子宮肉瘤的術(shù)前診斷研究

李丹　陳文直

摘要：子宮肉瘤是一種罕見的異質(zhì)性婦科惡性腫瘤，具有侵襲性強(qiáng)、預(yù)后差的特點(diǎn)，但其臨床特征與良性平滑肌瘤相似，由于缺乏具有鑒別診斷意義的影像特征及腫瘤標(biāo)記物，且病變未累及子宮內(nèi)膜時(shí)難以微創(chuàng)獲取腫瘤組織病理標(biāo)本，術(shù)前病理確診存在難度，最容易誤診為子宮肌瘤。因此在行子宮切除術(shù)前很難明確診斷，目前，該病的術(shù)前預(yù)測(cè)仍然是一個(gè)臨床難題。本文就子宮肉瘤術(shù)前診斷指標(biāo)進(jìn)行綜述。

關(guān)鍵詞：輔助治療;術(shù)前診斷;子宮肉瘤;腫瘤標(biāo)記物

中圖分類號(hào)：R737.33? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2020.03.011

文章編號(hào)：1006-1959（2020）03-0034-04

Preoperative Diagnosis of Uterine Sarcoma

LI Dan1，CHEN Wen-zhi2

（1.Department of Oncology，the Affiliated Hospital of Southwest Medical University，Luzhou 646000，Sichuan，China;

2.Chongqing Medical University Key Laboratory of Biomedical Engineering/Chongqing Minimally Invasive Non-invasive Medical Cooperative Innovation Center，Chongqing 400016，China）

Abstract：Uterine sarcoma is a rare heterogeneous gynecological malignancy with strong invasiveness and poor prognosis， but its clinical characteristics are similar to benign leiomyoma， due to the lack of imaging features and tumor markers that are of diagnostic significance It is difficult to obtain minimally invasive pathological specimens of tumor tissues when the endometrium is not affected. Preoperative pathological diagnosis is difficult， and it is most likely to be misdiagnosed as uterine fibroids. Therefore， it is difficult to confirm the diagnosis before hysterectomy. At present， the preoperative prediction of the disease is still a clinical problem. This article reviews the preoperative diagnostic indicators of uterine sarcoma.

Key words：Adjuvant therapy;Preoperative diagnosis;Uterine sarcoma;Tumor marker

子宮肌瘤（leiomyoma）與子宮肉瘤（uterine sarcoma）在組織來源上具有一定同源性，且病理分類復(fù)雜，現(xiàn)階段術(shù)前明確區(qū)分子宮肌瘤及子宮肉瘤較難[1]。研究顯示[2，3]，結(jié)合流行病學(xué)、臨床癥狀體征、實(shí)驗(yàn)室檢查以及影像、病理等綜合分析，有助于二者的鑒別，使患者從微創(chuàng)手術(shù)中獲益。本文將從上述幾方面對(duì)于子宮肉瘤的術(shù)前診斷依據(jù)進(jìn)行綜述。

1流行病學(xué)特點(diǎn)

子宮肉瘤是一種少見的起源于子宮肌層或者臨近組織的子宮惡性腫瘤，每年發(fā)病率約為1.7/10萬女性，發(fā)病高峰年齡較輕，占子宮惡性腫瘤的3%～10%[4]。該病的發(fā)病有人種差異，黑人女性的發(fā)病率較高[5]。肥胖、更年期使用雌孕激素、口服避孕藥、盆腔放療史、基因缺陷以及長(zhǎng)期口服他莫昔芬等可能增加子宮肉瘤的發(fā)病幾率，但吸煙以及月經(jīng)初潮年齡推遲卻被認(rèn)為可能降低患病風(fēng)險(xiǎn)[6-8]。

子宮肉瘤染色體重排：t（7;17）（p15-p21;q12-q21）導(dǎo)致的融合基因JAZF1-SUZ12、TP53抑癌基因的雜合性丟失、SFRP4以及CDH1的表達(dá)下調(diào)導(dǎo)致的WNT信號(hào)通路的異常等分子遺傳學(xué)因素在子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤的發(fā)病機(jī)制中具有重要作用，而子宮平滑肌肉瘤則常見10號(hào)染色體雜合性丟失[9]。閆大晶等[10]研究認(rèn)為子宮肉瘤的發(fā)生、發(fā)展與子宮肉瘤組織SULT1E1蛋白表達(dá)降低或缺失有關(guān);在子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤組織中SULT1E1的表達(dá)與孕激素受體A、B表達(dá)均呈負(fù)相關(guān)。周云等[11]研究發(fā)現(xiàn)CD146、P53和KI67在子宮肉瘤中過表達(dá)，CD146的過表達(dá)與子宮平滑肌瘤的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移以及不良預(yù)后相關(guān)，可以作為子宮平滑肌肉瘤的預(yù)后指標(biāo)。

