制藥結(jié)晶中的先進過程控制

趙紹磊，王耀國，張騰，周麗娜，龔俊波，湯偉偉

（天津大學化工學院，化學工程聯(lián)合國家重點實驗室，天津300072）

引 言

結(jié)晶作為一種用于分離和純化固體產(chǎn)物的單元操作，在醫(yī)藥、食品、微電子和精細化學品等領域應用廣泛；而多目標、非線性和強耦合的特點，使工業(yè)結(jié)晶這一古老的單元操作目前仍被稱為是“半科學半藝術的學科”[1]。在藥物生產(chǎn)工藝中，結(jié)晶過程作為固液分離的關鍵步驟，決定了固態(tài)產(chǎn)品的純度、形貌、晶型、粒度及粒度分布等諸多特性，而這些特性又對藥品的性能（如溶解行為和生物利用度）以及后處理后加工工藝（如過濾和干燥）的效率有著顯著影響[2]。因此，實現(xiàn)藥物結(jié)晶過程的精準控制對藥物生產(chǎn)過程總效率的提升和最終產(chǎn)品質(zhì)量的改善具有重要的意義。

關于結(jié)晶過程控制的研究始于20 世紀40 年代，但直到20世紀90年代仍進展緩慢[3]。自20世紀90 年代以來，結(jié)晶過程控制實現(xiàn)了飛速發(fā)展，主要得益于以下幾個方面[4]：（1）結(jié)晶過程成核、生長、相轉(zhuǎn)化等行為的研究不斷深入以及過程模型的開發(fā)，為結(jié)晶過程控制提供了理論支撐；（2）過程分析技術的運用可以原位實時監(jiān)測結(jié)晶過程，為結(jié)晶過程建模和控制提供更加豐富的數(shù)據(jù)集；（3）計算機性能 的 不 斷 提 升 以 及 諸 如 gCRYSTAL?,DynoChem?,COMSOL Multiphysics?等服務于結(jié)晶過程的商業(yè)軟件的開發(fā)，拓展了結(jié)晶過程設計與控制的途徑[5]；（4）藥物一致性和晶體產(chǎn)品質(zhì)量要求更加嚴格，眾多制藥企業(yè)及科研院所大力支持用于實現(xiàn)結(jié)晶過程精準控制的研究項目。

本文基于國內(nèi)外對藥物結(jié)晶過程控制的研究現(xiàn)狀，聚焦于結(jié)晶過程控制的理論模型、監(jiān)測手段和控制策略，重點分析討論了過程控制在產(chǎn)品工程中的應用并對其發(fā)展趨勢進行了展望。首先介紹了以粒數(shù)衡算模型、過程分析技術、控制策略為代表的結(jié)晶過程控制的重要組成部分；其次圍繞產(chǎn)品工程，討論了過程控制技術在純度、粒度、晶習和晶型等領域的應用；最后分析展望了過程控制技術面向復雜體系的發(fā)展趨勢。本文總結(jié)了國內(nèi)外制藥結(jié)晶中過程控制的設計思路和技術手段，探討了制藥結(jié)晶過程控制的發(fā)展方向，對制藥工業(yè)的精準控制具有重要的實際意義。

1 粒數(shù)衡算模型

粒數(shù)衡算模型（population balance modelling,PBM）又稱為人口平衡模型或種群平衡模型，是由Hulburt 和Katz[6]同時推導出來的，并由Randolph 和Larson[7]將其最早應用于結(jié)晶過程的建模與分析。粒數(shù)衡算模型可以從三個不同的觀點得出：連續(xù)機理、Boltzmann 方程或概率密度方程[8]。粒數(shù)衡算模型描述了粒子在時間和空間上的性質(zhì)，不僅描述粒子的移動，還描述粒子的成核、生長、聚結(jié)和破碎等行為。所以，粒數(shù)衡算模型表征的是顆粒數(shù)目在時間、空間和顆粒大小多個維度上的分布，該方程最普遍的形式為[9]

式中，n為顆粒的數(shù)密度，單位為#/(m3solvent)，是顆粒數(shù)目在內(nèi)坐標（粒徑）和外坐標（空間）上的聯(lián)合密度函數(shù)；up為顆粒在溶液中的流動速度；Γeff為顆粒的有效擴散系數(shù)；G為顆粒的生長速率，即內(nèi)坐標上的流動速度；B和D分別為顆粒的生函數(shù)和死函數(shù)，受成核、聚結(jié)和破碎等影響。左邊第一項為密度函數(shù)隨時間的變化；第二項為密度函數(shù)在空間坐標的流動，當顆粒粒徑、密度比較小，顆粒與溶液的跟隨性較好時，up常常被簡化為溶液的速度u；第三項為顆粒在空間上的擴散項，當固體顆粒熱運動不劇烈或者顆粒在空間上分布比較均一時，?？梢院雎源隧?。右邊第一項為顆粒的生長項，即顆粒在粒徑維度上的速度項，包含生長、溶解等。

當顆粒在結(jié)晶器三維空間上分布均勻時，即對于混合均勻的結(jié)晶釜，考慮顆粒形狀，但形狀系數(shù)不是時間和粒徑的函數(shù)，粒數(shù)衡算模型簡化為

式中，左邊第二項為顆粒的流入流出的項，第三項為體積變化導致的顆粒密度的變化，該方程可用于連續(xù)結(jié)晶過程。而對于間歇結(jié)晶過程，沒有流入流出項，并且結(jié)晶器體積是常量，粒數(shù)衡算模型可進一步簡化為

