秋水仙堿在心血管系統(tǒng)抗炎的臨床進(jìn)展*

陳爾意, 王大英

上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬普陀醫(yī)院心血管內(nèi)科(上海 200062)

秋水仙堿作為一種天然植物中提取的經(jīng)典的抗炎劑，被很多臨床研究證實(shí)通過(guò)影響微管、巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞等多種途徑來(lái)達(dá)到抗炎的目的。心血管疾病的發(fā)病與炎癥息息相關(guān)，秋水仙堿作為臨床上經(jīng)典的治療痛風(fēng)的藥物，許多臨床研究發(fā)現(xiàn)秋水仙堿在治療痛風(fēng)的同時(shí)，也降低了心血管疾病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，這可能與秋水仙堿可以通過(guò)多種抗炎途徑來(lái)干預(yù)心血管炎癥，從而降低心血管疾病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。

1 心血管疾病和炎癥息息相關(guān)

炎癥在心血管疾病發(fā)展中的重要作用在目前許多的臨床研究中得到證實(shí)。對(duì)于冠心病，炎癥作為冠心病發(fā)病機(jī)制中的重要一環(huán)，炎癥參與了各個(gè)階段冠心病的發(fā)病機(jī)制。內(nèi)皮以及內(nèi)膜的損傷，從斑塊到動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展被認(rèn)為是一個(gè)炎癥的過(guò)程，當(dāng)血管斑塊破裂導(dǎo)致急性冠脈閉塞時(shí)，炎癥的作用更加突出[1]。脂質(zhì)學(xué)說(shuō)作為冠心病最經(jīng)典的理論，脂質(zhì)對(duì)于冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展起著關(guān)鍵作用，而脂質(zhì)所誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)對(duì)于血管內(nèi)皮的破壞密切相關(guān)；Rajamaki等[2]的研究顯示膽固醇晶體可以直接激活NLRP3炎性體，從而驅(qū)動(dòng)白細(xì)胞介素-1β(IL-1β)的產(chǎn)生。同時(shí)，脂質(zhì)可以誘導(dǎo)白細(xì)胞的激活[3]，白細(xì)胞分泌的金屬蛋白酶和其他基質(zhì)破壞酶引起了斑塊的不穩(wěn)定[4-5]，急性冠脈綜合征的發(fā)生與此可能有一定的關(guān)系。

同樣，炎癥在慢性心力衰竭(CHF)中的作用也不容忽視，炎癥因子可以通過(guò)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡及促進(jìn)心臟重塑，影響心臟收縮功能。在CHF患者的外周血中腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)、IL-1β和C反應(yīng)蛋白(CRP)的濃度顯著升高[6]。IL-1β不僅介導(dǎo)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展，還參與了急性心肌梗死后心臟重塑以及心力衰竭的惡化；NALP3/NRLP3炎性體作為IL-1β的主要來(lái)源，也與心血管關(guān)系密切[7-8]。低生理水平的TNF-α有幫助組織重塑和修復(fù)的作用，而在CHF中，明顯升高的TNF-α?xí)@著增加細(xì)胞外基質(zhì)的重塑、心肌細(xì)胞肥大、纖維化和細(xì)胞凋亡。p38 促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)作為T(mén)NF-α的主要作用途徑及其促炎作用的發(fā)揮主要依賴于IL-1β和IL-6等幾種細(xì)胞因子的介導(dǎo)[9]。同時(shí)，活化因子和中性粒細(xì)胞經(jīng)證實(shí)也參與冠心病的發(fā)展[10-12]。

心房顫動(dòng)(房顫)是目前臨床上最常見(jiàn)的心律失常類型，目前的確切病因尚不明確，因而治療效果具有一定的局限性。近年來(lái)，一些臨床證據(jù)表明炎癥在房顫的發(fā)病機(jī)制中起重要作用；因此，應(yīng)用抗炎的方法來(lái)預(yù)防、改善房顫的發(fā)生、發(fā)展，可能在未來(lái)有一定的潛力。炎癥與房顫的發(fā)生率和預(yù)后密切相關(guān)，房顫患者的心房組織可見(jiàn)炎性浸潤(rùn)[13-14]。在血清學(xué)中可見(jiàn)炎癥因子升高，如CRP、IL-6、IL-8、IL-10、TNF-α、單核細(xì)胞趨化蛋白-1(MCP-1)[15]。此外，作為心肌細(xì)胞骨架的主要成分，微管裝配可以增加細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)蛋白的沉積，而升高的ECM蛋白可以通過(guò)影響電活動(dòng)和結(jié)果重塑來(lái)提高房顫的發(fā)病率[16-19]。作為房顫發(fā)生的危險(xiǎn)因素之一，舒張壓和收縮壓的升高增加左心房的壓力，來(lái)促進(jìn)間質(zhì)纖維化以及炎性浸潤(rùn)從而促進(jìn)房顫的心房基質(zhì)的發(fā)展[20]；不同的生活方式可能對(duì)房顫具有促進(jìn)作用；一些臨床研究表明：長(zhǎng)期的耐力訓(xùn)練，以及久坐不動(dòng)的生活方式，可能導(dǎo)致全身慢性炎癥，反過(guò)來(lái)也可以促進(jìn)房顫的發(fā)生[21-22]；高尿酸血癥通過(guò)激活炎癥從而來(lái)實(shí)現(xiàn)尿酸的轉(zhuǎn)運(yùn)，同時(shí)它也反過(guò)來(lái)促進(jìn)了房顫的發(fā)展[23]。

