基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)探析疏風(fēng)解毒膠囊治療新型冠狀病毒肺炎分子機(jī)制研究＊

張婉晴，單 思，黃詩琦，吳欣宇，劉鑫煬，劉紅寧，嚴(yán)小軍

（江西中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)基礎(chǔ)理論分化發(fā)展研究中心/江西省中醫(yī)病因生物學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 南昌 330004）

2019 年12 月新型冠狀病毒肺炎（corona virus disease，COVID-19）在中國迅速傳播，給我國人民的健康和經(jīng)濟(jì)造成巨大損失。隨后國家衛(wèi)生健康委員會(huì)發(fā)布公告表示，將COVID-19納入《中華人民共和國傳染病防治法》中的乙類傳染病，采用甲類傳染病的相關(guān)措施進(jìn)行防控[1]。在治療方面，要求加強(qiáng)中西醫(yī)相互結(jié)合診治，大力發(fā)展中醫(yī)藥，以促進(jìn)COVID-19的救治取得良好成效。

COVID-19 屬于中醫(yī)“疫病”范疇，病位在肺脾，基本病機(jī)特點(diǎn)為濕、毒、瘀、閉[2]。中醫(yī)藥學(xué)具有治療疫病的數(shù)千年的經(jīng)驗(yàn)，有其獨(dú)特優(yōu)勢，且大部分COVID-19 患者為輕型，因此早期的中醫(yī)藥有效干預(yù)對于提高治愈率、降低病死率有著至關(guān)重要的作用[3]。

基于傳統(tǒng)中醫(yī)藥積累的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)對中醫(yī)藥防治疫病的認(rèn)識(shí)，吳麗麗等對中醫(yī)藥防治COVID-19 進(jìn)行循證醫(yī)學(xué)分析，中藥能夠直接作用于病毒，有效阻斷病毒生長繁殖過程中的某一環(huán)節(jié)，從而達(dá)到殺滅病毒或抑制病毒復(fù)制的作用，并且能夠通過促進(jìn)機(jī)體免疫功能達(dá)到抑制病毒的目的，在面對突發(fā)性的傳染疾病時(shí)發(fā)揮著不可替代的重要作用[4]。

疏風(fēng)解毒膠囊被證實(shí)有疏風(fēng)清熱，解毒利咽的顯著功效，是國家衛(wèi)生健康委員會(huì)發(fā)布的第7版《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行）》中針對COVID-19 早期推薦使用的中成方之一[5]，亦是我國科研團(tuán)隊(duì)在武漢前線臨床治療和觀察中總結(jié)出來的有效方劑。主要由虎杖、連翹、板藍(lán)根、柴胡、敗醬草、馬鞭草、蘆根及甘草8味藥材構(gòu)成。其中虎杖為君藥，具有祛風(fēng)除濕，攻諸腫毒之效。連翹和板藍(lán)根共為臣藥，以助君藥清熱解毒，散結(jié)消腫，清熱逐風(fēng)。柴胡和表解里；敗醬草清熱解毒，善消癰腫、結(jié)熱；馬鞭草清熱解毒，活血散瘀；蘆根清降肺胃，生津止渴，4 藥共為佐藥。甘草甘平為使藥，養(yǎng)胃氣以助行藥，且具調(diào)和諸藥之效。此配伍方具有祛風(fēng)清熱，解毒，抗病毒的作用[6，7]。邢佳振等研究發(fā)現(xiàn)疏風(fēng)解毒膠囊聯(lián)合特布他林治療慢性阻塞性肺疾病急性加重期的整體療效確切，能夠迅速穩(wěn)定氣道炎癥與系統(tǒng)性炎癥并抑制免疫過激反應(yīng)。鮑巖巖等研究通過體外抗病毒實(shí)驗(yàn)及對副流感病毒引起的小鼠病毒性肺炎治療作用，發(fā)現(xiàn)疏風(fēng)解毒膠囊對多種流感病毒均有抑制作用，結(jié)果提示疏風(fēng)解毒膠囊具有體外廣譜抗病毒作用且對副流感病毒致小鼠肺炎有良好的治療作用[8，9]。