對于式（2）和式（3），當顆粒的生函數(shù)和死函數(shù)形式比較簡單時，此式可以求得解析解。但是，由于生函數(shù)和死函數(shù)的強積分-微分性質(zhì)，粒數(shù)衡算模型通常難以求得解析解。因此，學者們提出了多種數(shù)值方法來求解粒數(shù)衡算模型，如矩量變換法、特征曲線法、Monte Carlo 法、離散元法等，這些方法各有優(yōu)劣，不斷地被研究者們改進[10]。表1 總結(jié)了這些數(shù)值解法，并對其進行了簡要介紹。

自20 世紀80 年代以來，粒數(shù)衡算方程廣泛應用于結(jié)晶過程的建模、設計與優(yōu)化，在粒度分布預測、結(jié)晶器設計、工藝條件優(yōu)化等領域取得了顯著的效果[22]。Fevotte 等[23]利用粒數(shù)衡算模型研究了雜質(zhì)對檸檬酸結(jié)晶過程的影響，模擬了雜質(zhì)吸收的非穩(wěn)態(tài)行為對最終產(chǎn)品收率和粒度分布的影響，并將結(jié)果用于該過程基于模型的控制策略的設計。

表1 粒數(shù)衡算模型的數(shù)值解法［10］Table 1 Numerical solution methods for PBM［10］

盡管目前對于粒數(shù)衡算模型的研究在高精度求解算法和多尺度應用等領域取得了一系列成果，以下幾個方面仍需進行更深層次的研究[2]：（1）完善多維粒數(shù)衡算方程及其求解算法以實現(xiàn)二維或三維顆粒尺寸的精準預測；（2）對由顆粒相互作用導致的破碎和聚結(jié)問題進行建模，理解和控制實際分散介質(zhì)中的晶體形狀和粒度分布；（3）模擬外消旋物的結(jié)晶過程以提高手性拆分效率；（4）模擬雜質(zhì)或添加劑存在下的結(jié)晶過程以貼近工業(yè)實際。

2 過程分析技術

過程分析技術（process analytical technology，PAT）于2004 年由美國食品和藥物管理局（FDA）提出，通過對工藝參數(shù)的及時監(jiān)控、分析和控制，確保最終產(chǎn)品的質(zhì)量[24]。過程分析技術主要應用于藥物結(jié)晶過程，然而相關的術語和方法適用于幾乎所有的結(jié)晶系統(tǒng)。過程分析技術的廣泛應用對實現(xiàn)質(zhì)量源于設計理念和先進結(jié)晶控制方法起到關鍵性的作用[25]。

近十年來，衰減全反射傅里葉變換紅外光譜(ATR-FTIR)、衰減全反射紫外/可見光譜（ATR-UV/Vis）、聚焦光束反射測量(FBRM)、拉曼光譜（Raman）和粒子圖像測量(PVM)等原位監(jiān)測技術的廣泛應用，提高了數(shù)據(jù)質(zhì)量與監(jiān)測靈活性同時保證了過程的可靠性。ATR-FTIR 能夠?qū)崟r監(jiān)測溶液中濃度的變化，為了使光譜強度與溶液濃度相關聯(lián)，對背景進行了準確的處理，并利用化學計量學全譜圖定量分析技術，顯著提高了該測量手段的準確性和靈活性；但該方法需要建立濃度校正模型，并且校正模型受溶劑背景、外界測試條件等影響較大[26]。ATRUV/Vis 是由價電子躍遷產(chǎn)生吸收的一種分子光譜，利用物質(zhì)的組成、含量和結(jié)構與紫外-可見光吸收光譜的定性和定量關系，進行結(jié)晶過程中成核、多晶型轉(zhuǎn)變和過飽和度變化的原位監(jiān)測[27-28]。FBRM能夠?qū)︻w粒數(shù)和粒度分布進行實時追蹤，為結(jié)晶過程建模提供了定量計算手段，最新一代的FBRM 克服了探頭污染問題，但需要在監(jiān)測期間頻繁清洗[29]。拉曼光譜作為一項成熟的技術，已被用來識別多晶型的差異，并能對溶劑介導轉(zhuǎn)晶、溶液濃度和固體混合物中不同晶型的比例進行定性和定量研究[30]。PVM 可以實時可視化地追蹤結(jié)晶過程中的顆粒運動、晶體生長、多晶型轉(zhuǎn)變、聚結(jié)和油析等現(xiàn)象，結(jié)合拉曼光譜和FBRM 分析工具，可以幫助監(jiān)測和控制晶體的多晶型、粒徑和形狀[30]。在這些分析技術的基礎上，結(jié)晶過程中液相和固相結(jié)構和性質(zhì)的原位監(jiān)測得以實現(xiàn)，表2 總結(jié)了這些常用的過程在線分析工具的工作原理和應用[1]。

盡管各種過程分析技術的綜合運用能夠同時監(jiān)測結(jié)晶過程的多個方面，但所得到的信息很少能夠結(jié)合起來用于實時的決策或控制。最近，有研究學者提出復合傳感器陣列(CSA)的概念，所有檢測儀器都被認為是一個全局傳感器的組成部分，從結(jié)晶過程中提供各種信號，然后使用基于模型的方法或化學計量學技術同時分析這些信號，自動確定特定過程最相關的信號組合和控制目標，所獲得信息的互補性和冗余性使得魯棒結(jié)晶控制策略得以實現(xiàn)[4]。CSA 的各個組件由結(jié)晶過程信息系統(tǒng)（CryPRINS）協(xié)調(diào)，該系統(tǒng)同時監(jiān)控結(jié)晶過程的多個參數(shù)，同時使用來自所有監(jiān)測設備的信號進行結(jié)晶過程的自動決策和反饋控制，如圖1所示[38]。