對(duì)于心包炎等其他心血管疾病，臨床研究表明促炎癥因子也起著重要的作用[24-25]。炎癥因子在心血管疾病中所起的作用越來(lái)越受到關(guān)注，也為我們臨床治療提供新的選擇；我們可以通過(guò)干預(yù)炎癥，來(lái)減少心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)，近年的CANTOS研究首次證實(shí)了這一點(diǎn)[26]。

2 秋水仙堿干預(yù)心血管炎癥的基礎(chǔ)研究

秋水仙堿是一類與非甾體抗炎藥(NSAID)不同的抗炎藥，可通過(guò)不同的抗炎途徑發(fā)揮作用。相對(duì)于NSAID通過(guò)花生四烯酸途徑來(lái)產(chǎn)生抗炎作用，秋水仙堿主要通過(guò)于微管相結(jié)合的形式來(lái)產(chǎn)生其獨(dú)特的抗炎作用；秋水仙堿可與α-和β-微管蛋白特異性相結(jié)合形成微管蛋白 - 秋水仙堿復(fù)合物，微管網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)消失，從而使微管處于過(guò)解聚狀態(tài)，來(lái)不同程度降低糖酵解關(guān)鍵酶的活性，進(jìn)而對(duì)缺血、缺氧的心肌有一定的保護(hù)作用[27]。微管過(guò)解聚狀態(tài)還可以抑制囊泡的運(yùn)輸，以及細(xì)胞因子分泌，吞噬作用，遷移和分裂。同時(shí)，在秋水仙堿高濃度的狀態(tài)下，秋水仙堿甚至可以解離微管[28]。

富含亮氨酸重復(fù)序列(NLR)受體家族的核苷酸結(jié)合結(jié)構(gòu)域在識(shí)別危險(xiǎn)相關(guān)信號(hào)中起著重要作用；NLRs形成多蛋白復(fù)合物 (炎性體)，誘導(dǎo)促炎細(xì)胞因子，特別是IL-1β，從而產(chǎn)生炎癥[29]。秋水仙堿可通過(guò)抑制NLRP3炎性體來(lái)阻斷IL-1β的加工和釋放，抑制參與細(xì)胞調(diào)節(jié)基因的表達(dá)；秋水仙堿中斷了活性NLRP3炎性體的過(guò)程可能源于秋水仙堿破壞了微管介導(dǎo)的線粒體(內(nèi)源性半胱天冬酶募集結(jié)構(gòu)域所在位置)轉(zhuǎn)運(yùn)到內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(NLRP3定位點(diǎn))的過(guò)程；定位的NLRP3和ASC(內(nèi)源性半胱天冬酶募集結(jié)構(gòu)域)是組裝和激活炎性體以產(chǎn)生成熟IL-1β所必需的[30-31]。同時(shí)，預(yù)防性低劑量持續(xù)使用秋水仙堿可以使秋水仙堿在巨噬細(xì)胞內(nèi)達(dá)到較高濃度，從而產(chǎn)生對(duì)NLRP3炎性體的抑制[32]。此外，秋水仙素可以調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞上黏附蛋白的表達(dá)，從而抑制IL-1誘導(dǎo)的L-選擇表達(dá)，調(diào)節(jié)細(xì)胞因子的成熟和釋放，以及降低了中性粒細(xì)胞趨于細(xì)胞因子[30-31,33-34]。

