阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征與冠心病的研究進展

胡思雄 張鉦

[摘要] 阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（OSAHS）是成人中越來越常見的一種慢性睡眠呼吸障礙性疾病。睡眠呼吸障礙對心血管系統(tǒng)有重要的作用，OSAHS合并冠心病的患者越來越多，然而OSAHS對于冠心病的發(fā)生發(fā)展仍不明確，治療上仍存在較大的爭議。本文針對OSAHS與冠心病的發(fā)病、嚴重程度以及預(yù)后情況等方面的相關(guān)研究進展進行綜述。

[關(guān)鍵詞] 阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征;間歇性缺氧;呼吸暫停低通氣指數(shù);冠心病

[中圖分類號] R766.43? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-7210（2020）02（a）-0052-04

[Abstract] Obstructive sleep apnea hypopnea syndrome （OSAHS） is a chronic sleep disordered breathing disease which is increasingly common in adults. Sleep-disordered breathing plays an important role in the cardiovascular system， and OSAHS patients with coronary heart disease are also increasing. However， OSAHS is still unclear about the occurrence and development of coronary heart disease， and still considerable controversy in treatment. This article reviews the progress on the incidence， severity and prognosis of OSAHS and coronary heart disease.

[Key words] Obstructive sleep apnea hypopnea syndrome; Intermittent hypoxia; Apnea-hypopnea index; Coronary heart disease

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（OSAHS）指患者在夜間睡眠過程中反復(fù)出現(xiàn)阻塞性睡眠呼吸暫停和/或低通氣，導(dǎo)致慢性間歇性缺氧（CIH）、高碳酸血癥以及睡眠中斷，使機體發(fā)生一系列病理生理改變的臨床綜合征。臨床上常引起多種心血管疾病，是心血管疾病的危險因素之一[1]。一項關(guān)于OSAHS全球流行率的研究發(fā)現(xiàn)[2]，30～69歲的成年人中有13.61億人患有不同程度OSAHS，且受影響的人數(shù)在中國最高。與一般人群比較，OSAHS患者常合并有冠心病，在臨床工作中往往忽視該疾病帶來的心血管危害。

1 OSAHS致動脈粥樣硬化（AS）的機制

OSAHS患者夜間睡眠過程中呼吸節(jié)律紊亂，反復(fù)出現(xiàn)呼吸暫停及覺醒，引起慢性間歇性缺氧（CIH），致血管內(nèi)皮結(jié)構(gòu)、功能等一系列改變，是導(dǎo)致AS過程中重要的一環(huán)?？赡艿臋C制涉及炎性反應(yīng)、氧化應(yīng)激、內(nèi)皮功能障礙、血小板活化和神經(jīng)內(nèi)分泌紊亂等方面。

1.1 炎性反應(yīng)

AS的發(fā)生發(fā)展伴隨著慢性炎癥，其中涉及多種炎癥細胞和介質(zhì)參與。CIH是導(dǎo)致慢性炎癥產(chǎn)生的重要因素。一項研究通過對4種炎性因子[血管性血友病因子（VWF）、白細胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子（TNF）和C反應(yīng)蛋白（CRP）]單核苷酸多態(tài)性研究發(fā)現(xiàn)[3]，炎癥標志物的功能變異可能導(dǎo)致阻塞性睡眠呼吸暫停（OSA）發(fā)生并影響OSA的嚴重程度，進一步支持炎性因子與OSA發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。

1.2 氧化應(yīng)激

氧化應(yīng)激是重復(fù)性缺氧-復(fù)氧循環(huán)的結(jié)果，OSAHS患者睡眠中反復(fù)出現(xiàn)該過程可以產(chǎn)生氧化應(yīng)激，并且上調(diào)體內(nèi)過氧化物[4]，造成缺氧再灌注損傷，進而導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷和AS形成。一項綜述[5]總結(jié)了與氧化應(yīng)激相關(guān)的標志物，其中多項標志物均與OSAHS關(guān)系密切。

1.3 血管內(nèi)皮損傷

血管內(nèi)皮損傷是AS形成和CIH介導(dǎo)的AS最初、最關(guān)鍵的步驟。OSAHS引起的慢性缺氧狀態(tài)導(dǎo)致血管內(nèi)皮細胞生長因子水平升高，促進血管平滑肌細胞增殖，引起血管重構(gòu)，加速AS發(fā)生，引起AS斑塊的破壞。Tuleta等[6]發(fā)現(xiàn)，暴露于CIH條件下6周的小鼠，內(nèi)皮功能顯著受損。同時，氧化應(yīng)激和炎性反應(yīng)也可引起血管內(nèi)皮功能失調(diào)，NO水平下降，內(nèi)皮素分泌增加，促進AS發(fā)展。