表2 常用的PAT 工具［1］Table 2 Generic PAT tools［1］

圖1 結(jié)晶過程信息系統(tǒng)的體系結(jié)構示意圖[38]Fig.1 Schematic representation of crystallization process informatics system[38]

圖2展示了由英國拉夫堡大學首次開發(fā)的結(jié)晶過程信息系統(tǒng)（CryPRINS）的實物圖，其中復合傳感器陣列包括聚焦光束反射測量（FBRM）、粒子圖像測量（PVM）、衰減全反射紫外/可見光譜（ATR-UV/Vis）以及在線拉曼（Raman）。為了能在工業(yè)生產(chǎn)中進行應用，該系統(tǒng)還必須提供基于行業(yè)標準協(xié)議的通用通信接口或以太網(wǎng)，以允許不同供應商提供的各種PAT 技術之間的通信以及分布式控制系統(tǒng)（DCS）實現(xiàn)相應的控制指令[2]。

雖然過程分析技術在結(jié)晶過程中的應用已取得一系列進展，其發(fā)展仍面臨一些挑戰(zhàn)，包括：（1）存在其他物質(zhì)或雜質(zhì)情況下多組分溶液的監(jiān)測；（2）高懸浮密度下的固相表征和分析；（3）多種傳感器在連續(xù)結(jié)晶過程中的應用。

圖2 結(jié)晶過程信息系統(tǒng)的實物圖[2]Fig.2 Picture and diagram of crystallization process informatics systems(CryPRINS)[2]

3 過程控制策略

在大多數(shù)工業(yè)結(jié)晶系統(tǒng)中，典型的反饋控制策略被設計為遵循簡單的操作曲線，例如，恒定的降溫速率、反溶劑流加速率或蒸發(fā)速率[39]，但是這些控制策略常常不能滿足基于多目標產(chǎn)品特性的優(yōu)化控制效果。隨著現(xiàn)代原位傳感技術的不斷發(fā)展，包括溫度、紅外和拉曼光譜等傳感器自20 世紀90 年代以來已被逐漸應用到結(jié)晶領域，實現(xiàn)了液相濃度以及固相的粒度、形貌和晶型等信息的精確測量，促使研究學者開發(fā)出更為復雜的結(jié)晶過程控制策略。最近出現(xiàn)的現(xiàn)代傳感器技術以及結(jié)晶過程模型的進步使得更先進的控制策略得以越來越多地應用[40]。一般而言，結(jié)晶過程控制策略可以分為以下三類：(1)無模型控制策略（model-free control）；(2)基于模型的控制策略（model-based control）；(3)混合控制策略（hybrid control），如圖3所示[2]。

圖3 結(jié)晶控制策略的一般分類[2]Fig.3 Generic breakdown of crystallization control approaches[2]

圖4 無模型控制策略和基于模型的控制策略實現(xiàn)對結(jié)晶過程的控制[43]Fig.4 Schematic representation of model-free and model-based approaches for crystallization systems[43]

無模型控制策略是指直接使用PAT 工具以控制結(jié)晶過程在預設的操作軌跡上運行，實際上是基于設定點與濃度、粒子數(shù)、溫度等因素實時測量值之間差異的一種反饋控制策略，該方法可以在相圖中控制結(jié)晶過程或者直接控制固相性質(zhì)，是一種比較直觀的控制方案[41]?；谀Ｐ偷目刂撇呗酝ㄟ^將結(jié)晶過程模型和控制優(yōu)化算法相結(jié)合，能夠在系統(tǒng)存在擾動的情況下提供嚴格的質(zhì)量控制，同時只需要較少的實驗并能耦合流體力學考察混合狀況的影響[42]。圖4 是無模型控制策略和基于模型的控制策略實現(xiàn)對結(jié)晶過程控制的邏輯方案，可以看到兩種控制方案本質(zhì)上的區(qū)別在于對結(jié)晶過程的控制是基于模型還是基于實時反饋的過程參數(shù)[43]。

近年來，不少研究學者將無模型和基于模型的控制方法進行組合發(fā)展了用于結(jié)晶過程設計和控制的混合控制方法。例如，Aamir等[44]開發(fā)了一種基于模型的粒度分布預測器并應用于結(jié)晶過程的設計和控制，但這種方法是基于結(jié)晶過程在恒定過飽和度下進行的假設，而創(chuàng)造這種環(huán)境的方法就是使用無模型的控制策略進行控制。此外，無模型控制策略可以有針對性地開展實驗，能為結(jié)晶過程模型參數(shù)的估計提供大量而又可靠的實驗數(shù)據(jù)，并用于基于模型的控制策略設計。

3.1 基于模型的控制策略

基于模型的控制策略可以追溯到20 世紀70 年代早期，當時Mullin 等[45]以及Jones 等[46]率先展示了程序化離線計算冷卻曲線相對于自然冷卻的優(yōu)勢，被認為是最早的基于模型的控制策略；從那時起，特別是最近十幾年間，基于模型的控制在產(chǎn)品質(zhì)量優(yōu)化領域取得了重大進展。值得注意的是，在實際生產(chǎn)中，基于模型的控制策略會受到溫度、過飽和度產(chǎn)生速率、設備體積等一系列因素的限制，常常需要在這些因素的限制下實現(xiàn)對產(chǎn)品質(zhì)量的控制[47]。

