右美托咪定新型給藥系統(tǒng)的臨床研究進展

黃 晶，巨修練*，吳有斌

(1.武漢工程大學(xué) 化工與制藥學(xué)院，湖北 武漢 430205；2.宜昌人福藥業(yè)有限公司，湖北 宜昌 443005)

右旋美托咪定(dexmedetomidinehydrochloride，Dex)，屬于咪唑類衍生物，它與α2α1腎上腺素受體結(jié)合的比例為1620∶1，分布半衰期大約為6 min，消除半衰期約為2 h[1-2]。Dex主要通過作用于藍斑核發(fā)揮鎮(zhèn)靜催眠效應(yīng)，通過作用于脊髓部位產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用，通過作用于中樞和外周共同發(fā)揮拮抗交感活性效應(yīng)[3-5]。該藥可明顯減少麻醉藥和阿片類藥用量，減輕氣管插管及外科手術(shù)刺激的血流動力學(xué)反應(yīng)，降低眼內(nèi)壓，減少麻醉恢復(fù)期的激動和惡心等不良反應(yīng)，臨床應(yīng)用廣泛，正是該藥獨特的藥理作用特點使之成為目前臨床上公認的一種理想的麻醉輔助藥物。

目前國內(nèi)外上市的Dex僅有鹽酸右美托咪定注射液，規(guī)格為2 mL∶200 μg，臨床上用于行全身麻醉的手術(shù)患者氣管插管和機械通氣時的鎮(zhèn)靜。除了本品臨床用于鎮(zhèn)靜的注射液外，基于本品新型給藥系統(tǒng)的臨床研究如鎮(zhèn)痛、改善睡眠等研究近幾年大量見諸報道，本文就Dex經(jīng)口腔、經(jīng)鼻、經(jīng)皮三大新型給藥系統(tǒng)的臨床應(yīng)用研究進展予以綜述。

1 口服給藥系統(tǒng)

現(xiàn)在商業(yè)應(yīng)用的Dex僅有注射制劑，且只能由專業(yè)的健康護理人員進行靜脈注射給藥。注射給藥，尤其是靜脈注射，可在體循環(huán)中實現(xiàn)100%的生物利用度，從而導(dǎo)致藥物快速發(fā)揮作用[6]；口服給藥有首關(guān)消除作用，生物利用度較低，但相較于注射給藥，口服給藥服用方便、易于攜帶、順應(yīng)性較高，尤其適用于兒童患者和不愿合作的成年患者。目前臨床研究的Dex口服給藥制劑主要用于鎮(zhèn)靜。

研究表明，Dex口服胃腸道吸收平均絕對生物利用度為12%～20%，Dex在口腔頰部給藥(其中受試者在口中含有右美托咪定溶液但不吞咽)后，平均頰部生物利用度為81.8%，最大濃度時間約為1.5 h，表觀消除半衰期約為1.9 h[7]?？诜? μg/kg的右美托咪定可達到類似于靜脈注射右美托咪定1 μg/kg的鎮(zhèn)靜水平。Dex能夠通過劑量依賴的方式發(fā)揮鎮(zhèn)靜作用，優(yōu)點在于無呼吸抑制，因此，口服大劑量的Dex與低劑量的Dex相比，具有更好的鎮(zhèn)靜作用[8-9]。Dex主要在肝臟代謝，在輕、中、重度肝損傷的患者中，其平均清除率為74%、64%、53%[8-9]。因此，在肝功能損傷的患者中應(yīng)適當減量。Dex在腎功能嚴重損傷時清除不受影響，腎功能不全患者無需調(diào)整劑量。

臨床實踐表明，口服Dex可用于兒童鎮(zhèn)靜，并且不伴隨呼吸抑制和譫妄[11-12]。魏丕紅等[13]制備了Dex糖漿制劑，并對40例扁桃體患兒進行術(shù)前術(shù)后鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛效果探討，研究結(jié)果證實，口服Dex糖漿制劑可有效預(yù)防小兒扁桃體術(shù)后產(chǎn)生的急性躁動。口服Dex還可以順利誘導(dǎo)麻醉，使成年不合作患者平穩(wěn)轉(zhuǎn)移至手術(shù)室，鎮(zhèn)靜效果良好。Konia MR[14]進行了一項臨床術(shù)前鎮(zhèn)靜實驗，一個患有自閉癥和發(fā)育遲緩的不合作成年患者，因情緒激動抗拒醫(yī)療小組任何干預(yù)，術(shù)前口服10 mL含鹽酸右美托咪定的蘋果汁，其中右美托咪定劑量為5 μg/kg，45 min后患者進入了睡眠狀態(tài)，被平穩(wěn)地轉(zhuǎn)移至手術(shù)室。結(jié)果表明口服Dex可作為輔助藥物在合理時間內(nèi)提供可控的麻醉誘導(dǎo)條件和良好的鎮(zhèn)靜水平，副作用較少，能使患者在麻醉結(jié)束后平穩(wěn)地恢復(fù)。

