血清學檢測在早期胃癌篩查中的應用

張曉菲 閆晨薇 劉君

摘要：胃癌是指源于胃粘膜上皮細胞的惡性腫瘤，占所有胃部惡性腫瘤的95%以上，其發(fā)病率及死亡率均居各種惡性腫瘤前列。早期胃癌預后良好，因此胃癌早期診斷極為重要，其中血清學檢測方法具有易操作、耗時少、痛苦小、安全性高、非侵入性和動態(tài)監(jiān)測方便的特點，在胃癌篩查的早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷方面發(fā)揮重要作用，近年來，血清學檢測已成為胃癌篩查、診斷的新熱點。本文主要就血清學檢測在胃癌篩查中的應用進行綜述。

關鍵詞：血清學檢測;早期胃癌;篩查

中圖分類號：R735.2;R730.43? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 文獻標識碼：A? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2020.02.009

文章編號：1006-1959（2020）02-0031-05

Abstract：Gastric cancer is a malignant tumor derived from gastric mucosal epithelial cells， accounting for more than 95% of all gastric malignancies， and its morbidity and mortality rank among the forefront of various malignant tumors. Early gastric cancer has a good prognosis， so early diagnosis of gastric cancer is extremely important. Among them， serological testing methods are easy to operate， less time consuming， less painful， high safety， non-invasive and convenient for dynamic monitoring. Early detection in gastric cancer screening， Early diagnosis plays an important role. In recent years， serological testing has become a new hotspot for screening and diagnosis of gastric cancer. This article reviews the application of serological testing in gastric cancer screening.

Key words：Serological testing;Early gastric cancer;Screening

胃癌（gastric cancer，GC）是指源于胃粘膜上皮細胞的惡性腫瘤，占所有胃部惡性腫瘤的95%以上，其發(fā)病率及死亡率均居惡性腫瘤前列[1]。胃癌的預后與臨床進展及分期密切相關，早期確診后可通過內鏡下剝離等治療達到根治目的，患者5年生存率超過90%[2]。目前我國發(fā)現(xiàn)的胃癌約90%屬于進展期，早期胃癌的診治率低于10%，遠低于日本（70%）和韓國（50%）[3]。因此，在未來相當長的時間內，我國腫瘤預防和控制工作的重點仍是降低胃癌的發(fā)病率及死亡率。早期診斷胃癌尤為重要，目前已發(fā)現(xiàn)多種與早期胃癌相關的血清學標記物，有助于提高胃癌的早期診斷率。雖然內鏡檢查聯(lián)合病理結果是診斷胃癌的金標準，但其可接受性較差，部分受查者對胃鏡檢查有恐懼心理，同時胃鏡單次檢查耗時長，醫(yī)技人員培養(yǎng)周期長，臨床難以用于大規(guī)模篩查，故臨床醫(yī)師及科研工作者致力于尋找患者可接受的相對便捷的方法。血清學檢測具有易操作、耗時少、痛苦小、安全性高、非侵入性和動態(tài)監(jiān)測方便等特點。日本將血清學檢測用于篩查胃癌已有二十余年歷史，目前已可根據血清學動態(tài)變化評估患者胃內粘膜狀態(tài)發(fā)展變化情況。本文主要就血清學檢測在早期胃癌篩查中的應用價值進行綜述。

