阿爾茨海默病的診斷進展

張偉嬌，張巍

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院神經(jīng)病學(xué)中心，北京 100070)

隨著人口老齡化進程的日益加速，老年期癡呆的發(fā)病率日益攀升。至2018年，全球共有癡呆患者5 000余萬[1]，其中約1 200萬在中國。阿爾茨海默病(AD)是老年期最常見的認知障礙類型，約總數(shù)的60%，嚴重損害患者的日常生活能力和生活質(zhì)量，給照料者和社會帶來沉重的照護負擔及經(jīng)濟損失。早在1907年，Alois Alzheimer教授發(fā)表了首篇關(guān)于AD的論文，但直到1984年才首次出現(xiàn)了AD的診斷標準。隨著AD診斷標準的演變，AD的病理生理學(xué)過程和生物學(xué)標志物的作用日益受到關(guān)注。到目前已有多個AD診斷標準，各標準之間存在差異，各有優(yōu)劣。本文對各標準進行總結(jié)和比較，幫助臨床醫(yī)生及科研人員在不同情況下選擇適合的標準用于臨床診治和科學(xué)研究。

1 AD診斷標準的演變

1.1 NINCDS-ADRDA標準 1984年，由美國神經(jīng)語言障礙與卒中研究所(NINCDS)，阿爾茨海默病與相關(guān)疾病協(xié)會(ADRDA)聯(lián)合工作組共同制定了第一個AD的診斷標準[2]，即NINCDS-ADRDA標準，此標準填補了AD診斷的空白，在很長的一段時間里為AD的診斷做出了巨大的貢獻。

NINCDS-ADRDA標準應(yīng)用臨床表現(xiàn)及簡單的輔助檢查將AD進行“分層式”“排除性”診斷?！胺謱邮健奔磳D分為很可能的AD、可能的AD，最后通過病理可診斷為確診的AD?！芭懦浴痹\斷即患者須滿足符合ICD-10或DSM-IV-R癡呆的診斷標準，其次疾病須滿足AD的發(fā)展規(guī)律，且排除其他疾病導(dǎo)致的癡呆。NINSDS-ADRDA標準還給出了支持標準和排除標準。此標準強調(diào)了AD臨床表現(xiàn)的特征性，對于典型AD和進入中晚期的AD具有良好的診斷效力。但是，NINSDS-ADRDA標準無特異性指標，故特異性低，例如，其區(qū)分AD患者及正常老人的特異性為69%[3]，區(qū)別AD和其他類型癡呆的特異性為23%[4]，且患者必須滿足癡呆的診斷標準才可能診斷AD，可導(dǎo)致患者錯失了早診斷及早治療的機會。隨著對AD地深入探索，NINCDS-ADRDA標準已不能滿足臨床及科研的需求。

1.2 IWG-1標準 隨著AD相關(guān)生物學(xué)標志物的作用被認可，在2007年，多國AD專家組成的國際工作組(IWG)發(fā)表了IWG-1[5]診斷標準。時隔20余年的這次修改引入了很多新的研究成果，從此AD生物學(xué)標志物的地位得到了認可，同時強調(diào)了AD病程的連續(xù)性。

與NINCDS-ADRDA標準不同的是，該標準強調(diào)了疾病的“連貫性”和“統(tǒng)一性”。連貫性，即AD是一個具有連續(xù)性病理生理過程的疾病，在出現(xiàn)臨床表現(xiàn)之前就已經(jīng)存在病理生理的改變，故將AD分為臨床前期、癡呆前期和癡呆期?！敖y(tǒng)一性”即IWG-1標準對AD各個階段均適用，沒有將診斷標準進行“分層式”切割。

在IWG-1診斷標準中，患者無須滿足癡呆的診斷標準，而將重點放在了核心癥狀，即6個月或以上不斷進展的記憶損害，具有情景記憶受損的客觀證據(jù)，記憶損害可以是獨立的，也可以與AD其他的認知障礙相關(guān)。特別強調(diào)了情景記憶損害的核心地位。