本研究基于疏風(fēng)解毒膠囊具有多成分、多靶點(diǎn)協(xié)同作用的特點(diǎn)，旨在通過生物信息學(xué)方法結(jié)合生物通路分析（Ingenuity Pathway Analysis，IPA）軟件全面預(yù)測分析COVID-19和疏風(fēng)解毒膠囊二者之間的分子作用網(wǎng)絡(luò)和作用位點(diǎn)，以期為深入探析疏風(fēng)解毒膠囊治療COVID-19的分子機(jī)制提供科學(xué)依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 獲取COVID-19靶點(diǎn)數(shù)據(jù)

運(yùn)用 GeneCards 數(shù)據(jù)庫（https://www.genecards.org/），查找COVID-19相關(guān)基因，通過在人類基因數(shù)據(jù)庫 中 輸 入“New Coronary Pneumonia”，檢 索 得 到COVID-19 相關(guān)人類基因，以Excel 格式導(dǎo)出，按照得分≥8進(jìn)行篩選基因，獲取Gene Symbol。

1.2 獲取和篩選疏風(fēng)解毒膠囊的活性成分?jǐn)?shù)據(jù)

利用中藥系統(tǒng)藥理學(xué)分析平臺(tái)數(shù)據(jù)庫（Traditional Chinese Medicine Systems Pharmacology Database and Analysis Platform，TCMSP，http://tcmspw. com/tcmsp.php），查找疏風(fēng)解毒膠囊中虎杖、連翹、板藍(lán)根、柴胡、敗醬草、馬鞭草、蘆根、甘草8 味中藥的活性成分。由于疏風(fēng)解毒膠囊為口服中成藥，故采用吸收、分布、代謝、排泄（absorption、distribution、metabolism、elimination，ADME）模型篩選有效活性成分及靶標(biāo)。參考數(shù)據(jù)庫推薦篩選條件制定篩選標(biāo)準(zhǔn)：相對分子質(zhì)量（molecular weight，MW）180-500，生物利用度（oral bioavailability，OB）≥30%，化合物類藥性（drug-likeness，DL）≥ 0.18，半衰期（half life，HL）≥ 4 h，且PubChem_Cid的成分＞ 0[10]。

1.3 預(yù)測疏風(fēng)解毒膠囊的藥物靶蛋白

檢索有機(jī)小分子生物活性PubChem（http://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/）數(shù)據(jù)庫中疏風(fēng)解毒膠囊各活性成分的相關(guān)分子信息，輸入PubChem_Cid 查找并獲取靶蛋白Canonical SMILES。將相應(yīng)的Canonical SMILES 粘貼，通過 Swiss Target Prediction（http://www.swisstargetprediction.ch/）數(shù)據(jù)庫預(yù)測化合物可能的作用靶點(diǎn)，按Pro ＞0.7 篩選并獲取相應(yīng)靶蛋白Common Name。

1.4 獲取疏風(fēng)解毒膠囊靶蛋白和COVID-19共同靶標(biāo)

將篩選后的疏風(fēng)解毒膠囊活性成分靶蛋白與COVID-19 相關(guān)基因靶點(diǎn)繪制韋恩圖，提取交集靶標(biāo)基因，即為潛在的生物靶點(diǎn)。

1.5 構(gòu)建疏風(fēng)解毒膠囊和COVID-19分子網(wǎng)絡(luò)

基于生物通路分析（Ingenuity Pathway Analysis，IPA）軟件的Dataset Files 功能，分別將疏風(fēng)解毒膠囊對應(yīng)靶蛋白Common Name 及COVID-19 的人類基因Gene Symbol，數(shù)據(jù)導(dǎo)入IPA。運(yùn)用模塊核心分析功能進(jìn)行分析，構(gòu)建疏風(fēng)解毒膠囊靶蛋白及COVID-19 相關(guān)基因分子網(wǎng)絡(luò)圖。

1.6 比較疏風(fēng)解毒膠囊靶蛋白及COVID-19 人類基因相同的生物學(xué)通路和作用位點(diǎn)

運(yùn)用生物通路分析軟件IPA 中比較分析模板功能，分析疏風(fēng)解毒膠囊靶蛋白及COVID-19 相關(guān)基因共同作用的生物學(xué)通路；選取部分相同的通路進(jìn)行深入的分析，篩選出二者在生物學(xué)通路中共同作用的位點(diǎn)。基于生物通路和位點(diǎn)篩選的結(jié)果，可以預(yù)測疏風(fēng)解毒膠囊作用于COVID-19的相關(guān)分子網(wǎng)絡(luò)機(jī)制。

