乳腺分泌性癌臨床病理學(xué)和遺傳學(xué)特征分析

劉 穎，田春桃，郭海龍

(1.河南科技大學(xué)附屬三門峽市中心醫(yī)院病理科，河南 三門峽 472000；2.河南科技大學(xué)附屬三門峽市中心醫(yī)院腫瘤科，河南 三門峽 472000；3.樂陵市人民醫(yī)院病理科，山東 樂陵 253600)

乳腺分泌性癌(breast secretory carcinoma, BSC)是一種罕見的乳腺惡性腫瘤，發(fā)病率僅占乳腺癌的0.03%。目前不被臨床、病理醫(yī)生廣泛認(rèn)識，極易誤診。和其他類型的乳腺癌相比，BSC具有獨(dú)特的臨床病理學(xué)特征和較好的預(yù)后。因此，正確診斷BSC，對于患者治療方案的選擇和預(yù)后的評估，具有重要的指導(dǎo)意義[1]。本文報道6例BSC，分析其臨床病理學(xué)特征和遺傳學(xué)特征，復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)，旨在提高臨床、病理醫(yī)生對BSC的認(rèn)識。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性分析河南科技大學(xué)附屬三門峽市中心醫(yī)院病理科和樂陵市人民醫(yī)院病理科2010年1月至2020年6月存檔乳腺病變標(biāo)本，參照乳腺腫瘤WHO分類第5版診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]，共檢出6例BSC?；颊呔鶠榕?，年齡17～56歲，中位年齡39歲。臨床病理資料見表1。

表1 6例BSC患者臨床病理資料

1.2 方法手術(shù)切除乳腺腫瘤標(biāo)本均經(jīng)質(zhì)量分?jǐn)?shù)4%中性多聚甲醛固定，梯度酒精脫水，石蠟包埋，4 μm厚切片，常規(guī)HE染色，光學(xué)顯微鏡觀察。選取有代表性蠟塊，作連續(xù)切片，分別行免疫組化染色和ETV6-NTRK基因融合檢測。

免疫組化染色采用EnVision二步法，DAB顯色。所用一抗包括：CD117、CK5/6、CK7、ER、GATA3、GCDFP15、HER-2、Ki-67、Mammaglobin、PR、S100。所用一抗、檢測試劑盒、DAB顯色液均購自福州邁新生物技術(shù)有限公司。檢測按說明書進(jìn)行，以PBS代替一抗作為陰性對照，以已知陽性組織作為陽性對照。

ETV6-NTRK3基因融合檢測采用RT-PCR，由廈門艾德生物醫(yī)藥科技股份有限公司完成。

2 結(jié)果

2.1 巨檢6例BSC均為單發(fā)的結(jié)節(jié)狀腫物，界限清，無包膜。腫瘤直徑1.2～2.6 cm，中位直徑1.9 cm。切面灰白、灰黃色，質(zhì)硬，局部可見微小囊腔。

2.2 鏡檢6例BSC形態(tài)學(xué)特征大致相同。低倍鏡下可見，腫瘤和乳腺組織間界限清，呈膨脹性生長。腫瘤細(xì)胞排列成實性巢、微囊和腺管狀結(jié)構(gòu)。部分囊腔和腺管狀相互結(jié)構(gòu)融合，形成蜂窩狀結(jié)構(gòu)。囊內(nèi)可見甲狀腺膠質(zhì)樣分泌物和吸收空泡，類似甲狀腺濾泡。高倍鏡下可見，腫瘤細(xì)胞大小一致，輕-中度異型。細(xì)胞質(zhì)豐富，淡紅染或透明。細(xì)胞核圓形、卵圓形。染色質(zhì)均勻，核仁不明顯，核分裂相罕見。6例腫瘤均未見出血和壞死。間質(zhì)為致密的膠原，可有多少不等的淋巴細(xì)胞浸潤。見圖1。

2.3 免疫表型6例腫瘤均彌漫高表達(dá)CK7、Mammaglobin、S100和GATA3。2例弱表達(dá)ER、PR，其余4例陰性。5例HER-2陰性；1例可疑陽性，F(xiàn)ISH檢測結(jié)果顯示無HER-2基因擴(kuò)增。其他標(biāo)志物，CD117(3/6)、CK5/6(4/6)、GCDFP15(1/6)以不同的陽性程度表達(dá)于各自的病例中。Ki-67增殖指數(shù)5%～15%。見圖1。

