及其藥物研發(fā)進展[J].中國醫(yī)院藥學(xué)雜志，2015，35（9）：846-850.

[17] Lihi Eder，Arane Thavaneswaran，Vinod Chandran，et al.Tumour necrosis factor α blockers are more effective than methotrexate in the inhibition of radiographic joint damage progression among patients with psoriatic arthritis[J].Annals of the Rheumatic Diseases，2014，73（6）：1007-1011.

[18] 李靜，吳佳紋，肖生祥，等.銀屑病患者血清免疫球蛋白E水平檢測及其臨床意義[J].陜西醫(yī)學(xué)雜志，2016，45（11）：1466-1467，1471.

[19] Pirowska Magdalena，Obtu？覬owicz Aleksander，Lip ko-Godlewska Sylwia，et al.The level of proinflammatory cytokines：Interleukins 12，23，17 and tumor necrosis factor α in patients with metabolic syndrome accompanying severe psoriasis and psoriatic arthritis[J].Postepy Dermatologii I Alergologii，2018，35（4）：360-366.

（收稿日期：2019-10-08）