基于模型的控制策略主要包括以下幾部分：（1）描述結(jié)晶過程和產(chǎn)品指標的高精度數(shù)學模型，例如粒數(shù)衡算方程、質(zhì)量和能量守恒方程、結(jié)晶動力學模型和流體力學模型等[48]；（2）用于實時監(jiān)測數(shù)學模型與實際過程是否產(chǎn)生較大偏差的動態(tài)監(jiān)測器，這是模型預測控制方案能否實現(xiàn)強魯棒性（反映控制系統(tǒng)抗干擾能力的參數(shù)）和無偏移控制的關鍵組成部分[49]；（3）用于確定最佳操作軌跡以實現(xiàn)用盡可能低的成本達到過程所需狀態(tài)的動態(tài)優(yōu)化器，優(yōu)化器的效率和魯棒性在控制系統(tǒng)的設計中起著重要作用[50]。

盡管基于模型的控制策略在減小實驗量和強化過程理解等方面具有一定的優(yōu)勢并能耦合流體力學考察混合狀況帶來的影響，但仍存在一些問題限制了其應用：（1）模型中并未對晶種的具體特征進行詳細考慮，但是往往這些晶種的質(zhì)量也會對結(jié)晶過程和產(chǎn)品產(chǎn)生重要影響[51]；（2）沒有考慮動力學模型的不確定性和擾動帶來的影響，這將大大降低基于模型控制策略在實際應用中的精準程度[52]；（3）基于模型的控制策略并沒有考慮到將結(jié)晶過程限制在介穩(wěn)區(qū)內(nèi)進行，這可能導致如爆發(fā)成核等不期望的過程發(fā)生[53]。

基于模型的控制策略要想實現(xiàn)更廣泛的應用，在過程模型方面還需進行更深層次的研究：首先，基于模型的控制策略需要求解一系列的粒數(shù)衡算方程，開發(fā)高效的數(shù)值解法對實時模型預測控制至關重要；其次，如果進行晶體形貌的控制或考慮溶解過程，需要引入多維粒數(shù)衡算方程并進行求解；此外，將結(jié)晶過程中顆粒聚結(jié)和破碎等問題考慮到粒數(shù)衡算方程中可以更加貼近實際情況，能顯著提高基于模型的控制策略的預測能力和魯棒性。

3.2 無模型的控制策略

無模型控制策略包括簡單線性冷卻（simple linear cooling）、濃 度 反 饋 控 制（concentration feedback control，CFC）、直 接 成 核 控 制（direct nucleation control，DNC）以 及CFC-DNC 組 合 控 制（combined CFC-DNC approaches）。下面重點介紹CFC和DNC兩種典型的無模型控制策略。

3.2.1 濃度反饋控制CFC 隨著ATR-FTIR 和ATR-UV/Vis 的精確原位濃度測量手段的開發(fā)和發(fā)展，使得濃度反饋控制（CFC）能夠在實驗室和工業(yè)規(guī)模上應用于冷卻和溶析結(jié)晶系統(tǒng)。CFC控制策略能夠提高產(chǎn)品質(zhì)量的優(yōu)勢已在現(xiàn)有研究中得到了廣泛的報道[54-58]。

CFC控制策略是基于結(jié)晶過程需要在相圖中介穩(wěn)區(qū)內(nèi)進行操作的理解的基礎上建立起來的[59]，如圖5所示。該方法可以在相圖中指定任意的濃度目標曲線，這對于多晶型結(jié)晶過程的控制特別有用，在多晶型結(jié)晶過程中通過設計復雜的操作軌跡來選擇性地控制特定晶型[60]；此外在結(jié)晶相圖中設定操作軌跡可以大幅降低晶體粒度分布對于過程擾動的敏感性，能夠防止結(jié)晶過程越過介穩(wěn)區(qū)而導致不期望的爆發(fā)成核[59]。

圖5 濃度反饋控制確保結(jié)晶過程在介穩(wěn)區(qū)內(nèi)進行[59]Fig.5 Feedback control of solute concentration enables crystallizer operations to remain in between solubility curve and metastable limit[59]

對于典型的間歇冷卻結(jié)晶過程，實現(xiàn)濃度反饋控制的方法如圖6 所示[4]?？刂破鞲鶕?jù)實時測量的濃度C(t)和溫度T(t)并結(jié)合溶解度數(shù)據(jù)Csol(T)計算當前溶液過飽和度，根據(jù)得到的過飽和度數(shù)據(jù)及時調(diào)整溫度以在相圖中保持目標過飽和度SSP(T)。該方法的優(yōu)點在于，通過在結(jié)晶相圖中指定操作軌跡，自動確定時域中最佳操作軌跡（例如冷卻曲線），能夠通過標準跟蹤控制系統(tǒng)在工業(yè)規(guī)模上實施。

圖6 濃度反饋控制CFC框圖[4]Fig.6 Generic block diagram of concentration feedback control approach[4]

圖7 濃度反饋控制用于撲熱息痛異丙醇溶液冷卻結(jié)晶的降溫曲線（a）和產(chǎn)品圖（b）[61]Fig.7 Temperature profiles(a)and micrograph of product crystals(b)obtained during concentration feedback control(CFC)of paracetamol cooling crystallization in isopropanol[61]

