胃癌腹膜轉(zhuǎn)移治療的研究進(jìn)展

韓博涵 呂慧芳 陳小兵

[摘要] 胃癌腹膜轉(zhuǎn)移發(fā)病率高，生存期短，是晚期胃癌死亡的主要原因之一。盡管胃癌腹膜轉(zhuǎn)移的診療措施在不斷進(jìn)步，但胃癌腹膜轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后仍較差。有效預(yù)防胃癌腹膜轉(zhuǎn)移的發(fā)生與胃癌腹膜轉(zhuǎn)移的治療同等重要。腹膜轉(zhuǎn)移高危人群給予預(yù)防性腹腔熱灌注化療、術(shù)中腹腔灌注化療、術(shù)后早期腹腔化療及術(shù)后輔助化療，可改善患者的預(yù)后。胃癌腹膜轉(zhuǎn)移的治療以全身化療為主，可聯(lián)合多種治療手段，包括腹腔灌注化療、靶向治療及免疫治療等，特別是轉(zhuǎn)化治療可明顯改善胃癌腹膜轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后，但轉(zhuǎn)化治療人群的選擇、方案的選擇及轉(zhuǎn)化的時(shí)機(jī)仍是目前的重點(diǎn)和難點(diǎn)。本文將對(duì)近年來胃癌腹膜轉(zhuǎn)移治療的研究現(xiàn)狀進(jìn)行概述，從而為臨床實(shí)踐提供一定的參考。

[關(guān)鍵詞] 胃癌;腹膜轉(zhuǎn)移;預(yù)防;治療

[中圖分類號(hào)] R735.2? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-7210（2020）02（a）-0028-05

[Abstract] Peritoneal metastasis of gastric cancer has high incidence and short survival time， which is one of the main causes of death in advanced gastric cancer. In spite of several advances have been made in diagnosis and treatment， the prognosis of patients with peritoneal metastasis is still lower. Effective preventive measures are as important as treatment of peritoneal metastasis. Hyperthemic intraperitoneal perfusion chemotherapy， extensive intraoperative peritoneal lavage， early postoperative intraperitoneal chemotherapy and postoperative adjuvant chemotherapy can improve the prognosis of patients with peritoneal metastasis in high-risk groups. The systemic chemotherapy is the main treatment for peritoneal metastasis of gastric cancer， which can be combined with a variety of treatment methods， including intraperitoneal chemotherapy， targeted therapy and immunotherapy. In particular， the conversion therapy can significantly improve the prognosis of gastric cancer patients with peritoneal metastasis. However， the selection of the groups， the regimens and the timing of the conversion therapy are still the current focus and difficulty. This article summarizes the research status of treatment for peritoneal metastasis of gastric cancer in recent years， thus providing some references for the clinical practice.

[Key words] Gastric cancer; Peritoneal metastasis; Prevention; Treatment

胃癌是全球第五大惡性腫瘤，也是全球第三大癌癥相關(guān)死亡原因，對(duì)人類的健康造成了嚴(yán)重的威脅。在我國(guó)，胃癌的發(fā)病率和死亡率分別居惡性腫瘤的第三位及第二位。胃癌的轉(zhuǎn)移是造成胃癌高死亡率的主要原因，其中，腹膜轉(zhuǎn)移是進(jìn)展期胃癌最常見的轉(zhuǎn)移方式，占40%～63%。胃癌腹膜轉(zhuǎn)移患者的中位生存期僅有4個(gè)月，是造成胃癌高死亡率的重要原因之一[1]。因此，有效預(yù)防胃癌腹膜轉(zhuǎn)移的發(fā)生并進(jìn)行精準(zhǔn)的個(gè)體化治療對(duì)提高晚期胃癌患者的生存率和生存質(zhì)量至關(guān)重要。本文通過探究胃癌腹膜轉(zhuǎn)移的治療現(xiàn)狀，以對(duì)胃癌腹膜轉(zhuǎn)移的臨床治療提供參考。

