增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變患者視力預(yù)后不良的影響因素分析

沈朝蘭，黃孔乾，崔 凌，呂明良，唐 芬，鐘海彬，趙 昕

0引言

糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy，DR)發(fā)病率逐年攀升，是嚴(yán)重的致盲性眼病[1]。增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變(proliferative diabetic retinopathy，PDR)最嚴(yán)重的并發(fā)癥是累及黃斑區(qū)的牽引性視網(wǎng)膜脫離(tractional retinal detachment，TRD)。嚴(yán)重的PDR是玻璃體切割術(shù)(pars plana vitrectomy，PPV)的適應(yīng)證，PPV術(shù)可以剝離視網(wǎng)膜前纖維血管牽引膜，但由于部分病例手術(shù)復(fù)雜且難度高，患者術(shù)后仍可能會(huì)失去視力[2]。2016年英國(guó)皇家眼科醫(yī)師學(xué)會(huì)研究報(bào)告將0.3LogMAR視力值增益定義為預(yù)后良好，該報(bào)告納入519例手術(shù)患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)15%患者術(shù)后視力仍會(huì)繼續(xù)下降[3]。以往的研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)多種臨床因素，如糖化血紅蛋白(HbA1c)、高血壓、血清肌酐和腎小球清除率(eGFR)等與DR關(guān)系密切[4-6]。此外，血糖控制不佳、視網(wǎng)膜外層高反射灶(hyper-reflective foci，HRF)等與抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)藥物注射的較差反應(yīng)有關(guān)[7-8]。因此，系統(tǒng)性了解臨床影響因素不僅有助于預(yù)測(cè)臨床療效，而且有助于預(yù)測(cè)未來(lái)治療的方向，有利于制定個(gè)性化治療方案，并提供更加簡(jiǎn)化、優(yōu)質(zhì)的醫(yī)療服務(wù)。本研究旨在評(píng)估行抗VEGF聯(lián)合PPV治療的PDR患者視力預(yù)后不良的潛在關(guān)聯(lián)因素，以期為臨床治療提供參考。

圖1 術(shù)前黃斑區(qū)OCT檢查圖像 A：視網(wǎng)膜外層高反射灶(箭頭示)，中心凹局限性視網(wǎng)膜脫離；B：視網(wǎng)膜外界膜光帶不連續(xù)即橢圓體帶不完整(圓圈區(qū)域)。

1對(duì)象和方法

1.1對(duì)象回顧性分析2016-01/2018-12就診于我院眼科的PDR患者90例90眼，其中男58例，女32例，年齡38～74(平均53.98±8.40)歲，DR病程6.74±7.38mo，術(shù)前平均HbA1c 7.90%±2.14%, 平均空腹血糖6.52±2.78mmol/L, 餐后2h血糖8.87±4.11mmol/L。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合國(guó)際眼科協(xié)會(huì)2016年發(fā)布的PDR診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]；(2)術(shù)前進(jìn)行視力、間接眼底鏡、B超、光相干斷層掃描(OCT)、Goldman三面鏡、眼底照相等檢查，符合PDR手術(shù)指征(進(jìn)行性纖維血管增殖，牽拉性視網(wǎng)膜脫離，伴不吸收的玻璃體積血)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)玻璃體積血繼發(fā)于PDR以外的其他眼部病變；(2)任一眼患有眼壓控制不理想的青光眼；(3)既往接受眼部藥物治療(如貝伐單抗、曲安奈德等)和/或PPV術(shù)治療；(4)患有嚴(yán)重的精神、神經(jīng)、呼吸、心血管系統(tǒng)疾病以及惡性腫瘤者。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2方法

