原位肝移植術(shù)后急性肺損傷臨床因素分析

蔡俊剛, 李占軍, 吳安石

1北京大學(xué)國際醫(yī)院麻醉科(北京 102206)； 2中國人民解放軍總醫(yī)院第三醫(yī)學(xué)中心(北京 100039)； 3首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院麻醉科(北京 100020)

肝移植手術(shù)是通過手術(shù)方式將健康肝臟植入到患者體內(nèi)，使終末期肝病患者肝功能恢復(fù)的治療手段[1]。按照肝移植部位不同可分為異位肝移植和原位肝移植。原位肝移植是指將患者病變肝部位切除，嚴(yán)格按照人體解剖結(jié)構(gòu)，將外源肝臟植入患者原肝臟部位。急性肺損傷是各種治傷原因?qū)е氯梭w肺泡毛細(xì)血管和上皮細(xì)胞損傷，造成患者肺泡水腫，導(dǎo)致患者急性呼吸功能不全，主要特征是通氣/血流比例失調(diào)、肺順應(yīng)性降低、肺容積減少等，臨床上特征主要是呼吸窘迫、低氧血癥[2]。目前臨床上原位肝移植后急性肺損傷仍十分常見，國內(nèi)部分研究人員發(fā)現(xiàn)，其發(fā)病率高達(dá)40%左右，病死率高達(dá)25%～30%，患者進(jìn)行手術(shù)治療過程中肺功能受損甚至呼吸衰竭較為常見，這也是導(dǎo)致患者手術(shù)之后延長患者住院時間和導(dǎo)致患者死亡的重要原因，同時對患者新植入肝臟發(fā)揮功能有嚴(yán)重影響，從而影響患者康復(fù)[3-4]。目前國外部分研究機(jī)構(gòu)在這方面有一定研究成果，但是國內(nèi)對此方面大樣本研究較少，為更深入地分析了解原位肝移植術(shù)后急性肺損傷臨床因素以及發(fā)病機(jī)制，本院認(rèn)真篩選病例，采取控制單一變量方法進(jìn)行研究分析，本次研究結(jié)果將為治療原位肝移植術(shù)后急性肺損傷提供準(zhǔn)確真實的結(jié)果，具有指導(dǎo)性意義，現(xiàn)將結(jié)果報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年2月至2017年5月在本院接受治療的92例原位肝移植患者為研究對象，其中男71例，女21例，年齡28～76歲，平均(50.32±10.81)歲。根據(jù)急性肺損傷診斷標(biāo)準(zhǔn)，對所有患者術(shù)后3 d內(nèi)進(jìn)行血氣分析，每一次血氣分析結(jié)果氧合指數(shù)>300 mmHg，則為非急性肺損傷組，共48例，出現(xiàn)任意一次氧合指數(shù)≤300 mmHg，則為急性肺損傷組，共44例。本研究經(jīng)本院倫理委員會審核，患者或家屬均簽署知情同意書。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)2015年9月3—6日在貴州貴陽召開的中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)年會-2015暨次全國呼吸病學(xué)學(xué)術(shù)會議提出的急性肺損傷診斷標(biāo)準(zhǔn)為：有引發(fā)該病的高危因素；發(fā)病急，呼吸窘迫；氧合指數(shù)≤300 mmHg；X線檢測顯示雙肺呈斑片狀陰影；肺動脈楔壓≤18 mmHg。

1.3 納入和排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：原位肝移植術(shù)后急性肺損傷患者；患者未患有影響本次研究的其他疾?。蝗氡驹褐拔催M(jìn)行其他治療；自愿參與研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：患者診斷、治療等病歷資料不全者；患有肝癌等其他疾病的患者；過敏體質(zhì)；無法參與研究的；中途退出研究的；精神病患者；孕婦及哺乳期患者。

1.4 研究方法 所有患者手術(shù)后回ICU病房后，使用呼吸機(jī)控制呼吸，使患者呼吸頻率控制在15～20次/min?；颊甙纬鰵夤懿骞芎蠼o予雙鼻腔導(dǎo)管供氧，氧氣流量為5 L/min，使用上海蒲拓光電儀器有限公司生產(chǎn)的血氣分析儀對患者進(jìn)行血氣分析；日?；灮颊吒文I功能、血常規(guī)、凝血四項等；每天對患者進(jìn)行X線檢查、彩色超聲檢查，同時監(jiān)測患者血壓、心率等指標(biāo)?；颊哌M(jìn)行移植手術(shù)后第1天口服浙江泰利森藥業(yè)有限公司生產(chǎn)的他克莫司膠囊2 mg，2次/d，口服福建古田藥業(yè)有限公司生產(chǎn)的嗎替麥考酚脂膠囊750 mg，2次/d。靜脈推注浙江康德藥業(yè)集團(tuán)有限公司生產(chǎn)的呋塞米20 mg，2次/d，用于預(yù)防感染。對于發(fā)生急性肺損傷患者，根據(jù)患者病情發(fā)展，適當(dāng)上調(diào)吸氧流量，加大患者利尿程度，減輕患者肺水腫程度。如果患者病情尚無好轉(zhuǎn)，則使用上海知閔儀器設(shè)備有限公司生產(chǎn)的無創(chuàng)呼吸機(jī)輔助患者呼吸。