2 結(jié)果

2.1 COVID-19相關(guān)基因數(shù)據(jù)

截止至 2020 年 4 月 16 日，在 GeneCards 數(shù)據(jù)庫中查找COVID-19 相關(guān)人類基因，按照得分≥8 條件篩選出546個(gè)COVID-19相關(guān)基因。相關(guān)得分排序前15個(gè)基因（表1）。

2.2 疏風(fēng)解毒膠囊的活性成分篩選

截止 2020 年 4 月 17 日，利用 TCMSP 數(shù)據(jù)庫檢索疏風(fēng)解毒膠囊中8 味中藥的相關(guān)信息，以MW 介于180 - 500 之間、OB ≥ 30%、DL ≥ 0.18、HL ≥ 4 h，且PubChem_Cid 的成分＞0 為條件，篩選出的化學(xué)成分各有6、8、19、10、9、9、1、60 個(gè)，篩除21 個(gè)重復(fù)值最終獲得疏風(fēng)解毒膠囊有效活性成分共101個(gè)（表2）。

表2 疏風(fēng)解毒膠囊的關(guān)鍵有效活性成分

表1 COVID-19相關(guān)主要基因數(shù)據(jù)

續(xù)表

續(xù)表

續(xù)表

2.3 靶蛋白數(shù)據(jù)的獲取篩選及COVID-19 疾病靶標(biāo)提取結(jié)果

利用 PubChem 數(shù) 據(jù)庫和 Swiss Target Prediction 數(shù)據(jù)庫，獲取疏風(fēng)解毒膠囊有效活性成分人類靶蛋白（3個(gè)成分預(yù)測無結(jié)果），以Excel格式上傳IPA數(shù)據(jù)庫，數(shù)據(jù)庫比對后，匹配疏風(fēng)解毒膠囊靶蛋白共計(jì)102 個(gè)（Pro ＞0.7）。通過檢索GeneCards 數(shù)據(jù)庫獲取共546個(gè)COVID-19 疾病相關(guān)基因，與疏風(fēng)解毒膠囊活性成分預(yù)測靶蛋白相映射，可得到交集靶點(diǎn)27個(gè)（圖1），即為疏風(fēng)解毒膠囊作用于COVID-19的潛在靶點(diǎn)。

2.4 構(gòu)建疏風(fēng)解毒膠囊和COVID-19分子網(wǎng)絡(luò)

分別將疏風(fēng)解毒膠囊有效活性成分靶點(diǎn)及COVID-19 相關(guān)基因?qū)隝PA 進(jìn)行“核心分析”功能分析。結(jié)果表明，構(gòu)建的疏風(fēng)解毒膠囊與COVID-19 分子網(wǎng)絡(luò)龐大且多樣化，相關(guān)的生物學(xué)功能豐富，但仍具有交集，兩者網(wǎng)絡(luò)共同交聯(lián)分子和相同的功能（表3）。COVID-19 基因與疏風(fēng)解毒膠囊靶蛋白最高分網(wǎng)絡(luò)共同交聯(lián)因子為APP、F2、NOS2（圖2）。

2.5 疏風(fēng)解毒膠囊與COVID-19的生物學(xué)通路比較

運(yùn)用IPA 軟件的比較分析模塊，分析疏風(fēng)解毒膠囊成分靶點(diǎn)和COVID-19 相關(guān)基因作用的生物學(xué)通路，結(jié)果發(fā)現(xiàn)二者共同作用通路有331 條，以炎癥、免疫以及細(xì)胞增殖、凋亡和遷移相關(guān)通路為主（圖3），提示疏風(fēng)解毒膠囊活性成分可能通過干預(yù)炎癥、免疫以及細(xì)胞增殖、凋亡和遷移的相關(guān)通路治療COVID-19。