1 胃癌腹膜轉(zhuǎn)移的預(yù)防治療

對(duì)于胃癌腹膜廣泛轉(zhuǎn)移的患者，任何治療對(duì)延長(zhǎng)患者的生存期均不會(huì)有很好的獲益，只有積極采取有效的預(yù)防措施，才能延長(zhǎng)患者生命，提高其生活質(zhì)量。在胃癌手術(shù)中，嚴(yán)格遵守?zé)o瘤術(shù)操作原則，盡量避免手術(shù)操作導(dǎo)致的癌細(xì)胞在腹腔內(nèi)脫落種植。對(duì)于有胃癌腹膜轉(zhuǎn)移高危因素的患者，可采取預(yù)防性腹腔熱灌注化療（hyperthemic intraperitoneal perfusion chemot-herapy，HIPEC）、術(shù)中廣泛腹腔灌洗（extensive intraoperative peritoneal lavage，EIPL）、術(shù)后早期腹腔化療（early postoperative intraperitoneal chemotherapy，EPIC）、術(shù)后全身輔助化療等對(duì)患者進(jìn)行預(yù)防性治療。

1.1 HIPEC

胃癌腹膜轉(zhuǎn)移的早期以微轉(zhuǎn)移為主，腹膜瘤結(jié)節(jié)體積小，轉(zhuǎn)移灶在術(shù)中較難發(fā)現(xiàn)，發(fā)現(xiàn)時(shí)多已發(fā)生腹腔廣泛播散，需及時(shí)進(jìn)行預(yù)防性治療。HIPEC是熱療、化療和腹腔灌注的綜合治療，術(shù)中應(yīng)用HIPEC可直接作用于癌細(xì)胞，影響腹膜微環(huán)境，以抑制癌細(xì)胞的種植和播散。有meta分析表明與單純手術(shù)比較，HIPEC聯(lián)合手術(shù)可提高胃癌腹膜轉(zhuǎn)移患者的生存率，降低復(fù)發(fā)率，且安全性較高[2]，但HIPEC作為預(yù)防性治療措施的臨床證據(jù)不足，仍需大量臨床數(shù)據(jù)支持。

1.2 EIPL

胃癌患者腹腔灌洗液癌細(xì)胞陽(yáng)性率在D2淋巴清掃術(shù)后較開腹時(shí)升高。有研究表明，EIPL治療聯(lián)合胃癌全切術(shù)及充分D2淋巴結(jié)清掃可改善CY1/P0期胃癌患者的預(yù)后，提高生存率，降低腹膜轉(zhuǎn)移率[3]。同時(shí)，有研究指出EIPL的加入可以提高D2淋巴結(jié)清掃胃切除術(shù)的安全性，減少術(shù)后短期并發(fā)癥和傷口疼痛，可作為胃癌腹膜轉(zhuǎn)移的預(yù)防性治療手段[4]。

1.3 EPIC

術(shù)后早期（7～10 d）殘余癌細(xì)胞增殖活躍，腹膜表面尚未發(fā)生粘連纖維化，此時(shí)EPIC可有效作用于殘余癌細(xì)胞。EPIC通常在術(shù)后第1～4/5天進(jìn)行，在傷口愈合之前行腹腔化療可避免藥物分配不均，同時(shí)能夠最大限度地消除術(shù)后纖維蛋白上附著的癌細(xì)胞[5]。研究發(fā)現(xiàn)，手術(shù)聯(lián)合EPIC的3年總生存率與無病生存率分別為74.3%、53.0%，單純手術(shù)的3年總生存率與無病生存率分別為34.7%、7.5%，提示EPIC是一項(xiàng)安全有效的預(yù)防腹膜轉(zhuǎn)移的手段[6]。細(xì)胞周期特異性藥物，如氟尿嘧啶（Fluorouracil，5-Fu）和紫杉類藥物等為推薦用藥。