1.5 觀察指標(biāo) 觀察記錄患者的年齡、性別、術(shù)前肝腎功能、腹腔積液狀況、術(shù)中輸血量、感染情況、并發(fā)癥情況等指標(biāo)。

2 結(jié)果

2.1 急性肺損傷發(fā)生情況分析 92例患者中有44例患者發(fā)展為急性肺損傷，發(fā)生率為47.83%，發(fā)生急性肺損傷最早為手術(shù)之后2 h，最長時間為術(shù)后73 h，平均(24.72±4.12)h，共死亡患者9例，死亡率9.78%，其中急性肺損傷組患者死亡8例，死亡率為8.69%。

2.2 原位肝移植術(shù)后急性肺損傷臨床單因素結(jié)果分析 原位肝移植術(shù)后急性肺損傷的發(fā)生與重癥肝炎、發(fā)生感染、冷缺血時間過長、腎功能不全和術(shù)中大量輸血等因素密切相關(guān)(P<0.05)，與性別、年齡、腦病、腹腔積液等因素?zé)o關(guān)(P>0.05)，見表1。

表1 原位肝移植術(shù)后急性肺損傷臨床單因素結(jié)果分析例

2.3 原位肝移植術(shù)后急性肺損傷臨床回歸分析結(jié)果 重癥肝炎、術(shù)中大量輸血和冷缺血時間過長是原位肝移植術(shù)后急性肺損傷發(fā)生的獨立危險因素(P<0.05)，見表2。

表2 原位肝移植術(shù)后急性肺損傷臨床回歸分析結(jié)果

3 討論

肝硬化失代償或重癥肝炎患者體內(nèi)膽紅素明顯升高，凝血功能較差，病情越重Meld評分越高，術(shù)后出現(xiàn)肺損傷可能性越大。韓永仕等[5]總結(jié)82例肝移植術(shù)后患者，出現(xiàn)急性肺損傷39例，發(fā)生率47.56%，對39例急性肺損傷患者進(jìn)行多因素logistic回歸分析，發(fā)現(xiàn)術(shù)前肝硬化失代償、凝血功能異常等情況是肝移植術(shù)后早期急性肺損傷的危險因素。本研究92例患者中有44例患者發(fā)展為急性肺損傷，發(fā)生率為47.83%，術(shù)前重癥肝炎14例，有12例發(fā)生了急性肺損傷，可見重癥肝炎患者更容易出現(xiàn)急性肺損傷。

肝移植患者術(shù)前可能存在肺部或肺外感染，更容易引起急性肺損傷。肝移植手術(shù)創(chuàng)傷大、時間長，術(shù)中阻斷門靜脈，大量的腸道靜脈血瘀滯，已造成腸道菌群易位，加之術(shù)中及術(shù)后免疫抑制劑的應(yīng)用，引起全身炎癥反應(yīng)，而急性肺損傷是最早出現(xiàn)和最嚴(yán)重的并發(fā)癥[6]。

供肝冷缺血時間指的是在供體肝切取后經(jīng)保存液灌注到門靜脈開放恢復(fù)肝臟血流所需要的時間段。有證據(jù)表明延長冷保存時間器官的再灌注損傷在移植后組織損傷中起重要作用。顧小萍等[7]研究發(fā)現(xiàn)：肝移植術(shù)后肺毛細(xì)血管通透性隨冷保存時間延長血管通透性持續(xù)升高；肺組織中核因子-κB(NF-κB)活性、中性粒細(xì)胞趨化因子與冷保存時間有良好的相關(guān)性。由此可見，供肝冷缺血時間長短與肺損傷程度相關(guān)。

肝移植術(shù)中血流動力學(xué)變化劇烈和可能出現(xiàn)的移植肝再灌注綜合征都會對腎臟功能產(chǎn)生影響，移植后腎衰竭越來越受到臨床工作者的重視[8-9]，術(shù)前存在腎功能不全患者，術(shù)后更容易出現(xiàn)腎功能衰竭。本研究發(fā)現(xiàn)術(shù)前腎功能不全患者較腎功能正?；颊咝g(shù)后更容易發(fā)生急性肺損傷。王冀等[10]發(fā)現(xiàn)主動脈手術(shù)后低氧血癥發(fā)生與術(shù)前血清肌酐清除率、腎功能不全有關(guān)，可能的機(jī)制是受損的器官激活了免疫應(yīng)答系統(tǒng)，進(jìn)而引發(fā)肺部炎性反應(yīng)，導(dǎo)致肺損傷。