口服Dex產(chǎn)生的鎮(zhèn)靜作用類似于人的自然睡眠[15-17]，它不但能夠保證手術(shù)順利進行，鎮(zhèn)靜效果好、起效速度快、蘇醒時間短；同時還能夠減少對患者神經(jīng)損傷，對患者的腦神經(jīng)起到保護作用。全球臨床試驗數(shù)據(jù)庫顯示，麻省綜合醫(yī)院(MGH)將口服Dex開發(fā)成一種神經(jīng)認知保留的口服睡眠治療藥物，該研究主要是通過腦電圖和睡眠標準檢測口服Dex的健康志愿者的睡眠質(zhì)量，評估口服Dex誘導(dǎo)和維持睡眠的安全性和有效性，目前該項目已進入Ⅱ期臨床研究階段。

臨床研究中，Dex口服給藥制劑除了用于適度鎮(zhèn)靜，它作為一種高效α2-腎上腺素受體激動劑，還具有一定的鎮(zhèn)痛能力，產(chǎn)生最小程度的呼吸抑制，并具有穩(wěn)定心血管的作用[18]。此外，Dex有抗唾液分泌作用，能降低患者口腔粘膜血流量，協(xié)同用藥還可減少麻醉鎮(zhèn)痛藥物的用量[19-20]。Kundra P[21]等研究報道口服氯胺酮和Dex可以對成人燒傷患者進行有效鎮(zhèn)痛，單獨口服氯胺酮可以緩解疼痛但卻伴有高發(fā)生率的譫妄和過度唾液分泌，Dex和氯胺酮藥理作用特點相輔相成，二者聯(lián)合口服給藥可以為燒傷病人安全有效地緩解疼痛。

上述研究均證實了口服Dex給藥能在人體產(chǎn)生足夠的藥效強度，在臨床術(shù)前用藥可產(chǎn)生一定的鎮(zhèn)靜和鎮(zhèn)痛效果。

2 經(jīng)皮給藥系統(tǒng)

經(jīng)皮給藥系統(tǒng)以其獨特的優(yōu)勢已成為全球重點開發(fā)的給藥劑型，它是通過皮膚毛細血管吸收進入體內(nèi)，達到有效血藥濃度，實現(xiàn)治療或預(yù)防疾病的一類制劑[22-23]。經(jīng)皮給藥不通過胃腸道，消除了口服藥物常見的胃腸道毒性，避免了首過效應(yīng)，提高了生物利用度；同時經(jīng)皮給藥可控制藥物釋放，實現(xiàn)緩釋，降低用藥頻率，并可以主動終止給藥。

目前Dex經(jīng)皮給藥制劑主要有外用凝膠、乳膏和透皮貼劑等，與本品注射液僅用于術(shù)前鎮(zhèn)靜的適應(yīng)癥不同，經(jīng)皮給藥制劑的研究可以用于控制和治療圍術(shù)期的疼痛。

Dex包含堿性氮原子，能夠與一種或多種無毒的有機或無機酸組合成鹽，組合物中的可流動組分包括乳膏、凝膠、軟膏等，這些可流動組分用來溶解活性藥學(xué)成分。

在芬蘭圖爾庫大學(xué)進行的一項隨機交叉設(shè)計的臨床研究[24]中，研究者招募了9名平均年齡為23歲的男性受試者，將面積為25 cm2，含有625 μg堿基形式的Dex透皮貼貼于受試者前額12 h，并與輸注Dex溶液進行對照，評價了二者藥代動力學(xué)，以及起效時間，副作用等。結(jié)果顯示Dex透皮給藥可顯著延長血藥濃度，藥物從透皮貼釋放后生物利用度達到88%，并能相對快速被吸收。

全球臨床試驗數(shù)據(jù)庫顯示，日本帝國制藥公司開發(fā)了一種Dex透皮貼，并于2017年1月啟動了一項隨機雙盲、安慰劑對照、單劑量的II期臨床試驗，試驗將制劑貼敷于囊炎切除術(shù)的成人上臂72 h，用來評價Dex透皮貼在術(shù)后急性中、重度疼痛患者中的鎮(zhèn)痛效果，實驗中未觀察到明顯的不良反應(yīng)，給藥后病人均獲得較低的疼痛評分。該項研究首次系統(tǒng)地證實了Dex采用透皮給藥系統(tǒng)可達到與靜脈給藥同樣的藥效，并具有長效緩釋的特點，更適合于圍術(shù)期病人的疼痛控制與治療。

