蝎蜈顆粒劑治療頑固性感冒后咳嗽的臨床療效研究

★ 唐斌擎 石克華 方泓 吳銀根（.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬市中醫(yī)醫(yī)院 上海 0007；.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院 上海 0007）

感冒后咳嗽是呼吸內(nèi)科臨床常見的病種，大多數(shù)患者經(jīng)治療后咳嗽癥狀可完全緩解，但有一部分患者雖經(jīng)多種藥物治療仍表現(xiàn)為持續(xù)咳嗽，十分頑固。研究發(fā)現(xiàn)上呼吸道病毒感染后患者咳嗽的敏感性明顯升高，不僅較正常人群高，即使與支原體感染者相比也有明顯的增高［1］。目前認(rèn)為氣道NANC 神經(jīng)元經(jīng)病毒暴露后被激活，可釋放出SP、NKA、NKB、CGRP 等一系列神經(jīng)肽［2］。而這些神經(jīng)肽可導(dǎo)致的神經(jīng)源性炎癥，可能是病毒感染上呼吸道后咳嗽遷延難愈的重要原因。比如氣道C 纖維感受器遇刺激時可導(dǎo)致咳嗽感受器閾值下降而引發(fā)咳嗽［3］。這部分患者按照中醫(yī)臨床常見的證型治療往往效果欠佳，我們在臨床反復(fù)的探索中發(fā)現(xiàn)使用搜剔肺絡(luò)的治法，以蜈蚣、全蝎藥對進(jìn)行治療取得了較為明顯的療效，現(xiàn)將資料報(bào)告如下。

1 對象和方法

1.1 對象 126 例患者分別來自2016 年8 月—2017 年7 月上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬市中醫(yī)醫(yī)院肺病科、上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院內(nèi)科門診的患者。診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)會哮喘學(xué)組制定的《咳嗽的診斷與治療指南》（2009 版）［4］上呼吸道感染的急性期癥狀消失后，咳嗽仍遷延不愈；以刺激性干咳為主或伴少量白色粘液痰；咳嗽持續(xù)3～8 周；體格檢查及血常規(guī)、胸部影像學(xué)檢查正常。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡18～60 歲；③服用包括抗生素和抗過敏藥或白三烯受體拮抗劑在內(nèi)的2 種以上藥物治療1 周無效；④自愿參加本試驗(yàn)并簽署知情同意書者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并慢性肺部疾病如哮喘、慢性支氣管炎、慢性阻塞性肺病、間質(zhì)性肺病等；②有肺部切除術(shù)病史者；③哺乳、妊娠及準(zhǔn)備妊娠的婦女；④已使用過試驗(yàn)藥物或?qū)υ囼?yàn)藥物過敏、有使用禁忌及有不良反應(yīng)史；⑤有嚴(yán)重心、肺、肝、腎功能不全的患者。最終進(jìn)入試驗(yàn)的患者按隨機(jī)數(shù)字表法以1∶1 的比例分入對照組和觀察組。對照組64 例，男性36 例，女性28 例，年齡40.43±7.72 歲（18～56歲），病程5.17±2.12 周；觀察組62 例，男33 例，女29 例，年齡41.53±8.24 歲（18～60 歲），病程4.88±2.38 周。兩組患者性別構(gòu)成、平均年齡和病程經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 干預(yù)方法 對照組患者給予復(fù)方可待因口服液（珠海聯(lián)邦制藥股份有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H10970171）口服，每日3 次，每次15mL。觀察組給予中藥蝎蜈顆粒劑，組成為蜈蚣3g、全蝎3g（江陰天江藥業(yè)有限公司生產(chǎn)），每日1 劑，分早晚2次開水50mL 沖服。兩組均連續(xù)治療7 天。如痰多咽癢可給與化痰利咽藥物對癥處理。

1.3 療效評估

1.3.1 臨床療效 參照《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》［5］，顯效：咳嗽癥狀、體征明顯減輕或消失，肺部呼吸音恢復(fù)正常。有效：咳嗽癥狀、體征有所緩解，肺部呼吸音較治療前變清。無效：未達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn)。總有效率=（顯效＋有效）/總例數(shù)×100%。