2.4 遺傳學(xué)檢測3例腫瘤行RT-PCR檢測ETV6-NTRK基因融合，均為陽性。見圖1。

圖1 BSC的臨床病理學(xué)、免疫表型及遺傳學(xué)特征

2.5 隨訪隨訪時間4～51個月，中位隨訪時間25個月，6例患者均存活。1例患者27個月后胸壁出現(xiàn)復(fù)發(fā)灶，其他患者未見復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移。

3 討論

BSC是一種罕見的特殊類型浸潤性乳腺癌。1966年McDivitt和Stewart首次報道該腫瘤，因患者是兒童和青少年(年齡3～15歲)，當(dāng)時命名為幼年性乳腺癌[2]。后來研究發(fā)現(xiàn)，該腫瘤也可發(fā)生于成人，因此根據(jù)組織學(xué)特征更名為分泌性癌[3]。

臨床上，BSC通常表現(xiàn)為緩慢生長的無痛性腫物，質(zhì)硬，可移動。左、右側(cè)乳腺均可發(fā)生，發(fā)病機(jī)會均等。成人患者腫瘤主要發(fā)生于乳腺外上象限，年輕患者主要發(fā)生于乳暈下。發(fā)生于乳暈下者，可有乳頭溢液[4]。BSC可發(fā)生于任何年齡，主要發(fā)生于成人，平均年齡48歲。國內(nèi)報道[5]最小患者為3歲女孩。主要發(fā)生于女性，男女發(fā)病率之比為1:6[6]。

大體檢查，BSC為界限清楚的實性質(zhì)硬結(jié)節(jié)，無包膜，切面灰白灰黃色。腫瘤直徑0.5～16.0 cm，平均2.0 cm[1,7]。鏡下，腫瘤顯示微囊、小管、實性、乳頭4種生長方式。微囊性結(jié)構(gòu)的囊腔內(nèi)可見紅染分泌物，類似甲狀腺濾泡。腫瘤細(xì)胞多角形，胞質(zhì)紅染或呈空泡狀。細(xì)胞核圓形、卵圓形，輕-中度異型。核分裂相罕見。腫瘤分級多為1、2級，3級極為罕見?？梢娫话┑某煞郑ǔ楹Y狀或?qū)嵭越Y(jié)構(gòu)。間質(zhì)為硬化的膠原[1]。Shui等[8]報道1例BSC，腫瘤主要是乳頭狀結(jié)構(gòu)，僅見少許微囊和小管狀結(jié)構(gòu)。腫瘤細(xì)胞彌漫高表達(dá)CEA、S100、Mammaglobin。多數(shù)腫瘤表達(dá)CK5/6和EGFR。GATA3、CD117、CK8/18也可表達(dá)。腫瘤通常是三陰性，部分腫瘤可有ER、PR弱表達(dá)。Ki-67增殖指數(shù)常<20%[1]。Harrison等[9]報道，NRKpan是BSC較敏感和特異的標(biāo)記物，其免疫組化染色有助于BSC的診斷。BSC存在特征性的t(12；15)基因易位，產(chǎn)生融合基因ETV6-NTRK3。該融合基因也可見于乳腺外的分泌性癌、先天性纖維肉瘤、先天性中胚葉腎瘤中，不見于其他類型的乳腺癌[10-11]。

BSC的診斷主要根據(jù)其特臨床病理特征(4種結(jié)構(gòu)、細(xì)胞內(nèi)外黏液、輕-中度異型細(xì)胞和硬化性間質(zhì))、免疫表型(S100和NRKpan陽性)和遺傳學(xué)改變(融合基因ETV6-NTRK3)。BSC需要和腺泡細(xì)胞癌、極向翻轉(zhuǎn)的高細(xì)胞癌、富于脂質(zhì)的癌、黏液癌等鑒別。依靠腫瘤的免疫表型和分子檢測可以和上述腫瘤鑒別[12]。

BSC表現(xiàn)為惰性臨床進(jìn)展過程，預(yù)后較好，特別是兒童和青少年患者。5 a和10 a的生存率分別為94%和91%[1]。30%的病例可有腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，超過3個淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，提示預(yù)后不好[4,13-14]。由于BSC極為罕見，目前尚無統(tǒng)一的治療方案。手術(shù)切除是首選的治療方式，根據(jù)患者的年齡、腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況，確定不同的手術(shù)方式[15]。對于兒童和青少年患者，術(shù)后不提倡放療。對于成人患者，術(shù)后放療要嚴(yán)格控制。目前未見從新輔助化療獲益的報道[4,16]。由于BSC存在t(12；15)、(p13；q25)的平衡易位，有文獻(xiàn)[17]報道原肌球蛋白激酶抑制劑具有潛在的治療作用。