濃度反饋控制策略廣泛應用于結(jié)晶過程產(chǎn)品質(zhì)量的控制。圖7展示了撲熱息痛異丙醇溶液冷卻結(jié)晶過程的濃度反饋控制，根據(jù)預設的過飽和水平實時調(diào)整降溫曲線，可以獲得粒徑較大且?guī)缀醪痪劢Y(jié)的撲熱息痛產(chǎn)品；數(shù)值模擬結(jié)果也表明了濃度反饋控制策略相比于傳統(tǒng)控制降溫曲線的方法對過程擾動的敏感性更低[61]。濃度反饋控制策略同樣適用于溶析結(jié)晶體系，如果將溶解度和過飽和度表示成溫度和溶劑組成的函數(shù)，這一方法也能用于冷卻和溶析耦合結(jié)晶過程的控制，Nagy 等[62]以洛伐他汀在丙酮-水混合溶劑中的結(jié)晶為研究體系證明了這個過程。

濃度反饋控制策略能夠直接在相圖上控制結(jié)晶過程，是一種比較直觀的控制方法，但當結(jié)晶相圖受擾動的影響比較大或成核速率較高時，該方法的魯棒性將大大降低[63]；此外，濃度反饋控制策略不能直接控制固體性質(zhì)，這意味著即使兩批間歇結(jié)晶過程過飽和度水平相當，但由于過程擾動的影響產(chǎn)品性質(zhì)仍可能差異較大。

3.2.2 直接成核控制DNC 將結(jié)晶過程控制在介穩(wěn)區(qū)內(nèi)進行有利于提高過程的穩(wěn)定性，這一思想適用于大多數(shù)藥物結(jié)晶體系。但如果系統(tǒng)擾動比較劇烈，比如顆粒破碎產(chǎn)生細晶、晶種質(zhì)量發(fā)生變化、原料組分波動導致介穩(wěn)區(qū)改變等，將會大大降低過程的魯棒性。因此，不少學者提出一些新興無模型控制策略以弱化過程擾動帶來的影響，其中直接成核控制DNC 就是其中一種非常有效的方法[64]。

圖8 直接成核控制策略的控制回路（a）[4]和相圖（b）[65]Fig.8 Control loop(a)[4]and phase diagram(b)[65]of DNC

直接成核控制策略是基于系統(tǒng)顆粒數(shù)越少則產(chǎn)品粒徑越大的思想建立起來的，通過實時監(jiān)測和控制溶液中的顆粒數(shù)實現(xiàn)對結(jié)晶過程的控制。溶液中顆粒數(shù)的原位實時監(jiān)測可以通過聚焦光束反射測量(FBRM)實現(xiàn)，然后通過離線的方式關聯(lián)粒數(shù)和粒徑。DNC 可以直接監(jiān)測溶液中粒數(shù)的變化，并根據(jù)測量值與目標值之間的差異自動調(diào)整冷卻結(jié)晶（加熱/冷卻）或溶析結(jié)晶（溶劑添加/反溶劑添加）的過飽和狀態(tài)，以實現(xiàn)對產(chǎn)品質(zhì)量的控制[59]。直接成核控制策略的控制回路和相圖如圖8 所示。

與其他無模型控制策略相比，直接成核控制最顯著的特征是能夠直接監(jiān)測和控制晶體性質(zhì)，這可以通過可控的生長和溶解循環(huán)（冷卻/加熱循環(huán)或反溶劑/溶劑添加循環(huán)）實現(xiàn)。直接成核控制優(yōu)勢在于可以生產(chǎn)粒徑符合預期且更規(guī)則的晶體產(chǎn)品[66]，減少顆粒聚結(jié)和溶劑包藏[65]，并能提高多晶型純度[67]；此外直接成核控制可以反復實現(xiàn)晶體表面溶解和再生長，能夠減少雜質(zhì)分子在晶格中的嵌入從而提高產(chǎn)品純度，同時也能修復晶體表面缺陷[68]。圖9是不加晶種的情況下?lián)錈嵯⑼串惐既芤豪鋮s結(jié)晶通過自動成核控制策略來改善產(chǎn)品性能的過程和結(jié)果，可以看到DNC 控制下最終所得撲熱息痛晶體產(chǎn)品相對于線性冷卻而言，其粒徑更大且更加規(guī)則，同時沒有明顯的聚結(jié)行為[61]。

圖9 自動成核控制策略改善撲熱息痛異丙醇溶液冷卻結(jié)晶的產(chǎn)品性能[61]實驗過程中溫度、濃度和顆粒數(shù)的變化曲線（a）；生長-溶解循環(huán)在相圖中的軌跡（b）；線性冷卻結(jié)晶下的產(chǎn)品圖（c）；直接成核控制策略下的產(chǎn)品圖（d）Fig.9 Case of DNC using in the unseeded cooling crystallization of paracetamol in isopropanol[61]temperature,FBRM counts per second,and concentration profiles over time during a typical DNC experiment(a);corresponding operating curve in crystallization phase diagram indicating series of nucleation events and dissolution loops(b);micrograph of product crystals from a typical unseeded linear cooling experiment(c);micrograph of product crystals from experiment using DNC approach(d)

直接成核控制策略在結(jié)晶放大過程中呈現(xiàn)出很好的一致性，因為這種方法不需要提前獲知結(jié)晶過程模型、動力學和介穩(wěn)區(qū)寬度等信息，而這些參數(shù)在放大過程中由于流體力學性質(zhì)的改變往往會發(fā)生變化，因此，它是一種魯棒性很強的反饋控制策略[69]。當監(jiān)測到的晶體數(shù)目發(fā)生變化時，DNC 自動調(diào)整操作條件，能夠很好地克服過程擾動帶來的不良影響。圖10 反映了將直接成核控制策略應用于撲熱息痛冷卻結(jié)晶過程的放大，在100 L 的生產(chǎn)規(guī)模下，由于顆粒-顆粒、顆粒-攪拌槳的碰撞更加劇烈，二次成核現(xiàn)象更為嚴重并產(chǎn)生大量細晶，因此，需要更多次循環(huán)以消除這些細晶；從最終產(chǎn)品圖來看，在放大過程中不同批次下?lián)錈嵯⑼淳w產(chǎn)品性質(zhì)相似，從而證明了直接成核控制策略能夠很好地應用于結(jié)晶過程放大[59]。