2臨床特征

子宮肉瘤中最常見病理類型為子宮平滑肌肉瘤，可能來源于良性子宮平滑肌瘤惡變[12]，好發(fā)于40歲以上女性，中位發(fā)病年齡為60歲。臨床表現(xiàn)和體征同良性平滑肌瘤，包括陰道出血（56%），可感覺到的盆腔包塊（54%），盆腔痛（22%）以及少見的如子宮破裂導(dǎo)致的腹腔積血以及子宮外受侵、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移癥狀。其惡性程度高，預(yù)后差，5年生存率為18.8%～68%[13]。主要治療手段為根治性手術(shù)治療，術(shù)后輔助放化療治療效果不確定，內(nèi)分泌治療通常無效。

子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤分化較好，來源于類似增殖期子宮內(nèi)膜的子宮內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞，伴有典型的肌層受侵，容易淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。好發(fā)于40～55歲，常見臨床癥狀為陰道出血以及盆腔痛，高達(dá)25%左右的患者可能無任何癥狀。Ⅰ期子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤的5年及10年生存率為98%和89%，但Ⅱ期和Ⅲ期的5年生存率則降為50%和65%，復(fù)發(fā)較遲，若干年后仍可能再次復(fù)發(fā)（14%～60%），即使是Ⅰ期亦不例外[14]。主要治療手段為根治性手術(shù)治療，術(shù)后部分患者可選擇性采用孕激素治療。

未分化子宮肉瘤又稱為高級(jí)別子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤，根據(jù)2014年WHO新的分類，高級(jí)別子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤與未分化子肉瘤為兩個(gè)獨(dú)立類型。高級(jí)別子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤常伴有 YWHAE-FAM22 融合基因，為低級(jí)別子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤與未分化子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤的過渡狀態(tài)，預(yù)后相對(duì)較未分化肉瘤好[15]。其好發(fā)于老年女性，中位發(fā)病年齡為61歲，肌層容易受侵，伴嚴(yán)重的核多態(tài)性、高度核有絲分裂和腫瘤細(xì)胞凋亡。其惡性程度高，進(jìn)展快，5年生存率為25%～55%。60%以上患者一經(jīng)發(fā)現(xiàn)，則腫瘤晚期，伴有腹盆腔以及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[16]。治療方法也主要是根治性手術(shù)治療，術(shù)后輔助放化療治療以降低復(fù)發(fā)幾率。

腺肉瘤是良性（偶爾非典型）腺上皮成分和肉瘤（通常低度惡性）間質(zhì)成分構(gòu)成的病變，占子宮肉瘤的8%左右[17]。好發(fā)于絕經(jīng)后女性，平均58歲，年輕女性也可能患病，最常發(fā)生于子宮內(nèi)膜，常見臨床癥狀為陰道出血（76%）以及盆腔包塊（5%）。該病最常見的體征是脫出宮頸外口的息肉狀腫物（53%）。腺肉瘤惡性程度較低，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移幾率較小，26%～30%患者會(huì)出現(xiàn)復(fù)發(fā)。

雖然子宮肉瘤臨床癥狀以及體征缺乏典型性，但對(duì)月經(jīng)紊亂，特別是絕經(jīng)后陰道不規(guī)則出血、異常陰道排液或原有子宮肌瘤在較短的時(shí)間內(nèi)快速增大伴疼痛的患者，絕經(jīng)前陰道流血增多、經(jīng)期延長(zhǎng)、陰道不規(guī)則流血的患者應(yīng)特別警惕子宮肉瘤的發(fā)病可能。最近有報(bào)道顯示[18]，絕經(jīng)后女性子宮積膿也可能是惡性腫瘤的一種征兆，需予以重視。

3實(shí)驗(yàn)室檢查

CA125是一個(gè)公認(rèn)的子宮內(nèi)膜癌腫瘤標(biāo)記物，子宮癌肉瘤被認(rèn)為是一種具有高度侵襲性的特殊類型子宮內(nèi)膜癌，不屬于肉瘤，分期標(biāo)準(zhǔn)仍參照子宮內(nèi)膜癌。研究發(fā)現(xiàn)[19]，CA125在癌肉瘤中表達(dá)可能升高（49%），并隨著手術(shù)分期升高明顯：Ⅰ期 53.4 ku/L，Ⅱ期 122.5 ku/L，Ⅲ期 147.1 ku/L，Ⅳ期 428.4 ku/L。其水平升高可能是病變侵犯腹膜所致。但Yilmaz N等[19]認(rèn)為通過CA125來術(shù)前鑒別子宮肌瘤和子宮肉瘤是沒有意義的，而且子宮肉瘤的分期與CA125的表達(dá)也是無關(guān)聯(lián)的。