1.2.1治療方法所有患者均對(duì)治療方案知情同意并簽署知情同意書，手術(shù)均由同一醫(yī)師完成。(1)玻璃體腔內(nèi)注藥術(shù)：患眼自術(shù)前3d起局部使用抗生素眼液點(diǎn)眼，4次/d。術(shù)前生理鹽水沖洗結(jié)膜囊，5%聚維酮碘浸泡消毒結(jié)膜囊，時(shí)間至少30s，然后妥布霉素溶液沖洗結(jié)膜囊。于顳上方角鞏緣后4mm處垂直進(jìn)針，玻璃體腔注入雷珠單抗0.5mg，術(shù)畢棉簽壓迫止血片刻，涂氧氟沙星眼膏后包術(shù)眼。(2)玻璃體切割聯(lián)合視網(wǎng)膜光凝術(shù)：玻璃體腔內(nèi)注藥術(shù)后1wk行25G玻璃體切割聯(lián)合視網(wǎng)膜光凝術(shù)。利用25G套管針距角鞏緣3.5～4.0mm在扁平部做3個(gè)平行于角膜緣方向的標(biāo)準(zhǔn)鞏膜切口—眼內(nèi)灌注切口、導(dǎo)光纖維進(jìn)出切口和玻璃體切割頭進(jìn)出切口，留置套管于鞏膜切口內(nèi)，采用Constellation高速玻璃體切割機(jī)，切割頻率3000～5000次/min，吸力300～500mmHg(1kPa=7.5mmHg)，完成玻璃體全切及剝離視網(wǎng)膜前增殖膜，平復(fù)視網(wǎng)膜，封閉裂孔，532激光行全視網(wǎng)膜光凝(PRP)，根據(jù)眼部情況選擇硅油、惰性氣體、空氣或者灌注液填充。

1.2.2觀察指標(biāo)收集患者的臨床資料，包括年齡、性別、DR病程、HbA1c等一般資料及治療前后BCVA、術(shù)前眼部B超和黃斑區(qū)OCT檢查等臨床檢查結(jié)果。BCVA檢查由同一位經(jīng)驗(yàn)豐富的驗(yàn)光師采用國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)視力表進(jìn)行檢查，結(jié)果轉(zhuǎn)換為最小分辨角對(duì)數(shù)(LogMAR)視力進(jìn)行分析，治療后若LogMAR視力值減少0.3及以上則視為好轉(zhuǎn)，LogMAR視力值無(wú)變化或者增加則視為無(wú)變化。眼部B超檢查采用MD-2000超聲儀檢查，設(shè)置探頭頻率為10MHz，患者取仰臥位，閉合雙眼，應(yīng)用探頭對(duì)眼球進(jìn)行掃描，注意觀察術(shù)眼玻璃體及視網(wǎng)膜病變情況，選取清晰成像圖片由2名臨床醫(yī)師對(duì)牽引性視網(wǎng)膜脫離(B-TRD)及視網(wǎng)膜水腫(B-RE)的征象進(jìn)行觀察，并結(jié)合患者臨床表現(xiàn)進(jìn)行綜合評(píng)估。黃斑區(qū)OCT檢查前使用復(fù)方托吡卡胺眼液散瞳，患者取坐位，確保其頭位于鏡頭前，并注視鏡頭內(nèi)的指引點(diǎn)，選擇眼底病模式B-scan，以黃斑為中心進(jìn)行水平及垂直掃描，掃描范圍6mm×6mm，根據(jù)獲取的清晰度和信號(hào)強(qiáng)度較高的有效圖像對(duì)眼底病變進(jìn)行評(píng)估，觀察指標(biāo)包括黃斑區(qū)視網(wǎng)膜脫離(OCT-TRD)、視網(wǎng)膜橢圓體帶完整性(OCT-EZ完整)及視網(wǎng)膜高反射灶(OCT-HRF)。橢圓體帶(EZ)為視網(wǎng)膜外界膜外的第一條強(qiáng)反射光帶，黃斑中心凹1mm×1mm范圍內(nèi)EZ連續(xù)，則視為EZ完整；若不連續(xù)則視為EZ不完整。視網(wǎng)膜高反射灶(HRF)的判斷方法參考文獻(xiàn)[10-11]，均采用3D-OCT進(jìn)行檢查，判讀黃斑中心凹1mm范圍內(nèi)的HRF情況(圖1)。

表1 臨床資料分析

臨床資料預(yù)后良好組(72例72眼)預(yù)后不良組(18例18眼)t/χ2P年齡(x±s,歲)54.23±8.5552.94±7.890.5820.562女(例,%)26(36)6(33)0.0480.826DR病程(x±s,mo)8.06±13.08.89±11.100.2470.806HbA1c(x±s,%)7.61±2.249.09±1.922.7210.008PRP治療史(眼,%)25(35)2(11)-0.042B-TRD(眼,%)7(10)3(17)-0.318B-RE(眼,%)38(53)10(56)0.0450.833OCT-TRD(眼,%)10(14)8(44)8.4030.004OCT-HRF(眼,%)16(22)10(56)7.7880.005OCT-EZ完整(眼,%)40(56)13(72)1.6520.199