IWG-1診斷標準首次引入了AD的生物學(xué)標志物，包括核磁(MRI)顯示內(nèi)側(cè)顳葉的萎縮、腦脊液(CSF)中β淀粉樣蛋白(Aβ)42下降或總tau(T-tau)或磷酸化tau(P-tau)的升高。2-氟-2脫氧-D-葡萄糖正電子發(fā)射型計算機斷層成像(PET)的變化及攜帶常染色體顯性遺傳的致病基因。

1.3 NIA-AA標準 在2011年，美國國立老化研究院(NIA-AA)對NINCDS-ADRDA標準進行修訂，發(fā)布了NIA-AA[6-8]標準，除了再次強調(diào)疾病的連續(xù)性外，保留了“分層式”診斷，增加了“分級式”診斷。

NIA-AA標準融合了IWG-1與NINCDS-ADRDA標準，凸顯了以臨床表現(xiàn)為基礎(chǔ)、生物學(xué)標志物為“上層建筑”的模式，繼續(xù)強調(diào)AD是一個以病理生理改變?yōu)殚_端、逐漸發(fā)展至臨床癥狀的連續(xù)性過程，保留了NINCDS-ADRDA的“分層式”診斷，分為中度可能、高度可能及不太可能；同時增加了“分級式”診斷，分為AD臨床前階段[6]、AD源性輕度認知障礙(MCI)[7]AD癡呆階段[8]。AD臨床前階段的診斷是及早治療的前提，為臨床干預(yù)贏得了更多的機會。

NIA-AA將臨床前期分為3步，第1步是Aβ的沉積，腦脊液中Aβ42水平下降，淀粉樣斑塊PET陽性，此階段為1種生物學(xué)標志物陽性。第2步是出現(xiàn)神經(jīng)退行性變，出現(xiàn)神經(jīng)元損傷的標志物陽性，如T-tau、FDG-PET代謝變化、功能核磁的改變，此階段可出現(xiàn)2種生物學(xué)標志物陽性。第3步出現(xiàn)輕微的認知障礙，合并2種生物學(xué)標記陽性。因此在出現(xiàn)臨床表現(xiàn)之前可通過生物學(xué)標志物的檢測進行早期診斷。

中后期的AD具有一定特征性臨床表現(xiàn)，NIA-AA不僅保留了“分層式”，在AD相關(guān)MCI和AD癡呆期中也保留了“排除式”診斷，即均須滿MCI/癡呆的診斷標準；其次是否遵循AD的發(fā)展特征，排除其他原因?qū)е碌腗CI/癡呆，總結(jié)為核心臨床癥狀+生物學(xué)標志物+排除標準，根據(jù)生物學(xué)標志物陽性的數(shù)量進行診斷的可能性分層。

1.4 IWG-2標準 2014年，IWG對IWG-1標準做出了修訂，發(fā)布了IWG-2[9]標準，該標準延續(xù)了IWG-1的“連貫性”和“統(tǒng)一性”，對生物學(xué)標志物進行了分類，將生物學(xué)標志物分為診斷標志物及進展標志物，同時對非典型AD及混合性AD做出了解釋。

不同于NIA-AA標準將生物學(xué)標志物分為上游標志物和下游標志物，IWG-2標準將生物學(xué)標志物分為診斷標志物及進展標志物，即明確生物學(xué)標志物的效力不同。與AD特異性相關(guān)的指標為診斷標志物，包括CSFAβ42降低、且T-tau或P-tau升高，淀粉樣蛋白PET顯示示蹤劑滯留增加，存在AD常染色體顯性異常突變(Presenilin 1,PSEN1/Presenilin 2,PSEN2/amyloid precursor protein,APP)。其他不具有特異性、但可反映疾病進展程度的指標為進展標志物。IWG-2標準提升了tau的診斷地位。研究發(fā)現(xiàn)Aβ42與T-tau或P-tau的結(jié)合具有好的診斷特異性。此外，腦脊液生物標志物的聯(lián)合分析為AD和其他退行性癡呆的鑒別診斷提供了最佳的準確性[10-12]，且與尸檢病理診斷具有良好的一致性。特別是，T-tau與Aβ42的比值是區(qū)分AD與額顳葉變性的最佳生物標志物[11-13]，與遺傳學(xué)或尸檢相比，該標準對AD確診的特異性達到96.6%[10]。