1.4 血小板聚集和活化、血栓形成

血小板參與AS的形成和發(fā)展，并促進AS斑塊的不穩(wěn)定性和破裂。有研究提出[7]，缺氧狀態(tài)可能是引起血小板聚集、活化的原因，但機制目前仍在探索中。另外，CIH刺激外周血紅細胞生成增多，導(dǎo)致血液黏稠度增加、血流緩慢、微循環(huán)滯緩，易形成血栓。

1.5 神經(jīng)內(nèi)分泌紊亂

OSAHS患者由于夜間反復(fù)覺醒，白天嗜睡和缺氧狀態(tài)引起交感神經(jīng)的過度激活，刺激兒茶酚胺分泌增多和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的激活，導(dǎo)致外周血管收縮，加重左心室后負荷，減少心排血量，冠脈血流相應(yīng)減少。另外，神經(jīng)內(nèi)分泌紊亂也可介導(dǎo)其他因素促進AS的發(fā)生發(fā)展，如血壓波動、糖脂代謝紊亂、血管內(nèi)皮損傷等。

2 OSAHS與冠心病的相關(guān)性

OSAHS的診斷是通過多導(dǎo)睡眠監(jiān)測記錄每夜7 h睡眠過程，其中呼吸暫停及低通氣反復(fù)發(fā)作>30次，或呼吸暫停低通氣指數(shù)（AHI）≥5次/h即可診斷。流行病學(xué)調(diào)查顯示[8]，OSAHS患者冠心病的患病率為20%～30%，且一直被提倡為冠狀動脈疾病的新興獨立危險因素[9-10]。

2.1 OSAHS與冠脈缺血事件

OSAHS患者由于存在交感神經(jīng)系統(tǒng)的過度激活、繼發(fā)性紅細胞增多等問題，在原有冠脈狹窄的基礎(chǔ)上容易繼發(fā)冠脈缺血及冠脈痙攣，24 h心電監(jiān)護常發(fā)現(xiàn)夜間ST段下移或T波倒置等表現(xiàn)。一項前瞻性研究[11]對71例首次發(fā)生心肌梗死的患者行冠脈造影發(fā)現(xiàn)，OSAHS患者具有更好的側(cè)支血管發(fā)育（Rentrop評分≥1分）。這可能與OSAHS患者血管內(nèi)皮生長因子顯著升高、增殖和血管生成能力增加有關(guān)，且在急性冠脈缺血事件中具有一定的保護作用。目前研究尚未明確OSAHS在急性冠脈缺血事件中作用，有待進一步探究。

2.2 OSAHS與冠脈病變相關(guān)性

CIH是導(dǎo)致動脈粥樣硬化的重要因素，在長期慢性缺氧-復(fù)氧的作用下，往往對多支冠狀動脈產(chǎn)生影響，了解OSAHS患者冠脈病變特征對于預(yù)防及治療冠心病有重要的意義。多項研究證實[12-14]，OSAHS的嚴重程度與冠脈病變嚴重程度及病變血管數(shù)量呈正相關(guān)，尤其是中-重度OSAHS。其中一項研究顯示[12]，OSAHS的嚴重程度與SYNTAX評分呈正相關(guān)，側(cè)面反映了病變的嚴重程度。隨著血管內(nèi)超聲及影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展，冠脈內(nèi)斑塊的成分及性質(zhì)更加明確。Konishi等[15]利用光學(xué)頻譜成像對冠脈斑塊進行評估發(fā)現(xiàn)，OSAHS患者具有更薄帽狀纖維粥樣瘤和更多微通道;平均脂質(zhì)指數(shù)、巨噬細胞等級和最大微通道數(shù)更高，提示OSAHS患者冠脈斑塊的不穩(wěn)定性。