2.6 疏風(fēng)解毒膠囊與COVID-19 生物學(xué)通路作用位點(diǎn)分析

疏風(fēng)解毒膠囊有效活性成分靶蛋白和COVID-19相關(guān)基因共同交聯(lián)靶分子有ABCB1（三磷酸腺苷黏合轉(zhuǎn)運(yùn)體 B1）、AKT1（AKT 絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶 1）、ALOX5（花生四烯酸5-脂氧合酶）、APP（淀粉樣β前體蛋白）、AR（雄激素受體）、CXCR1（趨化因子受體1）、ESR1（雌激素受體1）及F2（凝血因子II）等27 個(gè)。基于以上分析結(jié)果選取了一條IL-8信號(hào)通路，在通路中邊框涂色標(biāo)記的趨化因子受體1（chemokine receptor 1，CXCR1）、表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR、ErbB-1 或 HER1）、基質(zhì)金屬蛋白酶 2（matrix metalloproteinase 2，MMP2）及基質(zhì)金屬蛋白酶9（matrix metalloproteinase 9，MMP9）等多個(gè)位點(diǎn)為疏風(fēng)解毒膠囊有效活性成分靶蛋白參與COVID-19相關(guān)通路的作用位點(diǎn)（圖4）。

圖1 疏風(fēng)解毒膠囊與COVID-19靶點(diǎn)韋恩圖

3 討論

由新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）誘發(fā)的COVID-19具有高傳染率和高死亡率。從COVID-19疫情暴發(fā)至今，針對COVID-19 早期的治療干預(yù)，《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案（試行版）》第4-7 版中均將疏風(fēng)解毒膠囊作為推薦使用的中成藥之一。疏風(fēng)解毒膠囊在改善發(fā)熱、干咳、全身乏力等癥狀、阻斷病情進(jìn)一步發(fā)展，特別是在有效縮短病程方面有著良好的療效[11]。IPA 分析軟件是Qiagen 公司開發(fā)的一款云計(jì)算的生物通路分析軟件，基于1 個(gè)高度結(jié)構(gòu)化的INGENUITY Knowledge Base 數(shù)據(jù)庫后臺(tái)，能夠查詢分析并整合基因、microRNA、蛋白質(zhì)、基因、代謝組學(xué)等多種組學(xué)數(shù)據(jù)的相關(guān)信息，具備生物標(biāo)志物篩選比較、功能注釋、生物通路分析、轉(zhuǎn)錄調(diào)控分析、轉(zhuǎn)錄效應(yīng)分析及作用網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建等多種分析功能[12]。“網(wǎng)絡(luò)靶標(biāo)”——李梢教授首次提出1個(gè)新的概念與方法，旨在將病證和藥物映射于生物分子網(wǎng)絡(luò)，然后對復(fù)雜疾病與藥物干預(yù)之間相關(guān)性進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)的計(jì)算、分析及預(yù)測，從而發(fā)現(xiàn)藥物的藥效及其作用機(jī)制，對組方用藥和疾病治療的網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究提供一定的參考[13]。目前將“一靶一藥”的研究模式提升為新的“網(wǎng)絡(luò)靶多組分”的研究模式，以期從總體的角度及分子水平上探究中醫(yī)藥，從而建立了1 種稱為NIMS（network target based identification of multi-component synergy）的算法用于分子水平上鑒定協(xié)同藥物組合的計(jì)算方法，對估計(jì)協(xié)同和促進(jìn)聯(lián)合藥物開發(fā)具有重要意義[14]。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法能夠?qū)膊∠嚓P(guān)的基因進(jìn)行優(yōu)先排序，預(yù)測中藥化合物的靶標(biāo)及其藥理作用，揭示“藥物-基因-疾病”模塊中相關(guān)性信息，通過高通量篩選中藥方劑中的多種協(xié)同化合物，解釋中藥方劑的組方原則和網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)作用[15]。方劑中藥成分相對復(fù)雜，但借助于現(xiàn)代網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)和分子對接技術(shù)，能夠有效地篩選出藥物有效活性成分以及潛在作用靶點(diǎn)[16]。中藥系統(tǒng)藥理學(xué)數(shù)據(jù)庫和分析平臺(tái)TCMSP 是由西北農(nóng)林科技大學(xué)王永華教授團(tuán)隊(duì)研發(fā)的，不僅是1 個(gè)可以查找中藥數(shù)據(jù)的平臺(tái)，更是1 個(gè)基于系統(tǒng)藥理學(xué)研究理論的中藥成分篩選分析平臺(tái)[17]。TCMSP 能夠聯(lián)合運(yùn)用PubChem 數(shù)據(jù)庫為藥物尋找可能的靶點(diǎn)，由于其使用便捷、快速、經(jīng)濟(jì)，且不需要高性能計(jì)算支持，結(jié)果相對準(zhǔn)確等特點(diǎn)，已被生命科學(xué)各領(lǐng)域的研究人員廣泛使用于藥物生物活性預(yù)測和尋找靶點(diǎn)。但由于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)和分子對接技術(shù)是對藥物和疾病作用的1種數(shù)據(jù)整合預(yù)測，因此并不能完全依賴于預(yù)測結(jié)果，僅能提供一定的理論方向，后續(xù)仍需要對預(yù)測結(jié)果進(jìn)行深入的驗(yàn)證[18]。