同時(shí)，秋水仙堿還可以通過(guò)微管解聚來(lái)減少中性粒細(xì)胞的選擇性表達(dá)并干擾內(nèi)皮細(xì)胞上E選擇蛋白的分布以防止中性粒細(xì)胞向炎癥部位的聚集和黏附[35]。秋水仙堿還可以抑制中性粒細(xì)胞的趨化性及其產(chǎn)生的超氧化物，可以減少鈣(Ca2+)流入中性粒細(xì)胞來(lái)減少氧化應(yīng)激[32,36]。

作為炎癥的誘導(dǎo)劑及介質(zhì)，白三烯B4對(duì)于NLRP3炎性體的活化以及隨之釋放IL-1β必不可少。同時(shí)，白三烯B4可以促使中性粒細(xì)胞向炎癥部位聚集和黏附[37]。目前的一些研究表明秋水仙堿可以顯著抑制白三烯B4對(duì)于中性粒細(xì)胞向炎癥部位的聚集和黏附，并減少毛細(xì)血管滲出白細(xì)胞[38]，從而減少局部炎癥的集聚。

秋水仙堿誘導(dǎo)的微管抑制以及破壞TNF-α—NF-κB途徑的信號(hào)傳導(dǎo)，進(jìn)一步抑制了巨噬細(xì)胞和NF-κB的活化[33-34]。秋水仙堿還抑制半胱天冬酶-1的活化，抑制的半胱天冬酶-1會(huì)影響IL-1β前體向活性IL-1β的轉(zhuǎn)化，從而導(dǎo)致細(xì)胞因子如TNF-α、IL-6的二次減少[39]。

秋水仙堿潛在的抗炎活性還包括影響肥大細(xì)胞，促進(jìn)樹(shù)突狀細(xì)胞的成熟等[32,39]。除外這些抗炎作用，秋水仙堿還具有抗纖維化作用和抑制內(nèi)膜增生和白細(xì)胞血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)的表達(dá)[32,40]，這對(duì)于心臟重塑具有抑制作用，可以進(jìn)一步影響心功能。秋水仙堿還可以調(diào)節(jié)心房電活動(dòng)和Ca2+并減弱膠原蛋白的電效應(yīng)[41]，后者與房顫的發(fā)生密切相關(guān)。秋水仙堿主要的抗炎機(jī)制見(jiàn)圖1。

3 臨床應(yīng)用

目前醫(yī)學(xué)界所公認(rèn)的秋水仙堿在心血管疾病應(yīng)用最早、療效最確切的是治療心包炎。早在上世紀(jì)80年代，Rodríguez de la Serna等[42]就首次報(bào)道了秋水仙堿對(duì)于治療類固醇依賴性復(fù)發(fā)性心包炎患者中的療效。更多秋水仙堿在心包炎中作用的臨床證據(jù)在隨后的一些大型臨床研究被證實(shí)。Imazio等[43]進(jìn)行的一項(xiàng)臨床多中心、隨機(jī)、雙盲的前瞻性研究結(jié)果表明：與安慰組相比，使用秋水仙堿治療復(fù)發(fā)性心包炎可顯著降低心包炎的復(fù)發(fā)率，證明了秋水仙堿對(duì)于復(fù)發(fā)性心包炎的二級(jí)預(yù)防是安全有效的。ESC 2015年的心包疾病的診斷和管理指南更將秋水仙堿推薦為一線臨床治療藥物，同時(shí)指出秋水仙堿可以加強(qiáng)阿司匹林或NSAID的作用，提高緩解率，并減少了心包炎的復(fù)發(fā)率[44]。

房顫、尤其是術(shù)后房顫，與炎癥密切相關(guān)，利用秋水仙堿的抗炎特性，是預(yù)防和治療房顫的新方向。2014年AHA/ACC/HRS房顫患者管理指南將秋水仙堿作為預(yù)防術(shù)后房顫的Ⅱb類推薦[45]，這也是秋水仙堿在心血管疾病中作為常規(guī)預(yù)防藥物的推薦。

圖1 秋水仙堿主要的抗炎機(jī)制

隨后的一些動(dòng)物試驗(yàn)和臨床研究進(jìn)一步肯定了秋水仙堿的作用。Singhal等[46]進(jìn)行的一項(xiàng)動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果顯示秋水仙堿通過(guò)調(diào)節(jié)離子通道基因表達(dá)并激活PI3K/AKT/eNOS信號(hào)通路來(lái)抑制衰竭心臟的房顫，并且可能有逆轉(zhuǎn)心肌重構(gòu)的作用；Lennerz等[47]的一項(xiàng)臨床薈萃分析顯示與安慰劑或常規(guī)治療相比，秋水仙堿可以使術(shù)后房顫的發(fā)生減少30%，可作為術(shù)后房顫的一級(jí)預(yù)防用藥；另外一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的Meta分析也證實(shí)了秋水仙堿可以顯著降低心臟術(shù)后房顫發(fā)生的概率(OR0.52; 95%CI0.40～0.68，P<0.001，I2=0%)[48]。