1部分血清學檢測項目及其在胃癌篩查中的應用

1.1胃蛋白酶原? 胃蛋白酶原（pepsinogen，PG）由胃粘膜產生，其亞型包括PGⅠ和PGⅡ兩種[4]，胃粘膜產生的PG99%都分泌至胃腔中，在pH值<5時轉化為胃蛋白酶，但仍有約1%的PG進入血液循環(huán)系統(tǒng)[5]，因此，測定血清中PG水平可以反映胃粘膜的分泌功能和分化程度[6]。目前臨床上常見檢測項目包括PGⅠ、PGⅡ及PGⅠ與PGⅡ的比值（PGR），PGⅠ由胃底腺的主細胞和頸粘液細胞分泌，PGⅡ由賁門腺、幽門腺、Brunner腺（十二指腸）分泌[7]，其分泌區(qū)域比PGⅠ大，但其濃度相對低。當胃底腺萎縮時，引起相應主細胞、頸粘液細胞的數(shù)目下降，導致其分泌PGⅠ水平降低[7]，血清PGⅠ隨之降低，而分泌PGⅡ細胞種類較多，對PGⅡ分泌水平影響小，其血清值仍然可以維持高水平狀態(tài)，此時PGⅠ/PGⅡ比值下降明顯;當萎縮性胃炎伴腸化生或伴胃底腺假幽門腺化生時，PGⅡ水平上升更明顯，PGⅠ/PGⅡ將顯著下降，因此PGⅠ血清值下降是胃底腺黏膜萎縮的可靠標志，PGⅠ/PGⅡ下降提示胃底腺黏膜萎縮、腸化、假幽門腺化生[8]。萎縮、化生均屬于癌前病變，因此，從理論上講，監(jiān)測PG對胃癌篩查有重要意義。另一方面，目前有大量臨床研究證實，血清PG監(jiān)測胃黏膜病理狀態(tài)及提示胃癌有臨床意義，可以作為篩查早癌的可靠血清標志物之一[9]。在日本、芬蘭、挪威等國，已經開始通過檢測血清PG對早期胃癌進行普查。日本用PGR≤3.0，PGⅠ≤70 μg/L作為篩查標準來鑒別萎縮性胃炎，其敏感性93%，特異性88%[10]。國內在《中國早期胃癌篩查方案》國際研討會上，提出將PGⅠ≤70 μg/L和PGR≤7.0納入到中國早期胃癌篩查方案中，認為其對篩查出早期胃癌及癌前病變有重要價值[11]。目前，血清PG檢測已被多部共識意見推薦用于早期胃癌的篩查。需要說明的是，雖然血清PG水平能很好的反映胃癌的進展情況，但只適于從萎縮性胃炎（包括腸化生）進展到胃癌的情況，并不適用于無萎縮的胃癌患者的篩查[12，13]。

1.2胃泌素17? 胃泌素17（gastrin-17，G-17）是僅由胃竇部G細胞合成和分泌的一種肽類激素，其生理作用主要是促進胃酸的分泌及胃黏膜細胞的增殖和分化。血清G-17水平高低取決于胃內酸度和胃竇G細胞數(shù)量[14]，當胃竇萎縮時，G細胞數(shù)量減少或丟失，血清中G-17水平下降，即胃竇萎縮嚴重程度與G-17水平呈負相關，因此G-17能反映胃粘膜萎縮部位以及炎性疾病病變程度。胃泌素G-17水平可以反映早期胃粘膜不同部位腺體及細胞的形態(tài)和功能改變，對早期胃癌的診斷有一定的臨床意義。Leja M等[15]的研究認為用G-17<5 pmol/L來診斷胃竇萎縮的靈敏度和特異度為36.8%和96.5%。研究指出[8]，相比僅胃竇萎縮者，同時合并胃體、胃竇萎縮者G-17水平下降對早期胃癌的診斷有顯著意義。朱春平等[16]研究指出，以G-17<7 pmol/L為篩查標準，對胃癌診斷的靈敏度和特異度為59.31%和70.59%。另一方面，有研究表明G-17水平升高也可以提示胃癌發(fā)生風險，這可能與胃內酸度降低相關，G-17可以通過刺激壁細胞特異性受體刺激胃酸分泌，當胃酸分泌過少時，通過反饋調節(jié)機制使G-17水平升高[17]。另有學者認為，G-17會影響癌細胞生長和細胞惡性轉化細胞的產生[18]，血清G-17水平升高可以提示胃癌發(fā)生風險?？傊?，胃泌素的分泌容易受到胃內酸度、服用PPI、H2受體拮抗劑等因素影響，單純的血清學胃泌素結果預測早期胃癌敏感性較低。

1.3幽門螺桿菌抗體? 幽門螺桿菌（Hp）是人類至今唯一一種已知的胃部細菌，呈螺旋形、微厭氧，對生長環(huán)境要求十分苛刻，在人群中有較高的感染率，我國普通人群的感染率約為50%～80%，人是幽門螺桿菌唯一傳染源，是胃病的主要致病因素之一。早在1994年，國際癌癥研究機構（IARC）將幽門螺桿菌列為第一類高危致癌因子。目前認為，Hp引起胃癌的進程與Correa提出的胃癌發(fā)生多步驟假說一致，即從慢性胃炎-萎縮性胃炎-腸上皮化生-異型增生-腸型胃癌的發(fā)展過程[19]。Hp感染導致的嚴重胃粘膜萎縮確實可增加罹患低分化腺癌及腸型胃癌的風險，但印戒細胞癌的發(fā)生不受Hp感染及萎縮程度的影響。Alfarouk KO等[20]的研究闡述了Hp介導產生的尿素酶、碳酸酐酶、空泡毒素等都與胃癌的發(fā)生相關，可影響其致病性和胃內微環(huán)境的重塑。因此檢測Hp抗體對于胃癌的發(fā)生有提示作用。