1.4 術(shù)后全身輔助化療

胃癌術(shù)后給予系統(tǒng)的全身輔助化療是降低術(shù)后復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移的有效手段。目前臨床上常用口服氟尿嘧啶類藥物單藥或聯(lián)合奧沙利鉑作為術(shù)后輔助化療方案。

替吉奧（S-1）作為術(shù)后輔助化療首選的氟尿嘧啶類藥物不僅可以穿透血腹屏障，還可維持有效的藥物濃度。Sasako等[7]證實(shí)S-1術(shù)后輔助治療能夠提高D2胃切除的Ⅱ、Ⅲ期胃癌患者的總生存率和無復(fù)發(fā)生存率。Kanda等[8]對(duì)140例Ⅱ～Ⅲ期胃癌患者使用傾向性匹配分析發(fā)現(xiàn)S-1輔助化療組較單純手術(shù)預(yù)后更好，總體無復(fù)發(fā)率及總生存率均較高。氟尿嘧啶類藥物聯(lián)合奧沙利鉑作為術(shù)后輔助化療對(duì)胃癌腹膜轉(zhuǎn)移的預(yù)防也有較好效果。經(jīng)典實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，與單純的D2胃切除術(shù)比較，卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑（XELOX）輔助化療可顯著提高無病生存期[9]。一項(xiàng)回顧性研究將S-1或卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑術(shù)后輔助化療與術(shù)后單藥S-1組比較，S-1組和XELOX組3年無病生存期在2A、2B、3A期間無顯著差異（P > 0.05）。然而，輔助XELOX化療對(duì)D2淋巴結(jié)清掃后3B期、3C期胃癌患者療效優(yōu)于S-1。S-1組在胃癌3B期及3C期的生存率低于XELOX組[10]。

從長(zhǎng)遠(yuǎn)來看，術(shù)后預(yù)防性給予全身輔助化療對(duì)延長(zhǎng)胃癌患者的生存期、降低復(fù)發(fā)率及轉(zhuǎn)移率有益，但化療方案的選擇需依據(jù)患者病情而定。

2 胃癌腹膜轉(zhuǎn)移的治療

2.1 全身系統(tǒng)化療

對(duì)于已有明確胃癌腹膜轉(zhuǎn)移的患者來說，全身系統(tǒng)化療是治療的基礎(chǔ)。目前臨床首選化療方案是5-FU聯(lián)合鉑類，如S-1聯(lián)合奧沙利鉑或S-1聯(lián)合順鉑（Cisplatin，CDDP）。由于紫衫類化療藥能有效的穿過血-腹膜屏障并能在腹腔內(nèi)達(dá)到一定的藥物濃度，S-1聯(lián)合紫衫類在臨床中也有應(yīng)用。

2.2 腹腔灌注化療

腹腔灌注化療（intraperitoneal chemotherapy，IP）可提高局部藥物濃度，降低全身不良反應(yīng)，常作為全身系統(tǒng)化療基礎(chǔ)上的局部補(bǔ)充治療。紫杉醇因其可穿過血-腹膜屏障、分子量大、結(jié)構(gòu)復(fù)雜，腹腔清除延遲，可有效控制腹腔內(nèi)游離癌細(xì)胞特性，常作為IP的首選。

為了提高腹腔內(nèi)抗腫瘤藥物濃度，減輕全身不良反應(yīng)，新型藥物傳遞系統(tǒng)被廣泛探索。含有CDDP的明膠微球（Cisplatin-incorporated gelatin microspheres，GM-CDDP）是將聚合物膠束、微球和脂質(zhì)體主要用作CDDP的藥物傳遞載體，該載體無毒且可生物降解，通過腹腔注射持續(xù)釋放CDDP。動(dòng)物模型發(fā)現(xiàn)腹腔注射GM-CDDP小鼠比腹腔注射游離CDDP小鼠存活時(shí)間長(zhǎng)，且GM-CDDP治療小鼠體重并未減輕，腎毒性和血液毒性也較輕[11]。Yamashita等[12]報(bào)道了一種含有CDDP的明膠水凝膠顆粒（Cisplatin-incorporated Gelatin Gydrogel Granules，GMG-CDDP），與游離CDDP比較，有效延長(zhǎng)了小鼠的生存時(shí)間且全身毒性較低。