1.3.2 咳嗽嚴(yán)重程度評分 參照《咳嗽診斷與治療指南》（2009 版）［4］推薦的簡化咳嗽積分表進(jìn)行咳嗽評估。根據(jù)咳嗽嚴(yán)重程度分為0～4 分。分值越高代表嚴(yán)重程度越高。分別于治療前和治療后評估1 次。

1.3.3 咳嗽敏感性測定 通過霧化方式使受試者吸入辣椒素氣霧溶膠顆粒，誘發(fā)其產(chǎn)生咳嗽，并以咳嗽次數(shù)作為咳嗽敏感性的指標(biāo)。使用吸入后患者咳嗽≥5 次的最低激發(fā)濃度（provoking concentration inducing fi ve or more coughs，PC5）來表示咳嗽的敏感性［4］。分別于治療前和治療后評估1 次。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS18.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。對符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料比較采用Ridit 檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效的比較 經(jīng)治療后對照組達(dá)到顯效、有效和無效標(biāo)準(zhǔn)的例數(shù)分別為20 例、18 例和26 例，總有效率為59.38%。觀察組達(dá)到顯效、有效和無效標(biāo)準(zhǔn)的例數(shù)分別為30 例、22 例和10 例，總有效率為83.87%。兩組平均Ridit 值差異經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析具有顯著性差異（P＜0.01），見表1。

表1 兩組臨床療效的比較 例

2.2 兩組咳嗽積分的比較 治療前對照組日間咳嗽積分和夜間咳嗽積分分別為2.71±0.62 分和2.42±0.57 分，觀察組分別為2.66±0.56 分和2.35±0.48 分，兩組經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。對照組治療后日間咳嗽積分和夜間咳嗽積分分別為1.53±0.39 分和1.68±0.41 分，較治療前下降，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。觀察組治療后日間咳嗽積分和夜間咳嗽積分分別為0.78±0.25 分和0.53±0.16 分，較治療前下降，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），與對照組治療后相比明顯下降，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組咳嗽積分的比較（） 分

表2 兩組咳嗽積分的比較（） 分

注：與對照組比較，*P＜0.05，$P＞0.05；與治療前比較，#P＜0.05。

組別 n 日間積分 夜間積分觀察組 62治療前 2.66±0.56$ 2.35±0.48$治療后 0.78±0.25#* 0.53±0.16#*對照組 64治療前 2.71±0.62 2.42±0.57治療后 1.53±0.39# 1.68±0.41#

2.3 兩組咳嗽敏感性的比較 對照組治療前辣椒素PC5 中位濃度經(jīng)對數(shù)轉(zhuǎn)換其lgPC5 為1.42±0.63μmol/L，治療后為1.61±0.64μmol/L，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。觀察組治療前辣椒素PC5 中位濃度經(jīng)對數(shù)轉(zhuǎn)換其lg PC5為1.38±0.61μmol/L，與對照組治療前相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后為2.34±0.83μmol/L，與治療前相比明顯升高，與對照組治療后相比也明顯升高，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組咳嗽敏感性的比較（） μmol/L

表3 兩組咳嗽敏感性的比較（） μmol/L

注：與對照組比較，*P＜0.05，$P＞0.05；與治療前比較，#P＜0.05，@P＞0.05。

組別 n 治療前 治療后觀察組 62 1.38±0.61$ 2.34±0.83#*對照組 64 1.42±0.63 1.61±0.64@

3 討論

上呼吸道感染的急性期癥狀消失后而咳嗽仍遷延不愈的情況在臨床上相當(dāng)常見，而對于如何定義頑固性目前尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。在我們的研究中將使用抗生素和抗過敏藥或白三烯受體拮抗劑1 周無效的患者定義為頑固性感冒后咳嗽，以區(qū)別于對藥物治療反應(yīng)較理想的感冒后咳嗽。

