EVL 和早期TIPS 治療肝硬化急性食管靜脈曲張出血的療效

蔣明遠(yuǎn) ，黃 華，路明亮，丁文靜，王家平，鄭蘇云，時(shí) 鑫

（1）曲靖市第一人民醫(yī)院消化內(nèi)鏡中心，云南曲靖 655000；2）昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，云南 昆明 650101）

食管胃靜脈曲張破裂出血（esophagogastric variceal bleeding，EGVB）再出血率和致死率極高，調(diào)查顯示，合并食管胃靜脈曲張（gastroesophageal varices，GOV）患者約占肝硬化患者總數(shù)的50%，并且每年以8%的速度進(jìn)展加重[1]；GOV 患者1 a出血率約為10%～16%，2 a 出血率約為25%[2]；患者首次出血的死亡率約為20%～35%[3]，然而，首次出血后存活的患者再出血的風(fēng)險(xiǎn)仍很高（1 a內(nèi)＞60%），死亡率約為20%[4]。食管毒脈曲張?zhí)自g(shù)（Endoscopic variceal ligation，EVL）是治療中-重度食管靜脈曲張出血（esophageal variceal bleeding，EVB）的首選方法，但該治療未能從根本上降低門靜脈壓力，仍有較高的再出血風(fēng)險(xiǎn)，患者反復(fù)出血需要多次治療，生存率因此受到影響。近期多項(xiàng)研究表明[5-7]，在急性EGVB 的高?；颊咧袘?yīng)用早期TIPS 治療（肝硬化急性出血后5 d內(nèi)行TIPS 治療）可顯著降低再出血率和死亡率；Baveno VI 專家共識(shí)[8]中亦強(qiáng)調(diào)了早期TIPS 治療肝硬化EGVB 的重要性，提出對(duì)于大出血和估計(jì)內(nèi)鏡治療成功率低的患者應(yīng)行早期TIPS 治療。本文通過(guò)回顧性分析，對(duì)比EVL 和早期TIPS 治療肝硬化急性EVB 的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

收集2014 年1 月至2016 年12 月于曲靖市第一人民醫(yī)院行EVL 或早期TIPS 治療且資料完整的肝硬化急性EVB 患者共48例。其中EVL 組男17例，女3例，年齡（52.60 ±14.26）歲，Child-Pugh 分級(jí)[9]A 級(jí)3 例、B 級(jí)11 例、C 級(jí)6例，GOV 程度G1 0 例、G2 6 例、G3 14 例，肝硬化病因乙肝10 例、丙肝4 例、酒精肝4 例、其他2 例；早期TIPS 組男18 例，女10 例，年齡（53.36±11.88）歲，Child-Pugh 分級(jí)A 級(jí)1 例、B 級(jí)15 例、C 級(jí)12 例，GOV 程度G1 2 例、G2 8例、G3 18 例，肝硬化病因乙肝15 例、丙肝6 例、酒精肝2 例、其他5 例。兩組患者一般資料（年齡、性別、Child-Pugh 分級(jí)、GOV 程度及肝硬化病因）差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

（1）經(jīng)臨床表現(xiàn)、影像學(xué)檢查或肝活檢證實(shí)為肝硬化，本次為患者首次或再發(fā)急性EVB 入院；（2）出血5 d 內(nèi)于曲靖市第一人民醫(yī)院行EVL 或TIPS 治療；（3）此前從未行內(nèi)鏡或TIPS 治療；（4）簽署手術(shù)知情同意書。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）合并嚴(yán)重心肺疾病、多器官衰竭、惡性腫瘤史，不能耐受治療者；（2）合并嚴(yán)重肝性腦病、門靜脈血栓、頑固性腹水、布加氏綜合征、凝血功能過(guò)差者；（3）因肝硬化門靜脈高壓接受任何介入或外科治療者；（4）存在明顯手術(shù)禁忌癥，或?qū)υ煊皠┻^(guò)敏者。

1.4 方法

EVL 和早期TIPS 均由經(jīng)驗(yàn)嫻熟的術(shù)者完成。EVL 治療后2 周復(fù)查胃鏡觀察有無(wú)出血，之后每3～6 個(gè)月復(fù)查胃鏡，如發(fā)現(xiàn)EVB 則重復(fù)行EVL 止血。早期TIPS 治療后1 周復(fù)查門靜脈彩超，2 周復(fù)查胃鏡，之后每3～6 月復(fù)查門靜脈CT，如發(fā)現(xiàn)分流道狹窄或閉塞則重復(fù)行球囊擴(kuò)張并植入支架。

1.5 隨訪及療效判定

對(duì)每位患者采用電話溝通、查閱住院資料等途徑進(jìn)行隨訪，直到患者死亡或失訪為止。隨訪2 a，對(duì)比兩組治療的一般資料、GOV 轉(zhuǎn)歸、再出血率、生存率、并發(fā)癥情況。