直接成核控制策略逐漸應用到各種結(jié)晶過程中，并已集成到如CryPRINS 和CryMOCO 等商業(yè)軟件包中。傳統(tǒng)的直接成核控制策略是基于FBRM 提供的粒數(shù)信息，然而晶體的其他性質(zhì)也可以被應用到控制算法。因此，使用其他PAT 工具（如圖像分析技術）進行生長-溶解循環(huán)的設計以實現(xiàn)更精準的過程控制是直接成核控制策略的一個發(fā)展趨勢[59]。

4 面向產(chǎn)品工程的應用領域

現(xiàn)代藥物生產(chǎn)面向產(chǎn)品工程提出了越來越高的質(zhì)量要求，如圖11 所示，例如盡可能提高收率和純度，保證晶體產(chǎn)品在粒度、晶習、晶型和手性等方面的一致性，避免顆粒聚結(jié)和溶劑包藏等，過程控制技術在其中發(fā)揮著日益重要的作用。

4.1 純度控制

對于藥物生產(chǎn)過程而言，產(chǎn)品的純度是至關重要的質(zhì)量指標，藥物中的雜質(zhì)會降低藥效甚至具有生理毒性。這些雜質(zhì)可能是人為加入的表面活性劑或添加劑，也可能是合成過程中的副產(chǎn)物或催化劑殘余物，或是來自生產(chǎn)過程中使用的溶劑[71]。結(jié)晶過程中雜質(zhì)隨晶體析出的機理解釋分為以下三種[72]：(1)雜質(zhì)吸附在晶體表面；(2)雜質(zhì)嵌入晶格內(nèi)部；(3)溶劑包藏，如圖12 所示。傳統(tǒng)提高晶體產(chǎn)品純度的方法是重結(jié)晶，但這是一種以犧牲收率為代價的過程，會使生產(chǎn)工藝更加煩瑣；因此，近年來基于過程控制的方法實現(xiàn)結(jié)晶過程產(chǎn)品純度的原位控制以滿足晶體質(zhì)量要求受到了各國學者的廣泛關注。

圖10 直接成核控制策略應用于撲熱息痛冷卻結(jié)晶過程從1 L到100 L的放大[59]Fig.10 Results of applying ADNC as automatic scale-up approach for cooling crystallization of paracetamol from 1 L to 100 L[59]

圖11 藥物晶體的質(zhì)量要求[70]Fig.11 General quality requirements for pharmaceutical crystals[70]

圖12 結(jié)晶過程中雜質(zhì)隨晶體析出的機理[72]Fig.12 Mechanism of impurities incorporated into crystals during crystallization[72]

Simone等[73]研究了濃度反饋控制和直接成核控制對維生素B12 結(jié)晶過程產(chǎn)品純度的影響，結(jié)果顯示濃度反饋控制雖然能縮小晶體產(chǎn)品粒度分布但對產(chǎn)品純度并沒有顯著影響，而直接成核控制能夠有效提高產(chǎn)品純度。這是因為直接成核控制通過反復的溶解生長循環(huán)抑制了雜質(zhì)在晶體表面的吸附，升溫過程細晶和晶體表面上的雜質(zhì)被不斷溶解，進而促進了后續(xù)降溫過程晶體的生長，所得粒徑較大的晶體具有較小的比表面積從而減少了雜質(zhì)在表面的吸附，該過程如圖13 所示。此外，Saleemi 等[74]將直接成核控制策略應用到心腦血管藥物AZD7009 的冷卻結(jié)晶過程并與傳統(tǒng)的線性冷卻進行了比較，結(jié)果表明直接成核控制策略能夠減少顆粒聚結(jié)和溶劑包藏，所得產(chǎn)品具有較高的純度，同時粒徑較大且形貌更規(guī)則。

目前，基于PAT 技術實現(xiàn)結(jié)晶過程產(chǎn)品純度控制并沒有得到大規(guī)模應用，這是因為尚缺乏用于直接原位分析雜質(zhì)含量的監(jiān)測設備。然而，如果能夠深入理解雜質(zhì)對晶體形貌的影響并開發(fā)考慮到雜質(zhì)效應的結(jié)晶過程模型，也可以通過基于模型的控制策略改善晶體形貌進而實現(xiàn)對純度的間接控制。此外，如何同時提高產(chǎn)品純度和收率也是未來結(jié)晶過程控制的一個重要研究領域。

4.2 粒度及粒度分布控制

結(jié)晶過程所得產(chǎn)品的粒度及粒度分布對其堆密度和流動性有較大影響進而影響了下游工藝（過濾、干燥、造粒和壓片）的效率，此外控制晶體粒度及粒度分布對于最終藥物性能（保質(zhì)期、生物利用度和溶出率）也非常重要[75]。無模型和基于模型的控制策略均可用于結(jié)晶過程粒度及粒度分布的控制：對于無模型控制策略而言，直接成核控制是一種較為有效的方法，它是基于系統(tǒng)顆粒數(shù)越少則產(chǎn)品粒徑越大的思想實現(xiàn)對晶體粒度的控制，具有較強的經(jīng)驗性；而基于模型的控制策略是根據(jù)結(jié)晶過程模型和目標值來設計最優(yōu)操作曲線，往往是開環(huán)控制方案，一旦過程發(fā)生擾動將會導致系統(tǒng)偏離預設值。