注：-：采用Fisher確切概率法。

表2 多因素Logistic回歸分析

因素OR回歸系數(shù)SEWalds95%CIPHbA1c1.4390.3420.1316.8390.977～2.4260.009OCT-TRD4.0071.3710.6664.2371.07～14.520.040OCT-HRF2.2210.9810.6442.3240.756～9.4170.127PRP治療史0.246-1.4020.9912.0010.035～1.7170.157

2結(jié)果

2.1臨床資料分析本研究納入PDR患者90例90眼，治療后3mo，其中72例72眼視力好轉(zhuǎn)者納入預(yù)后良好組，18例18眼視力無(wú)變化者納入預(yù)后不良組。兩組患者年齡、性別構(gòu)成比、DR病程比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，預(yù)后良好組患者術(shù)前HbA1c水平明顯低于預(yù)后不良組，曾接受PRP治療的患者比例多于預(yù)后不良組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。術(shù)前，B超檢查結(jié)果顯示，兩組患者牽引性視網(wǎng)膜脫離和視網(wǎng)膜水腫情況差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；OCT檢查結(jié)果顯示，預(yù)后良好組患者發(fā)生牽引性視網(wǎng)膜脫離及出現(xiàn)視網(wǎng)膜外層高反射灶的比例均低于預(yù)后不良組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，但兩組患者橢圓體帶完整性情況差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

2.2多因素Logistic回歸分析將上述差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的臨床資料納入Logistic回歸方程，結(jié)果顯示，HbA1c(OR=1.439，P=0.009)，OCT-TRD(OR=4.007，P=0.040)是抗VEGF聯(lián)合PPV治療PDR術(shù)后視力預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，見表2。

3討論

隨著眼底篩查及視網(wǎng)膜激光治療的普及，DR早期的病情控制率較以往大大提高。但是在交通不便的欠發(fā)達(dá)地區(qū)，仍有許多患者首診已是增殖期，其相對(duì)預(yù)后不良。玻璃體積血、纖維血管增殖膜和牽引性視網(wǎng)膜脫離是PDR患者嚴(yán)重視力下降的主要原因，微創(chuàng)玻璃體切割常被用于清除難以吸收的積血、剝離增殖膜及平復(fù)視網(wǎng)膜，但手術(shù)的處理方式不同，其預(yù)后也不一樣。術(shù)前對(duì)病情的評(píng)估及對(duì)預(yù)后預(yù)判有助于手術(shù)醫(yī)生制定治療方案，也能幫助患者合理調(diào)整心理預(yù)期。本研究旨在分析PDR患者行PPV術(shù)后視力預(yù)后不良的影響因素。

本研究結(jié)果顯示，術(shù)后視力預(yù)后不良的患者術(shù)前HbA1c平均值>8.6%，這部分患者術(shù)前血糖控制不良是發(fā)生視網(wǎng)膜微小血管并發(fā)癥的危險(xiǎn)因素之一。多項(xiàng)研究表明，HbA1c與糖尿病并發(fā)癥關(guān)聯(lián)密切，包括微小血管病變及大血管病變[12-14]。也有研究發(fā)現(xiàn)，HbA1c<6.5%時(shí)不增加DR的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，而HbA1c為6.5%～6.9%時(shí)風(fēng)險(xiǎn)隨之增加，嚴(yán)重并發(fā)癥主要發(fā)生在HbA1c>8.6%的患者[15]。HbA1c的水平與糖尿病微血管病變的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)關(guān)系，雖然在HbA1c控制良好的患者仍然會(huì)發(fā)生DR，但是這些患者往往都是輕癥的，不會(huì)損害視力。因此，HbA1c水平可以作為DR患者激光治療的生物指標(biāo)之一。此外，本研究發(fā)現(xiàn)視力預(yù)后良好和預(yù)后不良的患者術(shù)前接受PRP治療情況差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。PRP是防控DR進(jìn)展中具有里程碑意義的治療手段之一，以往研究表明，PRP能顯著降低PDR患者發(fā)生嚴(yán)重視力下降的風(fēng)險(xiǎn)[16-17]。但本研究進(jìn)行Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)其并非患者視力預(yù)后的危險(xiǎn)因素，分析原因可能與本研究納入患者接受PRP次數(shù)不等及樣本量不足有關(guān)。