1.5.1 再出血判定肝硬化EGVB 防治指南[9]提出：出血控制后再次出現(xiàn)嘔血、黑便等消化道出血癥狀，收縮壓下降超過(guò)20 mL 汞柱或心率增加超過(guò)20 次/min，在未輸血情況下血紅蛋白下降超過(guò)30 g/mL；出血控制后72 h～6 周內(nèi)再發(fā)出血為早期再出血，出血控制6 周后再發(fā)出血為遲發(fā)性再出血。據(jù)此將出血控制后72 h 內(nèi)再發(fā)出血定義為急性期止血失敗。

1.5.2 GOV 療效判定根據(jù)2008 年肝硬化門脈高壓EGVB 防治共識(shí)[10]中分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，將GOV 分為輕（G1）、中（G2）、重（G3）3 個(gè)級(jí)別，現(xiàn)將GOV 療效判定規(guī)定如下：改善：G3～G2/G2～G1降低一個(gè)級(jí)別及以上；消失：胃鏡下GOV 消失；無(wú)效：GOV 無(wú)變化或較前加重。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

統(tǒng)計(jì)分析選擇SPSS 軟件，計(jì)量資料并且符合正態(tài)分布，用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，t檢驗(yàn)進(jìn)行對(duì)比；計(jì)數(shù)資料采用n（%）描述，比較用X2檢驗(yàn)或fisher 確切概率法；計(jì)算術(shù)后累積未再出血率、累積生存率，采用生存曲線Kaplan-Meier分析，兩組間比較用Log-rank 檢驗(yàn)，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 GOV 轉(zhuǎn)歸比較

早期TIPS 組比EVL 組GOV 改善率高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；早期TIPS 組比EVL 組GOV 無(wú)效率低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組GOV 消失率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 治療前后GOV 程度比較［n（%）］Tab.1 A comparison of GOV degree before and after treatment ［n（%）］

2.2 再出血情況比較

早期TIPS 組比EVL 組未出血率高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；雖然在早期再出血率、遲發(fā)性再出血率方面，EVL 組比早期TIPS 組要高，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），兩組治療均有1 例急性期止血失敗，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表2。

表2 兩組患者治療后再出血情況比較［n（%）］Tab.2 A comparison of rebleeding after treatment between the two groups ［n（%）］

EVL 組和早期TIPS 組患者2 a 累積再出血率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（75.0% vs 39.3%，X2=7.023，P=0.008，Log-rank 檢驗(yàn)，見圖1。

2.4 兩組患者生存率對(duì)比

EVL 組和早期TIPS 組患者2 a 累積生存率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（85%vs 92.8%，X2=0.766，P=0.381，Log-rank 檢驗(yàn)，見圖2。

圖1 2 組患者累積未再出血率Kaplan-Meier 曲線Fig.1 Kaplan-meier curve of cumulative non -rebleeding rate in the two groups

圖2 2 組患者累積生存率Kaplan-Meier 曲線Tab.2 Kaplan-meier curve of cumulative survival rate for the two groups

2.5 并發(fā)癥比較

在2 a 隨訪期間內(nèi)，EVL 組患者并發(fā)門靜脈血栓3 例、肝Ca 2 例、腹腔積液2 例、發(fā)熱1 例、牙齦出血2 例；早期TIPS 組患者并發(fā)門靜脈血栓4 例、肝Ca 3 例、腹腔積液4 例、發(fā)熱3 例、牙齦出血5 例，兩組間對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。早期TIPS 組中HE 發(fā)病率為39.3%（11/28），EVL 組中HE 發(fā)病率為5%（1/20），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

3 討論

內(nèi)鏡目前仍是診斷EGVB 最可靠、最有效的檢查手段，國(guó)內(nèi)指南[11]推薦在出血12～24 h 內(nèi)行內(nèi)鏡檢查，強(qiáng)調(diào)早期內(nèi)鏡的干預(yù)與治療。我國(guó)2016 年肝硬化EGVB 防治指南[9]推薦EVL 應(yīng)作為肝硬化EVB 一級(jí)預(yù)防治療，預(yù)防肝硬化首次EVB，EVL 和非選擇性β-受體阻滯劑存在相同的療效，指南推薦GOV 直徑在1～1.5 cm 的患者早期接受EVL 治療。TIPS 雖然在EGVB 后預(yù)防再出血方面，療效的確優(yōu)于內(nèi)鏡治療，但該治療存在較高的肝性腦病及其他并發(fā)癥，此外，對(duì)患者存活率無(wú)顯著改善，所以常被作為內(nèi)鏡止血失敗首選的補(bǔ)救方案。隨著早期TIPS 概念的提出[5]，為EGVB 治療提供了一條新思路。