另有學(xué)者報(bào)道[20]，血清LDH及其同工酶LDH3在子宮平滑肌肉瘤患者中顯著升高，其靈敏度可達(dá)100%，但特異度只有33%～53%。Kim HS等[21]進(jìn)行了一個(gè)關(guān)于血清CA125與NLR比較的病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，NLR對(duì)子宮肉瘤術(shù)前診斷敏感為74.5%，特異性為70.3%，而CA125的敏感性為52.3%，特異性為50.5%，兩者的陽性預(yù)測(cè)值是 29.5% vs 15.1%，陰性預(yù)測(cè)值為94.3% vs 86.5%，準(zhǔn)確性是60.% vs 49.6%。因此認(rèn)為對(duì)于子宮肉瘤的術(shù)前診斷，NLR是比CA125更為有用、高效的工具，能更準(zhǔn)確地反映子宮肉瘤的病情發(fā)展及治療后的復(fù)發(fā)情況，對(duì)子宮肉瘤的術(shù)前診斷及隨訪監(jiān)測(cè)有重大意義。但該研究子宮肉瘤的樣本量偏小（55例），陽性預(yù)測(cè)值偏低，且NLR受很多因素影響，常見因素如細(xì)菌病毒感染，而吸煙、飲酒、高脂血癥、高齡、代謝綜合征等因素亦可能影響數(shù)值的表達(dá)[17]。

4影像學(xué)檢查

彩色多普勒超聲是目前臨床篩查子宮良惡性腫瘤的主要方法，有助于鑒別子宮肉瘤與其他子宮占位性病變[22]。子宮肉瘤腫塊內(nèi)及周圍血流信號(hào)豐富，內(nèi)部血流信號(hào)呈高速低阻，Kurjak A等[23]提出以腫塊內(nèi)部RI≤0.40為診斷子宮肉瘤的標(biāo)準(zhǔn)，敏感性90.9%，特異性99.8%，但當(dāng)腫瘤中有較大液性暗區(qū)時(shí)，腫瘤內(nèi)部無血流信號(hào)測(cè)出，易誤診為子宮肌瘤退行變，造成延誤治療。Park GE等[24]研究發(fā)現(xiàn)對(duì)于低度惡性子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤，常見囊性變性（70%），表現(xiàn)為多分隔（20%）或者是多個(gè)小的囊性退變區(qū)域（30%）、單囊腔（20%）等。但該研究樣本量較少，僅10例患者，結(jié)論有待考證。作為子宮肉瘤的首選篩查手段之一，若能有較大樣本量的積累以及總結(jié)，可能發(fā)現(xiàn)更多有意義的病變特征。

MRI因其良好的軟組織分辨率，常用于婦科腫瘤的定性診斷。子宮肉瘤在MRI T2加權(quán)像上常表現(xiàn)為中-高信號(hào)強(qiáng)度的軟組織腫塊，伴肌層受侵。但伴變性以及富細(xì)胞的子宮肌瘤也會(huì)出現(xiàn)T2WI信號(hào)強(qiáng)度的增高。子宮肉瘤在MRI上有一定特征表現(xiàn)，表現(xiàn)為子宮腔內(nèi)軟組織腫塊伴有出血、囊變、壞死，DWI呈明顯高信號(hào)，T2WI可見低信號(hào)條索影，動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描可見“漩渦”征[25]。在不同組別子宮肉瘤中，傳統(tǒng)MRI和DWI的信號(hào)特征不具有特異性，但ADC（表觀彌散系數(shù)）值有助于鑒別子宮肉瘤和子宮平滑肌瘤[18]。聯(lián)合DWI以及ADC值則能很好得區(qū)分子宮肉瘤和普通子宮肌瘤[9]。而對(duì)于T2加權(quán)像，聯(lián)合TCR（tumour-myometrium contrast ratio）以及瘤體的表觀彌散系數(shù)（ADC），在鑒別子宮肉瘤以及子宮良性平滑肌瘤可達(dá)到100%靈敏度和特異度[15]。而日本學(xué)者Sumi A等[26]認(rèn)為通過定量分析MRI的兩個(gè)參數(shù)CR（contrast ratio）或 CER（contrast-enhanced ratio），能較好得鑒別子宮肉瘤不同病理類型以及子宮良惡性腫瘤。因檢查時(shí)間較長(zhǎng)，費(fèi)用較高，部分患者無法忍受對(duì)比劑，MRI臨床上主要用于超聲初診可疑惡性病變患者。