2.3 OSAHS與急性冠脈綜合征

急性冠脈綜合征（ACS）的發(fā)病基礎(chǔ)是冠脈內(nèi)不穩(wěn)定斑塊破裂導(dǎo)致血栓形成，而OSAHS患者血管內(nèi)皮功能失調(diào)，交感神經(jīng)興奮性高，血小板聚集及活化能力強，易于形成血栓。因此，OSAHS與ACS關(guān)系密切。一項橫斷面研究[16]通過血栓彈性描記法評估血小板抑制率發(fā)現(xiàn)，OSAHS患者血小板體積指數(shù)顯著增加，并且在氯吡格雷治療后可能具有較高的血小板反應(yīng)性。另外一項研究[17]納入272例急性心肌梗死患者，通過COX回歸分析顯示，中-重度OSAHS是ACS復(fù)發(fā)的獨立預(yù)測因子。因此，對于夜間發(fā)作急性冠脈事件的患者應(yīng)進行睡眠呼吸監(jiān)測，對OSAHS的診斷及ACS的管理有重要的意義。

2.4 OSAHS對冠心病患者效果及預(yù)后的影響

冠心病合并OSAHS的患者數(shù)量不斷增加，對于此類患者的治療及預(yù)后目前仍有較大爭議。國內(nèi)一項研究發(fā)現(xiàn)[18]，盡管接受了負荷劑量的阿司匹林和氯吡格雷，但OSAHS患者的血小板反應(yīng)性更高，提示對此類患者的抗血小板聚集治療效果欠佳。因此，OSAHS可能會影響冠心病患者藥物及介入治療效果。一項前瞻性研究顯示[19]，OSAHS與接受介入治療患者的后續(xù)MACCE（心源性死亡、非致死性心肌梗死、非致命性卒中、非計劃性血運重建）獨立相關(guān)，在調(diào)整傳統(tǒng)危險因素后仍有關(guān)。另外，OSAHS與早期支架內(nèi)血栓形成獨立相關(guān)[20]。國內(nèi)學(xué)者周生輝等[21]研究顯示，中-重度OSAHS組患者MACCE累計風(fēng)險更高，多因素COX回歸分析顯示，中-重度OSA是急性心肌梗死患者1年MACCE的獨立危險因素。在藥物洗脫支架的研究中[12]，中-重度OSAHS患者仍具有更嚴重的冠心病，包括更高的Syntax評分和更低的射血分數(shù)，以及更長的住院天數(shù)。因此，OSAHS對患者預(yù)后的影響與支架本身的益處無關(guān)。

對于OSAHS常規(guī)的治療是持續(xù)氣道正壓通氣（CAPA）。目前關(guān)于CAPA治療OSAHS對心血管事件的影響仍不確定。近期一項隨機試驗[22]通過比較既往心血管疾病合并中-重度OSAHS患者的CPAP治療與常規(guī)護理發(fā)現(xiàn)，CPAP治療對主要心血管結(jié)局沒有顯著影響。一項薈萃[23]分析提示，CPAP治療可以改善癥狀，但與心血管結(jié)局或死亡風(fēng)險降低無關(guān)，并且不支持用于預(yù)防心血管事件的CPAP治療。然而，有學(xué)者認為[24]，出現(xiàn)該結(jié)果是因為CPAP治療的時間及依從性不足相關(guān)。一項歐洲研究顯示[25]，在調(diào)整合并癥和治療依從性后，每晚使用CPAP治療4 h或更長時間的患者心血管風(fēng)險顯著降低。國內(nèi)高潔等[26]通過超聲心動圖評估發(fā)現(xiàn)，CPAP不僅可以減輕OSAHS的嚴重程度，也可以改善OSAHS患者左心室功能。因此，還需要更多的臨床研究明確CAPA治療的有效性，并實現(xiàn)更精確、安全和有效的治療[27]。

3 結(jié)語

OSAHS與冠心病關(guān)系密切相關(guān)，是冠心病的獨立危險因素，并且與后續(xù)的心血管事件相關(guān)。然而，由于OSAHS的隱匿性，早期不能被發(fā)現(xiàn)，臨床中往往忽視這一危險因素。另外，關(guān)于OSAHS治療與降低心血管事件風(fēng)險的關(guān)系上仍存在較大的爭議，在未來的臨床研究中還需要解決更多問題（包括患者選擇、隨機化、治療依從性、終點選擇以及包括樣本量在內(nèi)的統(tǒng)計問題）來制訂出合理、有效的治療方案。綜上所述，早期識別及治療OSAHS對于冠心病患者的管理有重要意義。

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（收稿日期：2019-09-11? 本文編輯：王曉曄）