3 經(jīng)鼻給藥系統(tǒng)

經(jīng)鼻給藥系統(tǒng)是指通過鼻腔粘膜給藥，發(fā)揮全身或局部作用的一類制劑[25-26]。與注射給藥相比，鼻腔給藥通過粘膜吸收直接進入血液，不僅能夠快速起效，生物利用度高，而且無針無痛，患者順應(yīng)性好。因其獨特的作用機制，鼻腔給藥日益受到人們的關(guān)注。

Dex具有鎮(zhèn)靜、抗焦慮作用，不抑制呼吸，無色、無味，無刺激，鼻內(nèi)給藥易于管理，病人易于接受，舒適度高。因此，鼻內(nèi)Dex作為術(shù)前預(yù)用藥具有一定的優(yōu)勢，特別適用于嬰幼兒術(shù)前麻醉誘導(dǎo)和圍術(shù)期間給藥[27-30]。

Dex經(jīng)鼻給藥制劑研究主要有：鼻噴霧劑和鼻滴劑。

3.1 鼻噴霧劑

鼻腔黏膜毛細血管豐富，吸收效果好，Dex經(jīng)鼻黏膜給藥的生物利用度高達65%(35%～93%)，一般5～20 min 起效，38 min(15～60 min) 可達到高峰，雖起效慢于靜脈注射，但血藥濃度上升較慢，對呼吸影響更輕，血流動力學(xué)更穩(wěn)定，2 μg/kg是經(jīng)鼻給藥的安全劑量[31-32]。

Xia Zhang等[33]在一項雙盲隨機臨床試驗中，設(shè)計了一種粘膜霧化裝置，促進Dex吸收從而提高了鼻內(nèi)給藥的生物利用度，結(jié)果表明，鼻內(nèi)Dex噴霧劑對靜脈插管反應(yīng)的鎮(zhèn)靜作用效果優(yōu)于滴注。這一結(jié)果產(chǎn)生的積極效應(yīng)，使得Dex在臨床上的使用，特別是兒童術(shù)前鎮(zhèn)靜具有重要的意義。

鼻腔噴霧和鼻用溶液在鼻腔的吸收具有顯著差別，這與鼻腔纖毛對鼻腔異物的清除速率有關(guān)。A.Li等[34]通過Dex注射器滴劑和鼻粘膜霧化兩種方式測試健康成人志愿者，研究結(jié)果表明兩種給藥方式的生物利用度約為40%，并可以誘導(dǎo)足夠的鎮(zhèn)靜效果。

3.2 鼻滴液

滴鼻液系指滴入鼻腔內(nèi)使用的液體制劑。因目前無專用于鼻腔的Dex產(chǎn)品,臨床上醫(yī)師多采用市售的鹽酸右美托咪定注射液直接滴鼻，注射液pH值在4.5～7.0，與鼻腔內(nèi)pH值相近，用中性生理鹽水稀釋滴鼻，無明顯刺激，不適感較少，患者依從性好。

全球臨床試驗數(shù)據(jù)庫顯示，Oulu大學(xué)對兒科急診室的患者在術(shù)前給予鼻內(nèi)右美托咪定 1 μg/kg滴注，對照45%的生理鹽水，研究結(jié)果表明1 μg/kg右美托咪定鼻滴對患者鎮(zhèn)靜效果良好，可以成功進行手術(shù)，且對心血管和呼吸沒有影響，目前該項研究已進入IV期臨床。

4 展望

本文介紹的三種新型右美托咪定給藥系統(tǒng)相較于已上市的鹽酸右美托咪定注射都更便于患者使用，尤其針對特殊人群如嬰幼兒和較難配合的成年患者，具有更大的臨床價值和市場潛力。Dex口服給藥系統(tǒng)主要用于鎮(zhèn)靜，攜帶服用更方便；經(jīng)鼻給藥相較于其他給藥方式起效更快，生物利用度更高。Dex經(jīng)皮給藥不同于其他給藥系統(tǒng)，它具有緩釋效果，并且可以通過調(diào)節(jié)Dex用量達到長效鎮(zhèn)靜或鎮(zhèn)痛的作用。

新型Dex給藥系統(tǒng)在某些特定臨床應(yīng)用中具備成藥性，今后臨床研究將針對不同的適應(yīng)癥和不同群體需求發(fā)展更多的新型給藥系統(tǒng)，但目前仍需更多、更細致、更全面的藥學(xué)研究以使新型給藥系統(tǒng)更安全有效地應(yīng)用于臨床。期待廣大藥學(xué)工作者可以進一步完善右美托咪定給藥系統(tǒng)，并開發(fā)出更優(yōu)的右美托咪定制劑新產(chǎn)品。