研究結(jié)果顯示觀察組治療1 周后臨床療效明顯高于使用中樞性鎮(zhèn)咳劑復(fù)方可待因的對照組，治療后兩組的咳嗽嚴(yán)重程度的積分均較治療前有顯著下降，但觀察組相較對照組更有優(yōu)勢。在咳嗽敏感性方面對照組并未得到改善，我們知道可待因的主要作用機(jī)制是抑制咳嗽中樞，而對外周氣道的反應(yīng)性并沒有相應(yīng)的調(diào)節(jié)機(jī)制，故而未見到這方面的改善。而采用全蝎蜈蚣中藥顆粒劑治療的觀察組其咳嗽敏感性明顯下降，提示其可能通過降低病毒感染后氣道高反應(yīng)性的機(jī)制而起作用。

頑固性感冒后咳嗽其中醫(yī)病機(jī)有別于一般上呼吸道感染后所致的咳嗽。從其臨床特點(diǎn)來看主要有以下幾方面：①遷延時間較長往往超過3 周；②對中西藥物的反應(yīng)性差，按照傳統(tǒng)的中醫(yī)證型治療的效果也很不理想；③咳嗽往往是唯一的癥狀，其他癥狀幾乎缺如；④氣道反應(yīng)性明顯增高，遇刺激（比如煙味、油漆味）后可出現(xiàn)連續(xù)的劇烈咳嗽，甚者出現(xiàn)胸痛、氣急，對環(huán)境溫度的變化也十分敏感，容易誘發(fā)。基于以上特點(diǎn)我們認(rèn)為這類頑固性感冒后咳嗽的中醫(yī)病機(jī)是由于外感后外邪未能得到及時有效的祛除，深入伏留于肺中小絡(luò)。由于伏邪部位幽隱對氣血陰陽以及水濕的運(yùn)行不產(chǎn)生影響，故而不見痰濁、肺熱、氣陰虛耗等表現(xiàn)，而遇有刺激引動則伏邪散動故而產(chǎn)生劇烈的咳嗽。因其邪伏較深，留于肺中小絡(luò)，故而一般草木之品難以到達(dá)病所，所以療效欠佳。因此我們主張采用搜剔肺絡(luò)，使用更具有走竄性能的蟲類才能直達(dá)病所，驅(qū)邪而出。其中尤以蜈蚣、全蝎效力最專?！夺t(yī)學(xué)衷中參西錄》訴蜈蚣“走竄之力最速，內(nèi)而臟腑，外而經(jīng)絡(luò)，凡氣血凝聚之處，皆能開之”，《本草便讀》述全蝎“走臟腑，行經(jīng)絡(luò)”，兩者相伍，可搜剔蕩逐絡(luò)中伏留之邪，恢復(fù)絡(luò)脈暢通而使咳嗽緩解。

雖然目前尚無關(guān)于蜈蚣全蝎藥鎮(zhèn)咳效應(yīng)的研究。但是發(fā)現(xiàn)其具有明顯的鎮(zhèn)痛作用，無論是對膠原所致的關(guān)節(jié)疼痛［6］、還是癌性疼痛［7］抑或是醋酸所致的疼痛模型［8］均有明確的鎮(zhèn)痛作用。對抽動癥模型小鼠進(jìn)行全蝎蜈蚣藥對的干預(yù)能顯著改善抽動行為，并能降低多巴胺、高香草酸、二羥苯乙酸、去甲腎上腺素、5-羥色胺、5-羥吲哚乙酸等神經(jīng)遞質(zhì)的分泌［9］。同時可以下調(diào)骨癌疼痛大鼠模型脊髓背角c-fos 基因的表達(dá)和蛋白的轉(zhuǎn)錄。而c-fos 在神經(jīng)肽、氨基酸類遞質(zhì)、應(yīng)激等因素的刺激下可在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中表達(dá)［10］，與神經(jīng)元的激活密切相關(guān)。以上研究表明蜈蚣全蝎藥對疼痛過程中的神經(jīng)反射弧多個環(huán)節(jié)都有調(diào)節(jié)作用。提示其鎮(zhèn)咳作用也很可能通過調(diào)節(jié)咳嗽反射弧中的某些神經(jīng)遞質(zhì)而完成，這需要進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)證實(shí)。