1.4其他血清學檢測項目

1.4.1胃癌單抗MG7-Ag? MG7-Ag是最近發(fā)現(xiàn)的一種特異性較高的胃癌相關抗原，在胃癌組織中廣泛存在，在其他部分惡性病變、胃黏膜良性病變以及正常胃黏膜中少量分布。目前已證實MG7-Ag與胃癌發(fā)生發(fā)展的進程有較高的相關性[21-23]，其水平的高低可以反映胃癌發(fā)生的風險程度。孫立伶等[24]的研究表明，胃癌抗原MG7-Ag的含量從胃粘膜良性疾病組、胃癌前期病變組到胃癌組有逐漸升高趨勢，胃癌組胃癌抗原MG7-Ag含量最高。胃癌患者血清中胃癌抗原MG7-Ag的表達水平與腫瘤的浸潤深度、TNM分期相關，這些均表明MG7-Ag對早期胃癌具有提示作用。因此，檢測MG7-Ag對于胃癌診斷具有重要意義。

1.4.2癌胚抗原? 癌胚抗原（CEA）是一個廣譜性腫瘤標志物，分布于內胚葉起源的消化系統(tǒng)腫瘤，在正常胚胎的消化管組織中也可微量表達。目前早期胃癌中CEA的陽性率在 4.4%～15.4%[25-27]。申明輝等[28]的Meta分析結果表明，血清CEA可以作為診斷胃癌的有效補充，還不足以診斷早期胃癌。同時，有研究指出，CEA和CA19-9的組合比單獨檢測CEA的特異性更高[29]。Feng F等提出CEA可以用來提示早期胃癌的預后情況，CEA水平升高是早期胃癌預后不良的獨立危險因素[30]。對于已經得到病理證實的早期胃癌，CEA可以幫助判斷其預后情況。

1.4.3糖類抗原-724? 糖類抗原-724（CA-724）是一種高分子量糖蛋白分子，屬于消化系統(tǒng)常見的標志物，其被認為是診斷胃癌的最佳腫瘤標志物之一。CA-724對胃癌有較高特異性，李健等[31]對117例不典型增生患者和204例健康對照者的CEA、CA-724和3種細胞因子（TNF-α、IL-6和IL-8）進行對比，結果發(fā)現(xiàn)胃癌組血清CEA和CA-724水平顯著高于非典型增生組和健康對照組，通過建立診斷模型，表明CA-724相比較于CEA和上述三種細胞因子具有最佳診斷價值。Liu P等研究發(fā)現(xiàn)[32]，與CEA 和 CA199相比，CA-724在胃癌中的檢出率排名第1，且CA-724和胃癌的病理分期及生存預后均密切相關。以上研究均表明，CA-724一定程度的升高對早期胃癌有提示作用，但具體臨界值還有待進一步研究。同時，其還有助于判斷預后。

隨著分子生物學和檢驗醫(yī)學飛速發(fā)展，診斷胃癌的血清學指標也隨之拓寬，腫瘤自身抗體、細胞角蛋白（cytokeratin，CK）、血清顆粒體蛋白、血清骨橋蛋白等新近發(fā)現(xiàn)的血清學指標都將有助于胃癌的早期診斷。

2血清學聯(lián)合檢測

因檢測單一項目局限性較大，目前大部分指南推薦多項血清學指標聯(lián)合檢測，相比單項檢測，其對胃癌的特異性、敏感性和準確性均明顯升高。

2.1 ABC方法? ABC方法是血清胃蛋白酶原聯(lián)合Hp抗體評估胃癌的發(fā)生風險，可篩查出胃癌高風險人群。該方法將PGⅠ≤70 μg/L且PGR≤3設定為PG陽性，血清Hp抗體滴度≥30 U/ml界定為Hp陽性。將目標篩查人群分為4組，分別是為A組[Hp（-），PG（-）]，B組[Hp（+），PG（-）]，C組[Hp（+），PG（+）]和D組[Hp（-），PG（+）]，從A組到D組胃癌的發(fā)生風險依次升高[33]，A組可不行胃鏡檢查，B、C、D 組則分別需每 3年、2年、1行胃鏡檢查，日本、韓國、芬蘭等國多采用該方法進行早期胃癌篩查。