PET-CT利用惡性腫瘤細(xì)胞與正常細(xì)胞的功能活性不同，可用于良惡性腫瘤的鑒別。2011年日本福井大學(xué)的研究人員通過處理雌激素制作出名為FES的藥劑，該藥劑對(duì)雌激素有高親和性，可集中到子宮肌瘤而不是子宮肉瘤，結(jié)合PET成像，就可確定是肌瘤還是肉瘤，準(zhǔn)確率達(dá)90%以上[22]。但由于PET不能顯示病灶與周圍結(jié)構(gòu)的形態(tài)差異，且價(jià)格昂貴，不能分型，無法用于臨床普查。子宮肉瘤的分型復(fù)雜，表現(xiàn)多樣，發(fā)病幾率低，單靠影像表現(xiàn)以及臨床特征無法避免誤診及漏診可能。

6病理診斷

病理仍是診斷子宮肉瘤的金標(biāo)準(zhǔn)，術(shù)前獲取子宮肉瘤病理診斷主要是通過如下方法：①診斷性刮宮：對(duì)有異常出血者，診斷率約為65.9%，且不同組織學(xué)類型陽性率差異性較大，子宮平滑肌肉瘤由于病變多位于肌層或者肌瘤內(nèi)，診刮陽性率僅為42.9%，但對(duì)于子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤則可達(dá)83.3%[27]。因此診刮陰性，不能排除子宮平滑肌肉瘤;②宮腔鏡下子宮內(nèi)膜活檢：因其在直視下取活檢，極大地提高了內(nèi)膜活檢陽性率，但操作較復(fù)雜，且仍舊可能存在肌肉深部組織無法獲取陽性標(biāo)本可能;③經(jīng)宮頸細(xì)針穿刺活檢：有研究采用經(jīng)宮頸細(xì)針穿刺對(duì)435例肌瘤樣病變進(jìn)行活檢，區(qū)分子宮平滑肌肉瘤以及子宮平滑肌瘤，其敏感度、特異度、陽性預(yù)測(cè)值與陰性預(yù)測(cè)值分別可達(dá)100%、98.6%、58.0%、100%[28]。子宮平滑肌肉瘤病理診斷主要依據(jù)細(xì)胞異型性、有絲分裂指數(shù)、腫瘤細(xì)胞凝固性壞死等指標(biāo)，但活檢標(biāo)本樣本很少，可能無法體現(xiàn)出上述指標(biāo)，致診斷結(jié)果假陰性。Tamura R等[29]在B超引導(dǎo)下針對(duì)T2加權(quán)像上有高信號(hào)的63例子宮腫瘤病變行細(xì)針穿刺組織病理檢查，細(xì)針診斷為子宮惡性腫瘤12例，其中11例行手術(shù)治療，其敏感度、特異度、陽性預(yù)測(cè)值與陰性預(yù)測(cè)值分別可達(dá)91.7%、100%、100%、96.2%;④免疫組織化學(xué)檢查：子宮肉瘤主要包括子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤（ESSs）以及子宮平滑肌肉瘤（ULMSs），2014年新的WHO分類將子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤分為低級(jí)別子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤（LGESS）、高級(jí)別子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤以及未分化子宮內(nèi)膜肉瘤[17]。以上子宮肉瘤病理類型臨床表現(xiàn)不典型，且生物學(xué)行為各異，因此常規(guī)需行免疫組化協(xié)助光鏡診斷。Hwang H等[30]發(fā)現(xiàn)在常規(guī)免疫組化指標(biāo)（ER、PR、desmkn、SMA、h-caldesmon、CD10）基礎(chǔ)上聯(lián)合新的基因指標(biāo)如：stathmin 1，ASC，GEM，transgelin可有效地鑒別子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤和平滑肌肉瘤，以及子宮肌瘤和低級(jí)別子宮肉瘤，這對(duì)于提高術(shù)前活檢本診斷率非常有幫助;⑤基因分型是指導(dǎo)病理診斷及臨床靶向治療的重要方法，研究發(fā)現(xiàn)JAZF1-SUZ12，JAZF1-PHF1及MEAF6-PHF融合基因常見于低度惡性子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤，而YWHAE-FAM22融合基因見于高度惡性子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤，是高度子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤區(qū)分未分化子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤的主要特征[17]。

綜上所述，子宮肉瘤雖較罕見，但侵襲性強(qiáng)，伴多種病理類型，臨床癥狀不典型，進(jìn)展快，預(yù)后嚴(yán)重不良且極易復(fù)發(fā)。因此其病因、診斷以及新的干預(yù)措施等十分具有挑戰(zhàn)性，如何提高術(shù)前診斷率是關(guān)乎更多的微創(chuàng)治療手段能否安全有效進(jìn)行的前提。

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收稿日期：2019-12-06;修回日期：2019-12-15

編輯/肖婷婷