加壓腹腔內(nèi)氣霧劑化療（pressuried intraperitoneal aerosol chemotherapy，PIPAC）是一種新型的腹腔內(nèi)化療創(chuàng)新技術(shù)，該技術(shù)將微創(chuàng)（重復(fù)使用、生活質(zhì)量好）、腹腔內(nèi)給藥（瘤內(nèi)濃度高，全身毒性?。┘凹訅浩ǜ玫姆植己蜐B透）等技術(shù)優(yōu)勢(shì)相結(jié)合，通過氣溶膠的物理性質(zhì)及壓力提高化療療效[13]。系統(tǒng)回顧發(fā)現(xiàn)，在胃癌腹膜轉(zhuǎn)移患者中，PIPAC術(shù)后生存時(shí)間為13.4～15.4個(gè)月[14]。CDDP和阿霉素為目前PIPAC主要應(yīng)用藥物，奧沙利鉑在部分研究中也有應(yīng)用[15-16]，但目前PIPAC藥物最佳劑量、應(yīng)用時(shí)機(jī)及不良反應(yīng)等均在探索中。

2.3 手術(shù)治療

對(duì)于確診胃癌腹膜轉(zhuǎn)移的患者除發(fā)生外科急癥或化療后出現(xiàn)明顯腹膜緩解外，不推薦手術(shù)治療[17]。然而一項(xiàng)真實(shí)世界研究發(fā)現(xiàn)，與單純化療比較，姑息性胃切除術(shù)聯(lián)合化療可提高胃癌腹膜轉(zhuǎn)移患者的總生存率，化療方案和手術(shù)方式對(duì)療效均有一定影響，并初步表明以紫杉醇為基礎(chǔ)的化療方案更適合與姑息性胃切除術(shù)聯(lián)合，且接受部分胃切除術(shù)患者比接受全胃切除術(shù)患者生存率更高[18]。腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)（cytoreductive surgery，CRS）聯(lián)合HIPEC已在臨床應(yīng)用多年。CRS可切除肉眼可見的病灶，HIPEC可清除微小病灶，多項(xiàng)研究已證實(shí)CRS聯(lián)合HIPEC可有效延長(zhǎng)胃癌腹膜轉(zhuǎn)移患者生存期，提高患者生存率，但不能耐受手術(shù)或有其他部位遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者不適用該方案[19]。

轉(zhuǎn)化治療是指對(duì)于確診的手術(shù)切除不可根治的晚期胃癌、難以切除的局部進(jìn)展期胃癌和有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的晚期胃癌，通過化療、放療、靶向治療及免疫治療等方案，將不可切除的腫瘤轉(zhuǎn)變?yōu)橛惺中g(shù)指征且能做到R0切除、延長(zhǎng)無進(jìn)展生存期、提高總生存率和生活質(zhì)量的一種治療[20-21]。胃癌腹膜轉(zhuǎn)移目前常用轉(zhuǎn)化治療方案為多西他賽+CDDP+卡培他濱、多西他賽+CDDP+S-1和多西他賽+奧沙利鉑+卡培他濱三藥聯(lián)合方案。也有兩藥聯(lián)合靶向治療方案，對(duì)于HER-2陽(yáng)性的患者使用S-1+奧沙利鉑、XELOX聯(lián)合曲妥珠單抗，化療聯(lián)合阿帕替尼等，均取得一定效果。但轉(zhuǎn)化治療患者的選擇、最佳治療時(shí)機(jī)及后續(xù)治療方案的選定仍是難點(diǎn)。