本文早期TIPS 組較EVL 組GOV 改善率高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），早期TIPS 組較EVL 組GOV 無(wú)效率低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)果表明TIPS 通過(guò)分流讓門靜脈壓力顯著下降，改善門靜脈高壓癥狀的同時(shí)極大緩解了GOV 程度，較EVL 更有優(yōu)勢(shì)。分析原因考慮兩者治療機(jī)制的不同，TIPS 主要為建立門-體分流，從而降低門靜脈壓力，改善GOV；EVL 則是通過(guò)套扎曲張靜脈，實(shí)際上是一種斷流術(shù)，阻斷可能或已經(jīng)出血的曲張靜脈，并不能有效緩解門靜脈壓力。

在隨訪期間內(nèi)EVL 組再出血患者15 例，早期TIPS 組再出血患者11 例，早期TIPS 組比EVL 組未出血率高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)果表明早期TIPS 能較好地控制再出的發(fā)生。在隨訪期間內(nèi)，EVL 組和早期TIPS 組患者2 a 累積再出血率分別為75.0%和39.3%，Log-rank 檢驗(yàn)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。說(shuō)明早期TIPS 在長(zhǎng)遠(yuǎn)止血方面更具有優(yōu)勢(shì)。分析原因考慮：（1）EVL 治療在操作中，只能對(duì)明顯曲張的食管靜脈進(jìn)行橡皮圈套扎，而細(xì)小靜脈、栓塞穿支靜脈則毫無(wú)辦法，無(wú)法從根源上解決門靜脈高壓，有較高的再出血率；（2）門靜脈高壓則是EVB 發(fā)生的主要原因，EVL 治療通過(guò)結(jié)扎曲張靜脈阻截血流達(dá)到止血目的，但壓力持續(xù)存在并逐漸加重，導(dǎo)致結(jié)扎曲張靜脈周圍血流壓力驟高，進(jìn)而形成新的曲張靜脈，治標(biāo)不治本。然而，TIPS 通過(guò)分流，緩解了門靜脈壓力的同時(shí)改善了GOV 程度，進(jìn)而降低了再出血風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)再出血防治有很好的效果。本研究EVL 組較早期TIPS 組早期再出血率（15%vs 3.6%）、遲發(fā)性再出血率（55% vs 32.1%）均高，有一定對(duì)比性，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），考慮本研究樣本量偏少可能，應(yīng)該擴(kuò)大樣本量進(jìn)行調(diào)查。

Holster 等[12]研究發(fā)現(xiàn)，TIPS 雖然減少再出血率，但并不能提高患者生存率。本文結(jié)果顯示EVL 組和早期TIPS 組患者2 a 累積生存率分別為85%和92.8%，Log-rank 檢驗(yàn)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)果表明早期TIPS 并不能改善肝硬化患者生存率，分析原因考慮不管是EVL 還是早期TIPS 治療都不能阻止肝硬化失代償期的病程進(jìn)展。

Halabi 等[7]一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的薈萃分析評(píng)估早期TIPS 和內(nèi)鏡治療在肝硬化急性EGVB 中的安全性和有效性，結(jié)果表明早期TIPS 減少再出血優(yōu)于內(nèi)鏡治療，在不增加肝性腦病發(fā)病率的情況下降低死亡率，與Monescillo 等[6]有相同的結(jié)論。本文中早期TIPS 組中肝性腦病發(fā)病率比EVL 組高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（39.3%vs 5%，P＜0.05）。提示早期TIPS 較EVL 治療并不能顯著降低肝性腦病發(fā)病率，早期TIPS 仍有較高的肝性腦病發(fā)病率，本文結(jié)果與上述國(guó)外研究結(jié)果有差異，分析原因考慮主要還是與兩者治療機(jī)制相關(guān)，TIPS 治療中通過(guò)門-體分流降低門靜脈高壓，使得一部分門靜脈回收血液沒有經(jīng)過(guò)肝臟代謝解毒作用，而直接進(jìn)入循環(huán)及血腦屏障，從而誘發(fā)肝性腦病，本研究患者Child-Pugh 分級(jí)較重，樣本量較少可能導(dǎo)致結(jié)果出現(xiàn)一定偏倚。

綜上所述，EVL 和早期TIPS 均有較好的急性期止血效果，急性期止血兩者治療均可選擇，早期TIPS 極大緩解了GOV 程度，預(yù)防遠(yuǎn)期再出血更具有優(yōu)勢(shì)，但并發(fā)肝性腦病概率較高，且不能顯著改善患者生存率。作為一項(xiàng)臨床回顧性研究，本文存在很多不足之處，例如：地域限制、樣本量較少、部分病人資料缺失以及隨訪時(shí)間不夠長(zhǎng)等。結(jié)果或許帶有一定偏倚，仍需不斷設(shè)計(jì)研究方案，進(jìn)行前瞻性、大樣本、多中心實(shí)驗(yàn)來(lái)證實(shí)。