撞擊流結(jié)晶器和傳統(tǒng)結(jié)晶器中乙酰水楊酸結(jié)晶的研究

陳建樑，張林鋒，伍 堃，郭 嘉

(武漢工程大學(xué) 綠色化工過(guò)程教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，湖北 武漢 430205)

撞擊流是一類特殊的流動(dòng)結(jié)構(gòu)，具有某些特殊功能作用，有巨大潛力。近年來(lái)對(duì)該領(lǐng)域研究與開(kāi)發(fā)顯著增加[1]。從1990年以來(lái)，撞擊流的研究重點(diǎn)轉(zhuǎn)向以液體為連續(xù)相。根據(jù)撞擊流性質(zhì)研究基礎(chǔ)上研發(fā)了浸沒(méi)循環(huán)撞擊流反應(yīng)器，如圖1所示[2]。

圖1 浸沒(méi)循環(huán)撞擊流結(jié)晶器

目前，該結(jié)晶器主要應(yīng)用于有機(jī)物和無(wú)機(jī)物結(jié)晶制備[3]。該反應(yīng)器的反應(yīng)原理：將飽和溶液倒入進(jìn)料口，兩個(gè)相對(duì)的導(dǎo)流筒里螺旋槳推進(jìn)器將飽和溶液快速導(dǎo)入，在撞擊流中心區(qū)域形成一個(gè)高速湍流區(qū)域。飽和溶液撞擊后改為兩側(cè)徑向流動(dòng)，然后再次被導(dǎo)流筒的螺旋槳加速進(jìn)入撞擊區(qū)域，反復(fù)循環(huán)撞擊[4]。由于裝置為封閉循環(huán)流動(dòng)的封閉結(jié)構(gòu)，故可以任意設(shè)置參數(shù)(例如：時(shí)間)[5]。

乙酰水楊酸(2-CH3CO2C6H2CO2H)，通常稱為阿司匹林，是一種具有酸堿化學(xué)性質(zhì)的簡(jiǎn)單芳香族羧酸[6]。雖然阿司匹林這種藥物沿至今已有100多年歷史，但目前，關(guān)于阿司匹林小劑量對(duì)繼發(fā)性預(yù)防多種心血管疾病的益處的報(bào)道不計(jì)其數(shù)。另外，有研究機(jī)構(gòu)提出，經(jīng)常使用阿司匹林可能在預(yù)防直腸癌有重要意義[7]。而對(duì)于藥物而言，晶體的結(jié)晶方式具有較大影響。

因此，本文選取藥物中間體乙酰水楊酸(阿司匹林)作為原料，控制參數(shù)條件，通過(guò)撞擊流結(jié)晶和傳統(tǒng)結(jié)晶的研究對(duì)比，以確定前者結(jié)晶產(chǎn)品的各項(xiàng)性能優(yōu)越于后者。另一方面，撞擊流結(jié)晶區(qū)域形成的強(qiáng)烈的微觀混合具有較高的飽和度，使液相混合碰撞較為均勻[2]。通過(guò)撞擊流結(jié)晶器制備的乙酰水楊酸晶體具有更細(xì)、粒徑更均勻的性能，對(duì)于醫(yī)學(xué)研究具有重大的意義。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 設(shè)備與試劑

浸沒(méi)循環(huán)撞擊流反應(yīng)器(3L，研究員自制)；超級(jí)恒溫水槽(DL-1)；電子天平(DGG-9145)；真空干燥箱(DZ-1BCⅡ)；X射線衍射儀(D8 Advance and Empyrean)；偏光顯微鏡(Carl Zeiss Microscopy GmbH)；乙酰水楊酸(原料，羅恩試劑)；無(wú)水乙醇(國(guó)藥，分析純)。

1.2 實(shí)驗(yàn)原理

以乙酰水楊酸(藥物中間體)為原料，選擇合適的溶劑，通過(guò)傳統(tǒng)結(jié)晶(重結(jié)晶、自然揮發(fā)結(jié)晶等)和撞擊流結(jié)晶，對(duì)產(chǎn)物的表征分析。

1.3 實(shí)驗(yàn)流程

1.3.1 傳統(tǒng)結(jié)晶

在一定溫度下，用分析天平稱取10 g乙酰水楊酸放入傳統(tǒng)的結(jié)晶器中，選擇合適的溶劑(無(wú)水乙醇)，通過(guò)一定的攪拌速率，配置成過(guò)飽和溶液，接著常溫結(jié)晶、冷卻結(jié)晶或自然揮發(fā)溶劑結(jié)晶。

1.3.2 撞擊流結(jié)晶

在一定溫度下，按所需溶劑溶解度曲線稱取溶劑，選擇一定量溶劑，配置成過(guò)飽和溶液。接著把過(guò)飽和溶液轉(zhuǎn)移至撞擊流結(jié)晶器內(nèi)(預(yù)熱裝置至一定溫度)，然后設(shè)置參數(shù)條件，最后取樣結(jié)晶。