2.4 靶向治療和免疫治療

全身靶向治療方案如曲妥珠單抗、貝伐單抗、雷莫蘆單抗、阿帕替尼、安羅替尼等已在臨床廣泛應(yīng)用，但有效的局部靶向治療（radioimmunotherapy，RIT）仍在研究中。RIT是一種靶向放射性同位素治療方法，該方法中抗體被用作放射性同位素治療的載體，在治療微轉(zhuǎn)移或播散性腫瘤時(shí)具有較大優(yōu)勢(shì)。Li等[22]在胃癌腹膜轉(zhuǎn)移的小鼠模型中使用211At-trastuzumab靶向放射治療，發(fā)現(xiàn)腹腔內(nèi)局部給予211At-trastuzumab能夠顯著延長(zhǎng)HER-2陽(yáng)性胃癌腹膜轉(zhuǎn)移小鼠的生存時(shí)間，且?guī)缀鯚o白細(xì)胞減少、肝腎功能變化等不良反應(yīng)發(fā)生。

免疫治療是目前實(shí)體瘤治療的熱點(diǎn)，免疫檢查點(diǎn)抑制劑PD-1抗體、PD-L1抗體及CTLA-4抑制劑都是當(dāng)前研究的焦點(diǎn)。依據(jù)ATTRACTION-2和KEYNOTE-059研究結(jié)果，納武利尤單抗（Nivolumab）、帕博麗珠單抗（Pembrolizumab）已被美國(guó)、日本、韓國(guó)批準(zhǔn)用于胃癌的三線治療。Nivolumab是一種PD-1抗體，在ATTRACTION-2研究中，Nivolumab組較安慰劑組有較長(zhǎng)的總體生存時(shí)間（8.59個(gè)月比4.14個(gè)月）、較高的總體生存率（26.2%比10.9%）和較長(zhǎng)的無進(jìn)展生存期（1.61個(gè)月比1.45個(gè)月）[23]。Pembrolizumab也是一種PD-L1抗體。KEYNOTE-059研究顯示，Pembrolizumab能給之前接受過至少二線化療、PD-L1陽(yáng)性[合并陽(yáng)性評(píng)分（CPS）≥1%]的晚期胃癌患者帶來生存獲益[24]。KEYNOTE-061研究顯示用于PD-L1陽(yáng)性（CPS≥1%）晚期胃癌或胃食管交界癌二線治療時(shí)，與紫杉醇化療比較，Pembrolizumab沒有顯著改善PD-L1陽(yáng)性胃癌患者的總生存期和無進(jìn)展生存期，但有更好的安全性，且其亞組分析顯示Pembrolizumab在美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）評(píng)分為0，CPS更高或微衛(wèi)星不穩(wěn)定的患者中效果更好[25]。免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療為晚期胃癌患者帶來了新的曙光，免疫治療也將成為晚期胃癌二線以后治療的核心。

3 小結(jié)

胃癌腹膜轉(zhuǎn)移的治療效果不佳導(dǎo)致患者的預(yù)后極差，有效地預(yù)防胃癌腹膜轉(zhuǎn)移的發(fā)生是改善胃癌患者預(yù)后的首要關(guān)鍵因素，而精準(zhǔn)的治療方案是提高胃癌腹膜轉(zhuǎn)移患者生存率的根本。隨著新藥的研發(fā)，各種各式的治療手段和方案層出不窮，特別是免疫治療時(shí)代的到來為胃癌患者帶來了新的希望。在這個(gè)提倡個(gè)體化診療的年代，如何早期預(yù)防及如何進(jìn)行精準(zhǔn)的個(gè)體化治療以提高胃癌腹膜轉(zhuǎn)移患者的生存率和生存質(zhì)量，將是未來研究的方向和重點(diǎn)。

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（收稿日期：2019-10-24? 本文編輯：張瑜杰）