圖13 溫度循環(huán)對結(jié)晶過程的影響[74]Fig.13 Effect of temperature cycling on crystallization[74]

圖14 結(jié)晶過程粒度控制的實驗裝置（a）和基于圖像分析的粒度原位監(jiān)測方法（b）[76]Fig.14 Schematic representation of experimental setup used to implement CSD control(a)and overall architecture of image-based multiresolution algorithm for CSD prediction(b)[76]

近年來，粒度實時監(jiān)測技術以及控制模型和算法的發(fā)展促進了基于模型的反饋控制策略在結(jié)晶過程粒度控制方面的應用。Ghadipasha 等[76]開發(fā)了一種新型的基于模型的閉環(huán)反饋控制方案，如圖14(a)所示，在傳統(tǒng)實驗裝置基礎上增設了基于圖像分析的粒度原位監(jiān)測設備，部分晶體在結(jié)晶器和微型監(jiān)測室之間循環(huán)并使用顯微照相機連續(xù)拍照，然后通過內(nèi)部程序?qū)D片信息轉(zhuǎn)換成粒度信息從而實現(xiàn)過程反饋控制。圖14(b)展示了信息轉(zhuǎn)換過程的詳細步驟，首先使用閾值法將原始圖片去除背景，去除背景后的數(shù)據(jù)儲存在空白圖片中隨后進行小波-分形分析，最后將小波-分形分析結(jié)果和操作條件發(fā)送到人工神經(jīng)網(wǎng)絡模型得到晶體粒度和粒度分布信息。Ghadipasha 等[76]將這種控制方案應用到氯化鈉水溶液以乙醇為反溶劑的溶析結(jié)晶過程以控制產(chǎn)品粒度，結(jié)果顯示該方案具有很強的預測和控制能力。

結(jié)晶過程粒度控制的一個重要研究領域是開發(fā)更加高效且精準的粒度實時監(jiān)測技術，能夠有效地識別顆粒聚結(jié)和重疊等行為；此外，耦合聚結(jié)和破碎過程的粒數(shù)衡算模型的發(fā)展也會促進結(jié)晶過程粒度控制的進步。

4.3 晶習控制

對于通過結(jié)晶得到的晶體產(chǎn)品而言，晶習是一個重要的性質(zhì)，因為它不僅直接影響顆粒的下游加工效率，還會影響最終產(chǎn)品的性能?；谀Ｐ偷拈]環(huán)優(yōu)化和控制策略用于改善結(jié)晶過程所得產(chǎn)品的晶體形貌一直被認為是具有挑戰(zhàn)性的課題，主要是因為現(xiàn)有監(jiān)測技術和建模能力的限制。

近年來，人們在結(jié)晶過程中晶體形貌的在線監(jiān)測和晶體群形貌動態(tài)演化過程的建模兩方面取得了重要進展。對于晶體形貌的在線實時測量，最引人注目的進展是二維（2D）和三維（3D）成像技術的應用[77]；對于結(jié)晶器中晶體群形貌的動態(tài)演化過程，新提出的多維粒數(shù)衡算模型及其高效數(shù)值解法加深了對于這一過程的理解[78]。這些研究進展促進了基于模型的閉環(huán)反饋控制策略在結(jié)晶過程晶習調(diào)控領域的應用。

基于模型的閉環(huán)反饋控制策略實現(xiàn)結(jié)晶過程晶習調(diào)控的流程如圖15 所示，主要組成部分包括：(1)利用在線二維、三維成像儀和圖像分析技術實時監(jiān)測晶體形貌；(2)通過二維和三維圖像測定晶體面生長速率和生長動力學，以及基于模型識別方法的參數(shù)估計；(3)利用多維粒數(shù)衡算模型對晶體形貌的動態(tài)演化進行建模和仿真；(4)閉環(huán)反饋控制實時調(diào)整最優(yōu)操作曲線。

基于模型的閉環(huán)反饋控制策略要想實現(xiàn)對結(jié)晶過程晶體形貌更精準的控制，在監(jiān)測手段和模型方面仍需做進一步的研究：（1）二維探針成像和無創(chuàng)成像儀器為晶體形貌的在線測量提供了非常有價值的信息，但在圖像分辨率和圖像分割分析等方面仍有進一步提高的空間；（2）對于高黏度或高固體含量體系的監(jiān)測仍極具挑戰(zhàn)性；（3）對于針狀晶習的監(jiān)測仍存在較大偏差，很多情況下長度方向的測量值會小于真實值；（4）基于多維粒數(shù)衡算模型的多目標優(yōu)化比傳統(tǒng)的一維粒數(shù)衡算模型更費時，如果要將其應用到基于模型的控制測量實現(xiàn)在線優(yōu)化，就需要研究并解決計算速度問題，例如通過有效的模型約簡；（5）多維粒數(shù)衡算方程（MPBMs）與計算流體力學（CFD）的耦合模型為工業(yè)放大和過程優(yōu)化提供了一個強有力的工具，然而當MPBMs與CFD 進行耦合時，過程優(yōu)化的計算成本將明顯提高。

