對皮膚外用無菌制劑研發(fā)的思考與建議

黃維敏

摘? 要：在臨床上有很多皮膚感染疾病，根據(jù)分類不同可以分為輕度感染、單純的非復(fù)雜性感染以及嚴重感染等，在臨床上對于此類皮膚疾病的治療主要以外用制劑為主，是皮膚科的主要藥物類型之一。但是隨著藥品行業(yè)的不斷發(fā)展，我國皮膚外用無菌制劑的研發(fā)出現(xiàn)了很多問題，亟待解決。該文研究與分析皮膚外用無菌制劑研發(fā)情況，以期為研發(fā)皮膚外用無菌制劑提供科學(xué)依據(jù)。

關(guān)鍵詞：皮膚外用無菌制劑? 研發(fā)? 思考? 建議

中圖分類號：R944 ? ?文獻標(biāo)識碼：A 文章編號：1672-3791（2020）01（b）-0249-02

在臨床上輕度感染主要包括汗腺炎、膿皰病、痤瘡以及毛囊炎等，須瘡、癰、紅癬、甲溝炎以及多發(fā)膿皰瘡等均是單純的非復(fù)雜性感染疾病，而大面積燒傷、創(chuàng)傷感染以及壞死性筋膜炎是嚴重感染疾病[1]。一般來說，出現(xiàn)嚴重感染疾病的患者，其機體往往已經(jīng)損傷了皮膚屏障的完整性，人們存在較弱的外界抵抗力，易受到外界環(huán)境微生物的侵襲，因此在治療此類感染時，需要保證制劑無菌，否則可能會加重患者的病情，造成更大的傷害。該文研究與分析皮膚外用無菌制劑研發(fā)情況，現(xiàn)報道如下。

1? 存在問題

該文對近期幾項申報適應(yīng)證品種的過程進行研究，以期來發(fā)現(xiàn)皮膚外用無菌制劑的研發(fā)過程出現(xiàn)的問題。

首先，氧氟沙星凝膠、紅霉素軟膏、莫匹莫星軟膏以及四環(huán)素軟膏是目前市場上大多數(shù)的無菌制劑的品種，這些品種并沒有根據(jù)完全的適應(yīng)證來采取無菌工藝進行檢查，進而產(chǎn)生了不合格的情況，對于產(chǎn)品的安全性造成了嚴重損害。例如氧氟沙星凝膠，對于皮膚軟組織性感染等疾病具有較佳的治療效果，如濕疹感染、外傷感染、膿皰瘡、癤腫以及毛囊炎等，但是臨床上具有較為寬泛的“外傷感染”的適應(yīng)證，在《中國藥典》中也涵蓋了“用于創(chuàng)傷”的這個范圍，但是現(xiàn)行產(chǎn)品的國家標(biāo)準(zhǔn)中存在的“微生物限度”要求不能夠良好地控制產(chǎn)品的無菌情況[2]。

其次，人們對于此類藥物制劑的重要性沒有加以關(guān)注，對于產(chǎn)品的無菌/滅菌工藝也沒有進行較為深入的研究，或者采用了不合格的工藝，進而致使產(chǎn)品研發(fā)的失敗。例如，在鹽酸左氧氟沙星外用制劑的企業(yè)申請過程中，采取的滅菌方式為100℃流通汽滅菌60min工藝，這些滅菌工藝無法對無菌保障的要求進行滿足。又例如，在四環(huán)素外用制劑的企業(yè)申請過程中，采取的滅菌方式為環(huán)氧乙烷氣體滅菌法，此方法可以穿透容器內(nèi)部以及制劑內(nèi)部，容易造成滅菌不充分，因此此類滅菌方式不是最為常用的。隨后，該企業(yè)可能意識到了滅菌方式的不合理性，將其更換為輻射滅菌法，但是企業(yè)并未提供任何驗證資料，也無法保證該類滅菌方式的合理性[3]。

此外，企業(yè)為了試圖避免無菌問題的出現(xiàn)，例如潰瘍、創(chuàng)傷以及燒傷等適應(yīng)癥在說明書中進行刪除，如此操作雖然可以避免對產(chǎn)品的無菌要求，但是會導(dǎo)致很多問題的出現(xiàn)，例如上市同品種適應(yīng)證不一致，這便會給臨床用藥帶來很大的危險性。