表3 疏風(fēng)解毒膠囊與COVID-19分子網(wǎng)絡(luò)

圖2 疏風(fēng)解毒顆粒與COVID-19相關(guān)基因的分子網(wǎng)絡(luò)圖

沈浮[19]等人和許嘉慧[20]等人研究發(fā)現(xiàn)，通過TCMSP和GeneCards 數(shù)據(jù)庫獲取疏風(fēng)解毒膠囊藥物靶蛋白和COVID-19 人類基因的交集靶標(biāo)，分別利用數(shù)據(jù)分析軟 件 Cytoscape 3.7.0 和 Cytoscape 3.7.2 構(gòu)建 PPI 網(wǎng) 絡(luò)，運(yùn) 用 DAVID（Database for Annotation, Visualization,and Integrated Discovery）數(shù)據(jù)庫對靶點(diǎn)進(jìn)行GO 功能分析（gene ontology enrichment analysis）及KEGG 通路富集分析（KEGG pathway enrichment analysis），結(jié)果均提示疏風(fēng)解毒膠囊中的活性成分能夠與相關(guān)靶蛋白結(jié)合從而激發(fā)對應(yīng)的生物學(xué)通路以達(dá)治療COVID-19的作用。GO 功能分析和KEGG 通路富集分析是針對差異基因的富集，而IPA 是對上下調(diào)的基因數(shù)據(jù)有1個(gè)動(dòng)態(tài)、交互、實(shí)時(shí)的整合分析。由于IPA具有準(zhǔn)確性高、及時(shí)性好、數(shù)據(jù)全面等特點(diǎn)，已經(jīng)被生命科學(xué)界廣泛認(rèn)可且應(yīng)用[21-23]。聯(lián)合運(yùn)用數(shù)據(jù)庫和IPA 軟件分析將COVID-19相關(guān)基因與疏風(fēng)解毒膠囊的活性靶標(biāo)進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)擬合與交互，可以探索出疏風(fēng)解毒膠囊有效活性成分針對COVID-19 治療的靶點(diǎn)，明確其治療的分子作用機(jī)制。這不僅為生物學(xué)通路和靶標(biāo)提供了新的思路和途徑，亦為后續(xù)的驗(yàn)證試驗(yàn)提供方向，同時(shí)節(jié)約了人力、物力和財(cái)力，提高了實(shí)驗(yàn)的準(zhǔn)確性和可行性。

研究發(fā)現(xiàn)[24]，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶Ⅱ（angiotensin converting enzyme，ACE2）是 SARS-CoV-2 入侵的功能性受體，COVID-19 可以下調(diào)ACE2 的表達(dá)，使ACE/ACE2 比例失調(diào)，從而升高促炎因子的表達(dá)，誘發(fā)“炎癥風(fēng)暴”，最終導(dǎo)致病情加重。COVID-19 的受體主要有ACE2，但由于疏風(fēng)解毒膠囊針對COVID-19早期輕度病癥，可能通過與ACE2 的結(jié)合阻止病毒對宿主的侵染的作用機(jī)制有待進(jìn)一步研究[25]。

圖3 疏風(fēng)解毒膠囊與COVID-19共同作用的生物通路

圖4 疏風(fēng)解毒膠囊活性成分靶蛋白和COVID-19相關(guān)基因共同作用IL-8信號(hào)通路作用位點(diǎn)