2 結(jié)果與討論

2.1 晶體的形貌

圖2 乙酰水楊酸在不同結(jié)晶方式的結(jié)晶產(chǎn)品

如圖2可知，通過(guò)偏光顯微鏡(50倍)觀察，在溫度70℃、攪拌速率600 r/min和常溫冷卻條件下，傳統(tǒng)結(jié)晶的產(chǎn)品直徑過(guò)大，不利于制片；而通過(guò)撞擊流結(jié)晶器結(jié)晶，產(chǎn)品大小適中，粒度均勻。說(shuō)明撞擊流結(jié)晶效果優(yōu)于傳統(tǒng)結(jié)晶。

2.2 XRD圖分析樣品的結(jié)構(gòu)

圖3 乙酰水楊酸在不同結(jié)晶器中的結(jié)晶度

如圖3所知，通過(guò)跟阿司匹林標(biāo)準(zhǔn)圖譜對(duì)比，特征峰基本一致，且沒(méi)有其它雜質(zhì)峰出現(xiàn)說(shuō)明不管是傳統(tǒng)冷卻結(jié)晶或撞擊流結(jié)晶都沒(méi)有新物質(zhì)生成。 通過(guò)觀察衍射峰峰型的尖銳強(qiáng)度，可知，原料在撞擊流結(jié)晶器結(jié)晶效果優(yōu)于傳統(tǒng)結(jié)晶(晶體較純、結(jié)晶度良好、晶型完整)。

2.3 撞擊流結(jié)晶與傳統(tǒng)結(jié)晶粒徑對(duì)比

如圖4所示，撞擊流結(jié)晶和傳統(tǒng)結(jié)晶基本呈正態(tài)分布，但是撞擊流結(jié)晶晶體粒徑分布更加密集、均勻，產(chǎn)品的粒徑整體小于傳統(tǒng)結(jié)晶，這對(duì)于醫(yī)用制片有重要的意義。間接證明了撞擊流結(jié)晶器具有微觀混合能力，傳質(zhì)能力，對(duì)于結(jié)晶等操作有優(yōu)越的效果。

圖4 乙酰水楊酸晶體在不同結(jié)晶器下結(jié)晶的粒徑分布

2.4 結(jié)晶速率的影響

圖5 乙酰水楊酸溶液在不同結(jié)晶器中的結(jié)晶速率比較

如圖5所示，結(jié)晶器不同(攪拌方式不同)對(duì)于晶核形成的速度有明顯的影響。在相同參數(shù)條件下(60℃和降溫速率為3℃/min)，飽和乙酰水楊酸溶液降溫結(jié)晶過(guò)程的影響，如圖所示。由圖可知隨著攪拌速率的增加，結(jié)晶速率先逐漸增加后減小。因?yàn)椋谝欢ǖ臄嚢杷俾史秶鷥?nèi)，隨著攪拌速率的增加，溶液中的傳質(zhì)速率和傳熱效果加快，使溶液內(nèi)部的熱量擴(kuò)散，導(dǎo)致過(guò)飽和度降低，結(jié)晶速率減小。隨著攪拌速率的增加，傳質(zhì)速度也逐漸增大，阿司匹林分子間以及阿司匹林分子與結(jié)晶器壁和攪拌槳的碰撞幾率變多，使得結(jié)晶速率增加。當(dāng)攪拌速率為120 r/min時(shí)，撞擊流的結(jié)晶速率(0.26 g/min)最低；當(dāng)140 r/min時(shí)，傳統(tǒng)的結(jié)晶速率(0.34 g/min)最低，但是根據(jù)曲線可以明顯得到，撞擊流結(jié)晶器的傳質(zhì)和傳熱效果優(yōu)于傳統(tǒng)結(jié)晶器。

3 結(jié)論

以乙酰水楊酸為原料，分別采用撞擊流結(jié)晶器和傳統(tǒng)結(jié)晶器結(jié)晶，用控制結(jié)晶參數(shù)(溫度、時(shí)間、溶劑、攪拌速率等)相同的條件下,通過(guò)偏光顯微鏡、X射線熒光光譜分析、晶體的粒徑分布和結(jié)晶速率這幾個(gè)方面比較。研究表明，在相同的參數(shù)條件下，撞擊流結(jié)晶器結(jié)晶的產(chǎn)品，大小適中、粒度較為均勻，結(jié)晶效果和晶型完整性好，傳質(zhì)效果非常好。因此，說(shuō)明撞擊流

結(jié)晶器結(jié)晶效果優(yōu)于傳統(tǒng)結(jié)晶器，這對(duì)于工業(yè)中選擇結(jié)晶器具有較好的參考價(jià)值和重要的意義。