在臨床上，IWG-2標準明確給出了典型AD與非典型AD的診斷標準，其中非典型AD包括后部變異型AD(后皮質(zhì)萎縮)、少詞變異型AD(logopenic失語)、額部變異型AD及DOWN綜合征變異型AD。對典型AD和非典型AD進行了明顯的區(qū)分?？偨Y(jié)為典型AD/非典型AD的臨床表現(xiàn)+生物學(xué)標志物+排除標準。沒有復(fù)雜的“分層”、“分級”和“排除”標準，這套標準簡潔明了。但是，該標準太過于依賴生物學(xué)標志物，如不能獲得標志物的結(jié)果則不能診斷。因而在臨床應(yīng)用中存在短板。

1.5 基于AD生物學(xué)定義的AT(N)框架 自2011年以來，越來越多的研究強調(diào)了淀粉樣蛋白和tau PET的作用，MRI、FDG-PET及CSF T-tau等檢測手段均可反映神經(jīng)變性。隨著生物學(xué)標志物的演變，2018年NIA-AA對其2011年提出的NIA-AA診斷標準進行了更新，提出了基于AD生物學(xué)定義的AT(N)框架[14]，在不考慮臨床表現(xiàn)的情況下，采用生物學(xué)標志物對AD的連貫性進行了新的定義。

此次診斷標準更新仍然強調(diào)AD為一連貫的病理生理學(xué)過程，是神經(jīng)病理學(xué)變化的總合，因此，應(yīng)通過生物學(xué)標志物和尸檢、而不是通過臨床癥狀進行定義。此次更新提出，AD的神經(jīng)病理學(xué)變化通常沒有任何癥狀。30%～40%無認知障礙的老年人尸檢出現(xiàn)AD的神經(jīng)病理學(xué)變化[15-17]，并且有相似比例的老年人具有異常的淀粉樣蛋白的生物學(xué)標志物[18-26]。遺忘型多認知域癡呆既不敏感也不特異[27]，故認知癥狀不是定義AD的理想方式。2011年NIA-AA標準將生物學(xué)標志物分為淀粉樣蛋白和tau相關(guān)的神經(jīng)變性，把tau與神經(jīng)變性分為一類。但是，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，在非AD條件下，經(jīng)典的AD腦區(qū)也會出現(xiàn)神經(jīng)變性，所以，在此次更新中，將tau與非特異性神經(jīng)變性進行區(qū)分[28]。

AT(N)框架中的A代表聚集的Aβ或相關(guān)病理狀態(tài)，包括CSF Aβ42或CSF Aβ42/Aβ40及淀粉樣蛋白PET。T代表聚集的tau(神經(jīng)元纖維纏結(jié))或相關(guān)病理狀態(tài)，包括CSF P-tau及tau PET。N代表神經(jīng)變性或神經(jīng)元損傷，包括MRI、FDG-PET和CSF T-tau。根據(jù)此框架(表1)，AD連續(xù)體為任何A+組合，AD為A+T+組合，AD伴隨可疑非AD的病理變化為A+T-(N)+。非AD的病理變化為A-T+(N)-、A-T-(N)+和A-T+(N)+。因此，在此次更新中，不需要臨床表現(xiàn)、僅憑借輔助檢查即可診斷。此次更新旨在為研究人員提供交流語言，應(yīng)用其檢驗不同病理過程和認知癥狀之間的關(guān)系，并不適用于一般的醫(yī)療實踐。

表1 阿爾茨海默病(AD)生物學(xué)標志物分類[14]