在急性冠脈綜合征方面，近些年的一些動(dòng)物試驗(yàn)和臨床研究也證實(shí)了秋水仙堿的突出作用。在最近的一項(xiàng)動(dòng)物試驗(yàn)中，對(duì)大鼠進(jìn)行40 min左前降支冠狀動(dòng)脈閉塞，然后再灌注120 min，在手術(shù)前24 h和手術(shù)前即刻給予秋水仙堿(0.3 mg/kg)或載體，結(jié)果顯示與單獨(dú)的IL-1β組相比，秋水仙堿與IL-1β聯(lián)合組顯著降低了梗塞面積[(47.1±2.2)%，P<0.05]，而單獨(dú)使用秋水仙堿組顯示出比秋水仙堿-IL-1β聯(lián)合組更加突出的心臟保護(hù)作用[49]。另外一項(xiàng)小鼠試驗(yàn)中也證實(shí)了秋水仙堿可以顯著降低小鼠的梗塞面積，降低肌鈣蛋白，改善血液動(dòng)力學(xué)參數(shù)并減少心臟纖維化[50]。秋水仙堿不僅在急性期對(duì)心臟具有保護(hù)作用，對(duì)改善預(yù)后也有顯著作用；對(duì)于急性心肌梗死后1 h至第7天短期給予秋水仙堿治療，研究結(jié)果表明秋水仙堿成功減少促炎細(xì)胞因子和NLRP3炎性體，顯著提高了存活率，改善左心室舒張末期直徑和射血分?jǐn)?shù)[51]。而對(duì)于秋水仙堿長(zhǎng)期治療的一項(xiàng)Cochrane評(píng)價(jià)和薈萃分析顯示秋水仙堿對(duì)全因死亡率沒(méi)有顯著影響。中等質(zhì)量證據(jù)表明，心肌梗死的RR降低了80%[52]。但是另外一項(xiàng)薈萃分析顯示：經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療后患者的支架內(nèi)再狹窄率沒(méi)有顯著降低(OR0.61,95%CI0.24～1.57,P=0.31)，而且秋水仙堿治療的患者(12.5%)治療中止率更高(4.9%)(OR2.89,95%CI1.76～4.74,P=0.001)[53]，這也表明了秋水仙堿對(duì)于急性冠脈綜合征的利弊目前還有許多尚未確定的地方，這也是需要我們進(jìn)一步去進(jìn)行大規(guī)模臨床研究來(lái)明確。

對(duì)于心力衰竭的患者，使用6個(gè)月秋水仙堿治療慢性心力衰竭的一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)研究顯示CRP和IL-6均顯著降低，但對(duì)于患者功能狀態(tài)產(chǎn)生并未產(chǎn)生任何顯著影響[54]。炎癥因子對(duì)于心力衰竭的作用不容忽視，雖然目前臨床對(duì)于秋水仙堿在心力衰竭的臨床研究不多，但秋水仙堿對(duì)于炎癥的獨(dú)特作用，有可能會(huì)成為心力衰竭治療的一個(gè)新的潛力點(diǎn)。

4 總結(jié)

秋水仙堿作為臨床上一種經(jīng)典的具有強(qiáng)效抗炎的老藥，近年來(lái)，它在心血管方面的作用越來(lái)越受到關(guān)注，秋水仙堿在心血管方面獨(dú)特的作用也被越來(lái)越多的臨床研究所證實(shí)：對(duì)于心包炎、房顫、心肌梗死及心力衰竭的治療，都顯示出了積極的意義；然而，對(duì)于秋水仙堿的用量以及秋水仙堿在這些心血管疾病的作用機(jī)制上尚待臨床研究進(jìn)一步明確；對(duì)于秋水仙堿的不良反應(yīng)(主要為腹瀉、惡心嘔吐等胃腸道反應(yīng)及肝毒性等)及其帶來(lái)的治療終止也需要我們重視。總的來(lái)說(shuō)，作為一種臨床上常見(jiàn)的廉價(jià)藥物，秋水仙堿在心血管炎癥方面的作用值得我們重視，目前的臨床證據(jù)及作用機(jī)制雖然尚未完全明確，也需要我們更多的臨床試驗(yàn)去研究。