本研究納入患者術(shù)前采用眼科B超及OCT測(cè)量視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)的破壞程度。由于部分患者術(shù)前存在嚴(yán)重的玻璃體積血，無(wú)法獲得清晰的OCT成像，故選取術(shù)前1mo內(nèi)曾獲得的黃斑區(qū)OCT成像進(jìn)行分析，主要征象包括視網(wǎng)膜脫離、黃斑部牽拉性改變、視網(wǎng)膜外層高反射灶及橢圓體帶完整性等，其中有30眼患者因屈光間質(zhì)混濁而無(wú)法獲取眼底結(jié)構(gòu)圖像。OCT能高分辨顯示黃斑部牽引性視網(wǎng)膜脫離及中心凹視網(wǎng)膜層間高反射小體，我們發(fā)現(xiàn)，預(yù)后良好組患者發(fā)生牽引性視網(wǎng)膜脫離及出現(xiàn)視網(wǎng)膜外層高反射灶的比例均低于預(yù)后不良組，表明上述兩項(xiàng)指標(biāo)可能與術(shù)后視力預(yù)后不良相關(guān)。視網(wǎng)膜高反射灶是脂質(zhì)滲出、蛋白質(zhì)和炎癥細(xì)胞聚集的形態(tài)學(xué)標(biāo)志，是硬性滲出物的前體[18]。近年來(lái)，視網(wǎng)膜疾病中的硬性滲出物和高反射灶被廣泛研究，以分析其與視力下降的關(guān)系。有研究利用OCT圖像分析與糖尿病黃斑水腫(DME)相關(guān)的高反射灶或硬性滲出物，發(fā)現(xiàn)高反射灶可能是DR早期診斷和隨訪的有用的標(biāo)記之一[19-20]。本研究中對(duì)所有患者的OCT圖像進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，預(yù)后良好組患者術(shù)前視網(wǎng)膜外層高反射灶陽(yáng)性率(22%)均低于預(yù)后不良組(56%)，但多因素Logistic回歸分析顯示其并非視力預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素。分析硬性滲出物和高反射病灶可能是由其它病變引起，如棉絮斑點(diǎn)、斑點(diǎn)噪聲或血管等，這也許導(dǎo)致相關(guān)分析不準(zhǔn)確。

Sakamoto等[21]研究表明，視盤纖維血管增生和黃斑疾病為DR術(shù)后低視力的相關(guān)因素。術(shù)后復(fù)發(fā)的纖維增殖膜、視網(wǎng)膜前膜和視網(wǎng)膜脫離是PDR患者視力預(yù)后不良的原因。有研究表明31%～50%累及黃斑區(qū)的牽引性視網(wǎng)膜脫離，PPV術(shù)后即便解剖復(fù)位也存在黃斑囊樣水腫[22-23]。由于黃斑區(qū)牽引性視網(wǎng)膜脫離而伴發(fā)的黃斑裂孔及黃斑水腫均能顯著影響PPV術(shù)后視力恢復(fù)。本研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)前OCT檢測(cè)的黃斑區(qū)視網(wǎng)膜脫離是PDR術(shù)后視力預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。PDRⅤ期及Ⅵ期患者由于玻璃體混濁或機(jī)化物牽拉出現(xiàn)牽引性視網(wǎng)膜脫離，病變?nèi)衾奂包S斑，引起黃斑裂孔或黃斑脫離，術(shù)后視力恢復(fù)會(huì)受到很大影響。OCT具有無(wú)創(chuàng)、非接觸探測(cè)視網(wǎng)膜及脈絡(luò)膜各層結(jié)構(gòu)，成像清晰等優(yōu)勢(shì)，在黃斑區(qū)結(jié)構(gòu)分析方面較B超有更強(qiáng)的評(píng)估效力。本研究中，視力預(yù)后良好和預(yù)后不良患者術(shù)前B超檢查視網(wǎng)膜水腫及視網(wǎng)膜脫離情況無(wú)明顯差異。B超成像分辨率低，對(duì)檢查醫(yī)生有一定技術(shù)要求，臨床上聯(lián)合B超和OCT檢查輔助判讀有助于提高病變陽(yáng)性檢出率。

綜上所述，術(shù)前HbA1c及黃斑區(qū)牽引性視網(wǎng)膜脫離是PDR術(shù)后短期視力預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。由于本研究是單中心、回顧性研究，樣本量較小，在對(duì)危險(xiǎn)因素選擇方面可能存在遺漏，故研究結(jié)果仍需要進(jìn)一步驗(yàn)證。此外，如何對(duì)PDR患者進(jìn)行個(gè)性化治療，還需要未來(lái)進(jìn)一步研究和探討，后續(xù)研究將繼續(xù)增加樣本進(jìn)行觀察，擬為PDR治療的預(yù)后評(píng)估建立一種多指標(biāo)聯(lián)合預(yù)測(cè)模型。