2 各AD標準的應(yīng)用狀況

截止目前，NINCDS-ADRDA標準被引用22 138次，IWG-1標準被引用2 470次，NIN-AA標準被引用4 700次，IWG-2標準被引用1 104次。在Web of Science上近5年及半年內(nèi)的使用次數(shù)(表2)，NIA-AA最多，NINCDS-ADRDA次之。在近5年中，借助生物學(xué)標志物的發(fā)展，NIA-AA對一般臨床醫(yī)療和科研的貢獻逐漸擴大。NIA-AA標準診斷很可能AD的特異性為95.2%，敏感性為65.6%。但1984年提出的NINCDS-ADRDA標準仍然非常適用。其一，在生物學(xué)標志物缺如或不詳?shù)那闆r下，該標準仍然可用于診斷；其二，以病理檢查為金標準來檢測NINCDS-ADEDA標準，很可能AD的診斷敏感度為83%～98%[4,29-30]。加入生物學(xué)標志物的新標準提高了診斷的特異性，但敏感性較NINCDS-ADRDA無明顯提升[31]。

表2 各AD診斷標準的引用及使用次數(shù)

2018年，《中國認知障礙與癡呆指南》[31]推薦，臨床AD診斷可依據(jù)NINCDS-ADRDA和NIA-AA進行診斷。如有條件，進行分子影像檢查和腦脊液檢測，可依據(jù)NIA-AA和IWG-2進行診斷。在我國，只有少數(shù)三級甲等醫(yī)院和科研機構(gòu)能夠完成CSF Aβ42、T-tau、P-tau、淀粉樣蛋白PET、tau PET及AD致病基因等檢查[32]，大部分醫(yī)院仍應(yīng)用NINCDS-ADRDA標準及NIA-AA的核心癥狀及排除標準。

3 最新符合中國人的AD診斷框架

2019年，基于漢語普通話人群，田金洲教授牽頭制定了符合中國人的AD診斷框架[33]，分為由臨床癥狀和內(nèi)側(cè)顳葉萎縮構(gòu)成的臨床病理學(xué)模式的AD操作標準和由臨床癥狀和生物標志物構(gòu)成的臨床生物學(xué)模式的AD操作標準，前者適用于AD癡呆的臨床篩查和診斷，后者適用于AD早期臨床篩查和藥物臨床試驗的研究目的。

基于漢族普通話人群，該標準明確了核心癥狀的具體衡量方法，包括記憶：延遲故事回憶(DSR) ≤10.5分，霍普金斯詞語學(xué)習(xí)測試(HVLT)≤15.5分；視空間：中國改良版連線試驗A(TMT-A)≥98.5 s；執(zhí)行：TMT-B中國改良版的連線試驗B(TMT-B)≥188.5 s；語言：波士頓命名測試 (BNT)30項≤21.5分；綜合認知：簡易精神狀況檢查量表(MMSE)≤26；功能：日常生活能力(ADL)量表≥16分。這一AD診斷框架量化了認知損害的標準，增加了臨床操作的可行性。

4 小結(jié)

自1984年至今的30余年間，國際上出現(xiàn)了4個主要的診斷標準，其又可分為兩類，其一為“分層式”“排除式”的NINCDS-ADRDA和NIA-AA標準；其二為“統(tǒng)一式”的IWG-1和IWG-2標準。在2018年提出的AT(N)框架不考慮臨床表現(xiàn)，為AD的診斷提供了新的思路，為科研帶來嶄新的曙光，可用于和其他生物學(xué)標志物進行對比和甄別。但是，大部分國內(nèi)醫(yī)院不能獲取生物學(xué)標志物的信息，僅有少數(shù)三級甲等醫(yī)院和科研機構(gòu)能夠完成相關(guān)檢查，這對新的AD診斷標準的普及造成了困難，給AD的早期診斷及治療帶來挑戰(zhàn)，因此，發(fā)現(xiàn)更簡便、更易獲取的診斷AD的生物學(xué)標志物迫在眉睫。