本研究顯示大量輸血是術(shù)后發(fā)生急性肺損傷的獨立因素，可能與輸血相關(guān)性急性肺損傷有關(guān)，其主要表現(xiàn)為輸血后6 h內(nèi)出現(xiàn)的急性呼吸窘迫和非心源性肺水腫。可能的機(jī)制是“二次打擊”學(xué)說，有學(xué)者認(rèn)為第一次打擊如手術(shù)、創(chuàng)傷、感染等活化了中性粒細(xì)胞，第二次打擊如輸入含某種成分的血液制品，激活了活化的中性粒細(xì)胞，導(dǎo)致氧自由基釋放，損傷內(nèi)皮細(xì)胞及肺泡上皮細(xì)胞，造成肺血管通透性增加，進(jìn)而引發(fā)肺損傷[11]。

目前，前炎癥細(xì)胞因子被認(rèn)為是引起原位肝移植術(shù)后急性肺損傷的重要介導(dǎo)物質(zhì)，其主要包括腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白細(xì)胞介素-8(interleukin-8，IL-8)、白細(xì)胞介素-1β(interleukin-1β，IL-1β)、血小板活化因子和磷脂酶A2等。

TNF-α是一種重要的引起急性肺損傷的介質(zhì)，主要由巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞等分泌產(chǎn)生[12-13]。TNF-α可以激活人體內(nèi)損傷的血小板、內(nèi)皮細(xì)胞和粒細(xì)胞，釋放脂代謝產(chǎn)物、氧自由基等，形成瀑布反應(yīng)，誘導(dǎo)人體組織細(xì)胞受損，引發(fā)急性肺損傷[14]。研究人員對大鼠進(jìn)行原位肝移植，術(shù)后發(fā)現(xiàn)TNF-α表達(dá)水平升高，推測其與急性肺損傷的發(fā)生有關(guān)[15]。

IL-8是中性粒細(xì)胞的主要細(xì)胞因子，與中性粒細(xì)胞一起聚集在患者體液和肺部，成為急性肺損傷危險因素之一[16-17]。在動物實驗中，使用IL-8治療可明顯減輕肺損傷程度，降低死亡率，這表明IL-8在急性肺損傷過程中起著重要作用[18-20]。由于IL-8可以中和(或)結(jié)合肺泡腔中的其他蛋白酶和細(xì)胞因子，因此要研究清楚IL-8為什么較其他的細(xì)胞因子更能揭示急性肺損傷的發(fā)生，需進(jìn)一步研究與IL-8相關(guān)的因子與急性肺損傷發(fā)生的關(guān)系。研究發(fā)現(xiàn)，急性肺損傷患者與術(shù)后無感染的患者體內(nèi)血漿IL-1β水平無明顯差異，但是急性肺損傷患者支氣管肺泡灌洗液中IL-1β水平明顯高于未發(fā)生感染的患者[21]。國外研究人員發(fā)現(xiàn)，進(jìn)行原位肝移植手術(shù)時失血性休克患者體內(nèi)TNF-α和IL-1β水平發(fā)生明顯變化，其中IL-1β水平變化更為明顯，這表明IL-1β可能是失血性休克后引發(fā)全身炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵因子[22]。

血小板活化因子是具有生物活性的磷脂介質(zhì)，其可以通過形成具有毒性的氧化產(chǎn)物等增加細(xì)胞之間的黏附，或者與一些炎癥因子協(xié)同作用，對人體細(xì)胞產(chǎn)生損傷。目前研究發(fā)現(xiàn)，血小板活化因子是誘發(fā)原位肝移植后急性肺損傷和膿毒癥的重要介質(zhì)。國外研究人員發(fā)現(xiàn)，當(dāng)患者肝臟缺血、再灌注的過程中，血小板活化因子一方面可以誘導(dǎo)細(xì)胞釋放IL-8和TNF-α，另一方面可以激活肝竇內(nèi)黏附的中性白細(xì)胞，從而產(chǎn)生大量的氧自由基，從而導(dǎo)致患者肝臟受損，同時給與患者血小板活化因子拮抗劑治療，可明顯提高患者生存率，提高治療效果[23-24]。磷脂酶A2主要存在于線粒體膜和細(xì)胞膜，主要作用是使甘油磷脂脂鍵水解，產(chǎn)生不飽和脂肪酸和溶血磷脂，能夠有效限制多種炎癥反應(yīng)介質(zhì)的生成，這表明磷脂酶A2在炎性連鎖反應(yīng)中起重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，磷脂酶A2能夠降解急性肺損傷時的活性物質(zhì)，從而增加肺內(nèi)部的磷脂酶A2水平，但是使用半合成表面活性物質(zhì)可以阻斷磷脂酶A2水平的升高，從而降低TNF-α水平，這也說明磷脂酶A2在急性肺損傷過程中起著重要作用[25-27]。

綜上所述，原位肝移植術(shù)后急性肺損傷的發(fā)生與重癥肝炎、發(fā)生感染、冷缺血時間過長、腎功能不全和術(shù)中大量輸血等因素密切相關(guān)，其中重癥肝炎、術(shù)中大量輸血和冷缺血時間過長是原位肝移植術(shù)后急性肺損傷發(fā)生的獨立危險因素。其機(jī)制可能與這些因素導(dǎo)致炎性細(xì)胞因子水平升高有關(guān)，但其間的具體機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。