Miki K[34]等在東京進行的為期3年的“ABC方法”篩查，共篩查3921人，發(fā)現(xiàn)胃癌23例，其中胃癌的檢出率為0.05%，陽性預測值為0.59%，表明ABC方法是一種有效的胃癌風險分層方法，適用于胃癌篩查。Nakajima S等[35]在胃癌高發(fā)流行地區(qū)對1000名健康人采用ABC法篩查早期胃癌，結果提示對于醫(yī)療資源有限、胃鏡較難普及的地區(qū)采用ABC法篩查胃癌可以提高早期胃癌檢出率，該方法在患者存在萎縮性胃炎和幽門螺桿菌感染陽性時尤其適用。提示ABC法對早期胃癌篩查具有相當重要的作用，ABC法可以最大程度降低患者接受胃鏡檢查的必要性，充分體現(xiàn)了血清學檢測在胃癌篩查中的臨床應用價值。但馮慧等[36]在國內部分地區(qū)用ABC方法進行篩查研究，顯示ABC法對我國胃癌的篩查價值有限。

2.2新型胃癌篩查方法? 以ABC方法為依托，結合我國已進行的相關研究，國內學者于2017年提出新型胃癌篩查方法[37]，并建立評分系統(tǒng)，該評分系統(tǒng)聯(lián)合檢測血清G-17、PGⅠ、PGⅡ、PGⅠ/PGⅡ比值及Hp抗體，同時結合年齡、性別，其對各檢測項目賦予不同“權重”，采用“定量”評分方法，“精準”篩選出胃癌高危人群。該系統(tǒng)總分為0～23分，根據分值可將胃癌篩查目標人群分為3個危險層：胃癌高危人群（17～23分）;胃癌中危人群（12～16分）;胃癌低危人群（0～11分）。評分細則具體為：將被篩查者年齡劃分為40～49歲、50～59歲、60～69歲、>69歲四個區(qū)段，分別賦分0、5、6、10分;篩查人群男性賦分4分;有Hp感染者賦分1分;PGR<3.89賦分3分;將被篩查者G-17結果劃分為<1.50 pmol/L、1.50～5.70 pmol/L、>5.7 pmol/L三個區(qū)段，分別賦分0、3、5分。

根據該新型胃癌篩查評分系統(tǒng)對篩查人群進行評分，然后對篩查出的中高危人群進行胃鏡檢查。

目前大量研究報道只針對血清G-17、PGI、PGⅠ/PGⅡ比值及Hp抗體進行研究，尚未見新型胃癌篩查評分的系統(tǒng)報道。史彬等[38]的研究指出，PGⅠ、PGⅡ、Hp抗體的升高及PGⅠ/PGⅡ比值下降與癌前病變的進展相關，認為PGⅡ和Hp可以用于評估癌前病變的進展。隨著年齡的增長，患癌風險逐漸升高，且胃癌發(fā)病率男性明顯高于女性，中國新型胃癌篩查方法將年齡及性別納入評分系統(tǒng)，優(yōu)化了ABC方法。馮慧等[36]的研究將日本ABC法與中國新型胃癌評分系統(tǒng)進行對比，比較三種評分系統(tǒng)對于胃癌發(fā)生風險預測的準確性，結果表明，新型胃癌篩查方法對胃癌的篩查效能較ABC方法明顯提高[39]。但對于女性低風險患者應提高警惕。涂華康等[40]的研究認為，聯(lián)合檢測G-17、PGI、PGⅠ/PGⅡ及Hp抗體，可以從人群中篩選出患癌高風險患者，再進行針對性的胃鏡精查，從而做到胃癌的精準預防。