本研究分析結(jié)果顯示，疏風(fēng)解毒膠囊活性成分與COVID-19 相關(guān)基因構(gòu)建的分子網(wǎng)絡(luò)龐大且多樣化，相關(guān)的生物學(xué)功能豐富，但兩者仍具有交集?；谏飳W(xué)通路分析的結(jié)果，提示COVID-19 相關(guān)基因與疏風(fēng)解毒膠囊有效活性成分的生物學(xué)通路主要集中在炎癥、免疫以及細(xì)胞增殖、凋亡和遷移相關(guān)通路，這也與COVID-19早期推薦使用的中成藥疏風(fēng)解毒膠囊的相關(guān)試驗(yàn)一致[26-28]。IL-8 是1 種具有多項(xiàng)功能的特異性細(xì)胞因子，在一定程度上能夠反映肺損傷的程度[29]。IL-8 亦能夠激活中性粒細(xì)胞，并使中性粒細(xì)胞發(fā)生形狀改變、游走、進(jìn)入炎癥組織，應(yīng)起呼吸爆發(fā)，生成活性氧代謝物以至引起組織浸潤等一系列反應(yīng)等，在炎性反應(yīng)中起至關(guān)重要的作用[30]。由此進(jìn)一步深入分析IL-8 信號(hào)生物學(xué)通路，分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)疏風(fēng)解毒膠囊可能通過 CXCR1、MMP2、MMP9、EGFR、PI3K 及 AKT 等位點(diǎn)來干預(yù)COVID-19 的信號(hào)通路。其中CXCR1 屬于促炎多肽性細(xì)胞因子家族的成員之一，位于細(xì)胞膜的脂質(zhì)上，夠與炎癥信號(hào)白介素8 結(jié)合。其通常由位于造血微環(huán)境中的基質(zhì)細(xì)胞所分泌，可以激活并趨化體內(nèi)白細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)[31]。研究表明，CXCR1 可通過細(xì)胞內(nèi)的G 蛋白趨化免疫細(xì)胞，激活多種炎性因子的表達(dá)[32]。MMP2 和 MMP9 同屬于 MMP 基因家族的成員，MMP2可以切割細(xì)胞外基質(zhì)的成分以及參與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的分子；MMP9具有降解細(xì)胞外基質(zhì)的作用，從而促使細(xì)胞的遷徙、轉(zhuǎn)移。多項(xiàng)研究表明，通過下調(diào)MMP2和MMP9 的表達(dá)，可以抑制細(xì)胞的增殖、遷移[33，34]。AKT即PKB，是一種特異性蛋白絲氨酸/蘇氨酸激酶，參與大腦、心臟、肺和皮膚等多種人體組織中細(xì)胞生長和增殖的正常調(diào)節(jié)，在細(xì)胞的存活和凋亡中起著重要作用。EGFR 是表皮生長因子受體家族成員之一，是由胞內(nèi)、胞外、跨膜結(jié)構(gòu)域組成的糖蛋白。在入侵宿主細(xì)胞時(shí)，在很大程度上病毒需要依賴于特異性結(jié)合的細(xì)胞表面受體，只有病毒識(shí)別到這些表面受體，將立即激活附著、攝取、胞內(nèi)運(yùn)輸以及滲透到細(xì)胞質(zhì)溶膠等一系列胞內(nèi)機(jī)制[35]。表皮生長因子（EGF）與EGFR結(jié)合后通過其胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域的自磷酸化促進(jìn)受體二聚體激活，進(jìn)而啟動(dòng)PI3K 的PI3K/AKT 信號(hào)通路[36]。已有多項(xiàng)報(bào)道表明，PI3K-Akt 信號(hào)通路在SARS-CoV 和MERS-CoV 的感染過程中起到重要作用，并可能作為抵御冠狀病毒的藥物靶標(biāo)[37，38]。

綜上所述，推測疏風(fēng)解毒膠囊可能通過炎癥、免疫反應(yīng)以及細(xì)胞增殖、凋亡和遷移密切相關(guān)的通路達(dá)到治療COVID-19 的作用，其作用機(jī)制可能與趨化免疫細(xì)胞、激活多種炎性因子的表達(dá)以及抑制病毒等方面有關(guān)。本研究利用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法對疏風(fēng)解毒膠囊改善COVID-19 的分子網(wǎng)絡(luò)、作用通路及靶點(diǎn)進(jìn)行預(yù)測，初步提示了疏風(fēng)解毒膠囊干預(yù)COVID-19 的分子機(jī)制，為疏風(fēng)解毒膠囊治療COVID-19 的機(jī)制研究提供了一定的依據(jù)，亦為后續(xù)驗(yàn)證研究提供新的思路。