因此，對于皮膚外用無菌制劑出現(xiàn)的問題需要及時進行歸納總結(jié)，避免在研究與生產(chǎn)的過程中再次出現(xiàn)此類問題，從而提升產(chǎn)品質(zhì)量[4]。

2? 無菌要求的必要性

正常皮膚是人們機體的屏障，可以對皮膚內(nèi)的水分、各種營養(yǎng)物質(zhì)、電解質(zhì)等進行有效防止，除此之外，還可以防止外界環(huán)境中的化學(xué)、物理以及生物性有害因素的侵襲。但是人們機體中存在很多部分寄存著很多微生物，如皮表脂質(zhì)膜內(nèi)、毛囊皮脂腺口的汗管口以及漏斗部等，這些微生物會轉(zhuǎn)變成致病微生物（在一定條件下），進而對患者的身心健康產(chǎn)生嚴重危害;同時很多致病微生物也存在于外界環(huán)境中，如果出現(xiàn)了感染等不良事件，結(jié)果十分嚴重[5]。

3? 無菌生產(chǎn)的可行性

可以將無菌概念加入到產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝中，同時結(jié)合實際評審工作，進而提出以下幾個改進建議。

（1）對于滅菌（無菌）工藝的效果采用國際通用的“無菌保證水平”（SAL）概念進行評價。SAL的定義為產(chǎn)品經(jīng)滅菌/除菌后微生物殘存的概率，該類指標(biāo)的數(shù)值越小，則微生物殘存的概率越小，國際上一致認為SAL（濕熱滅菌法）不得超過10-6。經(jīng)過研究發(fā)現(xiàn)，無菌生產(chǎn)工藝的產(chǎn)品的SAL一般僅僅為10-3，因此此類滅菌方式僅僅可以應(yīng)用于無法耐受終端滅菌的產(chǎn)品上。如果采取濕熱滅菌法來處理乳膏等半固體制劑，則會產(chǎn)生破乳等情況，最終導(dǎo)致生產(chǎn)的失敗。此外，部分品種的主藥往往具有欠佳的熱穩(wěn)定性，因此需要對其穩(wěn)定性進行深入研究，對滅菌前后的質(zhì)量進行詳細分析，對滅菌前后產(chǎn)品的含量、有關(guān)物質(zhì)以及形狀等情況進行全面考察，對雜質(zhì)進行研究[6]。

（2）將無菌檢查項加入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中?？垢腥舅幬锸嵌鄶?shù)抗感染外用制劑中的主要成分，會對產(chǎn)品的無菌檢查產(chǎn)生干擾，因此主藥可能導(dǎo)致的假陰性情況可以采取薄膜過濾法等方式進行去除，同時可能會受到半固體制劑基質(zhì)的影響，從而導(dǎo)致過膜困難，故需要采取較為合適的處理方式。因此，需要將檢查方法的合理性加入無菌檢查的制定中。目前在研發(fā)注冊藥品中，對于此方面的制定完全不重視，很多無菌檢查項（部分品種）具有很多不可操作性，從而導(dǎo)致其出現(xiàn)了較低可信度的測定結(jié)果[7]。

（3）污染的各種可能性可以通過無菌生產(chǎn)工藝（無菌操作法以及除菌過濾法）來進行消除。一般來說，該類滅菌方式對環(huán)境系統(tǒng)產(chǎn)生較高的要求，對于無菌操作的影響因素也較多，進而導(dǎo)致滅菌水平較低，半固體制劑研發(fā)者的滅菌工藝需要根據(jù)制劑的具體情況來選取，以此來保證生產(chǎn)車間可以達到無菌生產(chǎn)的要求。

4? 結(jié)語

該文研究與分析皮膚外用無菌制劑研發(fā)情況，以期為研發(fā)皮膚外用無菌制劑提供科學(xué)依據(jù)。該文從存在問題、無菌要求的必要性、無菌生產(chǎn)的可行性等方面進行了敘述。

參考文獻

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