2.3其他聯(lián)合檢測

2.3.1 PG、G-17、CA-724聯(lián)合檢測? 黃喜順等[41]選擇PG、G-17、CA-724及13C尿素呼氣試驗進行聯(lián)合檢測，確定其在早期胃癌檢測中的意義，結果表明，四者聯(lián)合檢測對于早期胃癌的診斷具有重要的預警價值。尹作花[42]對PG、G-17、CA-724、CEA等進行聯(lián)合檢測，結果發(fā)現(xiàn)血清PGs、G-17水平及PGR、GPR（G-17/PGⅠ）均與胃癌相關，上述指標聯(lián)合檢測胃癌的敏感性、特異性均較高，分別為81.8%、84.1%，且早期胃癌檢出率高，具有潛在的臨床應用價值。目前關于多項血清學指標聯(lián)合檢測的應用相對較少，多處于研究階段，有少部分聯(lián)合較多項目進行檢測;本文認為，不宜聯(lián)合過多血清學指標檢測，因聯(lián)合過多血清學檢測可能增加臨床操作的復雜程度，同時增加患者經濟負擔，應盡可能選擇簡便、經濟、有效的血清學指標。

2.3.2 MG7-Ag和PG或G-17聯(lián)合檢測? 吳瑾等[43]對胃黏膜存在病變的患者進行MG7-Ag聯(lián)合PG檢測，結果發(fā)現(xiàn)胃癌患者血清MG7-Ag、PGⅠ、PGⅡ三者聯(lián)合檢測的陽性率明顯高于兩兩檢測的陽性率;而兩兩聯(lián)合檢測的陽性率又明顯高于單一指標檢測，故該研究認為MG7-Ag、PGⅠ、PGⅡ三者聯(lián)合檢測可用于臨床篩查胃早癌，對提高胃癌的早期診斷有幫助。孟培等[44]的研究聯(lián)合檢測血清胃泌素-17、MG7-Ag和Hp抗體，結果發(fā)現(xiàn)聯(lián)合檢測血清G-17、MG7-Ag和Hp抗體能夠提高胃癌診斷的靈敏度、特異性和準確性，對早期發(fā)現(xiàn)胃癌具有重要的臨床意義。

2.3.3 CEA、CA724和Hp抗體或PG聯(lián)合檢測? 李茂林等[45]發(fā)現(xiàn)CEA、CA724、Hp聯(lián)合檢測對胃癌的特異性、敏感性和準確性較單項檢測明顯升高。Xu MY等[46]的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，Hp感染會引起血清CEA、CA724水平升高，三者同時升高，可能提示更高的胃癌發(fā)生風險。Xu MX等[47]研究表明，CEA、CA724、Hp聯(lián)合檢測有助于判斷胃癌分期及其病理類型。沈潔等[48]分別對143例胃癌患者、100例萎縮性胃炎及130例健康體檢者行CA724、CEA和PG檢測，結果表明，三項指標聯(lián)合檢測的靈敏度（92.31%）明顯高于各單項檢測、兩項聯(lián)檢的靈敏度。同時，三項聯(lián)合檢測的Youden指數(shù)最大（0.55），其對胃癌的診斷價值最高?？梢哉J為CEA、CA72和PG聯(lián)合檢測有利于胃癌的早期診斷。

3總結

作為一種非侵入性檢查手段，血清學檢測方便快捷、操作簡單易學、耗時少，患者可接受程度高，但目前已發(fā)現(xiàn)的診斷胃癌的血清學檢測指標特異性及靈敏度欠佳，且PG、G-17等檢測結果容易受到進食、服用抑酸劑、H2受體拮抗劑等情況干擾，使其反映真實情況的準確性受到影響，在胃癌高發(fā)區(qū)應直接行內鏡篩查，才能將胃癌的漏診率降至最低。對于血清學檢測，應充分利用其優(yōu)勢，將其用于胃癌癌前病變的評估中。首先，PG、G-17、Hp抗體等血清學指標可以提示癌前狀態(tài)或癌前病變，有助于預測早期胃癌，從而間接提示高患癌風險。其次，目前國內外相關指南提出聯(lián)合多種血清學檢測指標輔助早期胃癌診斷，在臨床實際應用中應合理使用這些檢測指標，最大限度的增加血清學檢測指標早期診斷胃癌的臨床應用價值。因其可以提示癌前狀態(tài)或癌前病變，可以根據檢測結果為患者提供癌前病變管理方案，有效的管理癌前病變對于減少胃癌的發(fā)生至關重要。因此，就現(xiàn)階段而言，血清學檢測在胃癌篩查中越來越受到重視，通過不斷的探索研究，未來的血清學檢測可能在胃癌的篩查、癌前病變管理、胃癌管理及判斷預后等各方面發(fā)揮作用。

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收稿日期：2019-09-16;修回日期：2019-10-14

編輯/成森