4.4 晶型控制

藥物多晶型現(xiàn)象是指同一種藥物分子在結(jié)晶時形成兩種或者兩種以上不同的分子組裝模式[79]。由于藥物的不同晶型可能會嚴重地影響到藥物的穩(wěn)定性、生物利用度、治療效果以及產(chǎn)品質(zhì)量，所以確保晶型一致性對藥物生產(chǎn)過程至關重要。

圖15 基于模型的閉環(huán)反饋控制策略實現(xiàn)結(jié)晶過程晶習調(diào)控的流程圖[10]Fig.15 Framework integrating topical elements to achieve model-based closed-loop control of crystal shape distribution in crystallization[10]

Kee 等[80]采用濃度反饋控制策略實現(xiàn)了L-谷氨酸結(jié)晶過程亞穩(wěn)晶型α 的控制，如圖16 所示，在結(jié)晶過程的初始階段加入目標晶型α 的晶種，并根據(jù)預設的過飽和水平在結(jié)晶相圖中控制操作軌跡，所得產(chǎn)品幾乎沒有穩(wěn)定的β 晶型。針對同樣的物系，Hermanto 等[81]開發(fā)了一種基于模型的非線性預測控制策略實現(xiàn)了對L-谷氨酸穩(wěn)定晶型β 的控制，通過優(yōu)化濃度曲線以最大化穩(wěn)定晶型的收率，這一方法與控制溫度的策略相比魯棒性更強但同時需要更長的間歇操作時間。

在過去的20年里，結(jié)晶過程多晶型現(xiàn)象的原位監(jiān)測發(fā)展迅速，包括在線拉曼、原位XRD、原位激光后向散射以及原位過程圖像顯微技術等。盡管沒有任何一項技術能適用于所有的溶質(zhì)-溶劑體系進行多晶型的在線監(jiān)測，但對于大多數(shù)系統(tǒng)來說，至少有一種傳感器技術可以用于監(jiān)測不同晶型之間的轉(zhuǎn)化[82]。近年來，這些傳感器技術為實現(xiàn)能夠描述晶型轉(zhuǎn)化的粒數(shù)衡算模型的構建提供大量數(shù)據(jù)[83]，并被用于比較各種先進控制策略的閉環(huán)性能[84]。

5 結(jié) 語

當前，新科技革命和產(chǎn)業(yè)變革正在興起，全球工業(yè)技術體系、發(fā)展模式和競爭格局迎來重大變革，智能制造已經(jīng)成為發(fā)達國家制造業(yè)發(fā)展的重要方向及各國發(fā)展先進制造業(yè)的制高點。過程控制作為優(yōu)化工業(yè)結(jié)晶過程并提高產(chǎn)品質(zhì)量的重要途徑，為構建從原料到產(chǎn)品的連續(xù)化和一體化的工業(yè)生產(chǎn)基地提供了可選方案，促進了工業(yè)化和信息化融合邁上新的臺階。本文針對制藥結(jié)晶中先進過程控制問題，總結(jié)了以粒數(shù)衡算模型、過程分析技術和控制策略為代表的工業(yè)結(jié)晶過程控制的重要組成部分；并圍繞產(chǎn)品工程，討論了過程控制技術在純度、粒度、晶習和晶型等領域的應用?；趪鴥?nèi)外對藥物結(jié)晶過程控制的研究現(xiàn)狀，過程控制技術需要面向復雜體系進行更深層次的研究，例如：實現(xiàn)粒度、晶習和晶型的多目標同時優(yōu)化；構建包括結(jié)晶過程在內(nèi)的藥物生產(chǎn)多過程耦合控制體系；開發(fā)針對連續(xù)結(jié)晶過程產(chǎn)品性能、開工優(yōu)化和設備結(jié)垢等問題的控制策略；探索面向多組分結(jié)晶、蛋白質(zhì)結(jié)晶和生物藥物結(jié)晶等體系的復雜控制策略。最終結(jié)晶過程智能化控制的實現(xiàn)，還需綜合利用傳感技術、視覺技術、大數(shù)據(jù)等建立智能評價模型，實施過程中對于物料狀態(tài)和性質(zhì)的實時監(jiān)測；利用現(xiàn)代工業(yè)物聯(lián)網(wǎng)以及5G技術等大容量、高實時通信網(wǎng)絡實現(xiàn)過程信息采集、發(fā)布和回饋的全閉環(huán)智能化質(zhì)量管控，最終方可實現(xiàn)過程的智能化制造。通過結(jié)合物聯(lián)網(wǎng)、云計算和信息物理系統(tǒng)等其他技術，結(jié)晶過程控制必將迎來更為寬廣的發(fā)展和應用空間，對實現(xiàn)包括醫(yī)藥產(chǎn)品的精細或特種化學品的連續(xù)智能制造發(fā)揮著至關重要的作用。

圖16 濃度反饋控制實現(xiàn)L-谷氨酸結(jié)晶過程亞穩(wěn)晶型α的控制[80],穩(wěn)定晶型β（a）；亞穩(wěn)晶型α（b）；結(jié)晶相圖中的控制路徑（箭頭分別為引晶點和結(jié)束點）（c）；晶體產(chǎn)品（XRD和光學顯微鏡分析沒有穩(wěn)定晶型β產(chǎn)生）（d）Fig.16 Concentration feedback control to produce the metastable α-form of L-glutamic acid in aqueous solution[80],stable β-form crystals(a);metastable α-form(b);controlled path(orange dots)in crystallization phase diagram with seeding point and end point shown with arrowheads(c);product crystals,no stable β-form crystals were observed in the product using either off-line X-ray diffraction or optical microscopy(d)