清肝益腎祛風(fēng)方治療肝腎陰虛、風(fēng)陽上擾型高血壓前期的臨床研究

賈成林熊敏琪吳丹丹陳 瑜3張 騰3

高血壓是心腦血管疾病最主要的危險(xiǎn)因素，具有發(fā)病率高、致殘率高、致死率高以及知曉率、治療率、控制率低的特點(diǎn)，從一級防治戰(zhàn)略出發(fā)，國際上提出了“高血壓前期”(prehypertension，P-HTN)的概念，成人P-HTN群體的急劇上升并年輕化，以及不正常血壓對機(jī)體產(chǎn)生的早期損害已受到臨床與學(xué)術(shù)界的高度關(guān)注，以P-HTN為切入點(diǎn)對高血壓進(jìn)行早期干預(yù)研究具有現(xiàn)實(shí)意義和戰(zhàn)略意義。西醫(yī)對于P-HTN存在著“無癥”可對與標(biāo)簽效應(yīng)等的爭論和困境。中醫(yī)藥“治未病”具有成熟的理論體系和悠久的臨床積累，在抗高血壓方面具有多環(huán)節(jié)、多途徑、多靶點(diǎn)的作用特點(diǎn)。本課題組前期臨床應(yīng)用清肝益腎祛風(fēng)方防治P-HTN取得了較滿意的療效[1]。本課題組根據(jù)中醫(yī)學(xué)對高血壓的認(rèn)識，同時(shí)結(jié)合臨床觀察，總結(jié)出了高血壓及P-HTN的發(fā)病過程是以肝腎陰虛、肝陽偏亢為主，兼夾痰、瘀，日久動風(fēng)的復(fù)雜病理過程，并制定出清肝、益腎、祛風(fēng)法治療策略，并取“清空膏”“三草一精湯”、天麻鉤藤飲組方精髓進(jìn)行組方：川芎15 g，柴胡15 g，黃連6 g，羌活15 g，防風(fēng)15 g，夏枯草30 g，川牛膝15 g，黃精15 g，石決明20 g，炒黃芩15 g，桑寄生15 g，炙甘草10 g，生姜9 g等。其中，羌活、防風(fēng)入太陽，柴胡入少陽，皆辛輕上升，祛風(fēng)勝濕之藥。川芎入厥陰，為通陰陽血?dú)庵埂｜S芩、黃連苦寒，以羌、防之屬升之，則能去濕熱于高巔之上。石決明有平肝熄風(fēng)之功效，夏枯草以清肝，黃精、桑寄生以益腎、祛風(fēng)濕，懷牛膝則引血下行、活血通絡(luò)、補(bǔ)益肝腎，起到清肝益腎祛風(fēng)之效。本研究探討清肝益腎祛風(fēng)方對肝腎陰虛、風(fēng)陽上擾型P-HTN的干預(yù)作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究已通過上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院倫理委員會審批，并于中國臨床試驗(yàn)注冊中心注冊(注冊號：ChiCTR-RNRC-13003847)。選取2014年1月—2016年10月上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院門診符合肝腎陰虛、風(fēng)陽上擾型P-HTN男性病人30例為研究對象，年齡(42.93±12.43)歲，受試者均知情同意。

1.2 診斷、納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[2]中中藥新藥治療高血壓的中醫(yī)辨證分型，參照衛(wèi)生部疾病預(yù)防控制局、中國高血壓聯(lián)盟和國家心血管病中心制定的《中國高血壓防治指南(2010年版)》[3]及2003年美國JNC7[4]制定的P-HTN診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.2.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①男性；②年齡>18歲，且<65歲；③符合診斷標(biāo)準(zhǔn)；④簽署知情同意書。

1.2.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①繼發(fā)性高血壓、惡性高血壓者；②有嚴(yán)重心腦血管疾病、嚴(yán)重呼吸系統(tǒng)疾病、嚴(yán)重肝腎損害及惡性腫瘤者；③有肝炎、結(jié)核、艾滋病等傳染性疾病者；④年齡<18歲或>65歲。

1.3 方法 采用張騰教授經(jīng)驗(yàn)方清肝益腎祛風(fēng)方[1](柴胡、川芎、黃連、羌活、防風(fēng)等)，由上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院藥劑科統(tǒng)一購買并制成水煎劑400 mL，早晚分服，干預(yù)1個療程(6個月)。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 肝腎功能指標(biāo) 分別于治療前后，病人空腹?fàn)顟B(tài)抽血檢測肝功能(天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、堿性磷酸酶、γ-谷氨酰酶)、腎功能(血尿素氮、肌酐、尿酸)指標(biāo)。

1.4.2 24 h動態(tài)血壓 采用美國suntech medical oscar2tm動態(tài)血壓檢測系統(tǒng)于治療前后分別進(jìn)行24 h血壓監(jiān)測。監(jiān)測時(shí)間統(tǒng)一為08:00～09:00到次日08:00～09:00。囑病人在袖帶充氣時(shí)，盡量保持平靜，白晝監(jiān)測頻率為每次30 min。夜間為每次45 min。監(jiān)測結(jié)束后，分別統(tǒng)計(jì)治療前后24 h平均收縮壓(24 hSBP)、白晝平均收縮壓(dSBP)、夜間平均收縮壓(nSBP)、24 h平均舒張壓(24 hDBP)、白晝平均舒張壓(dDBP)、夜間平均舒張壓(nDBP)、24 h平均動脈壓(24 hMAP)、白晝平均動脈壓(dMAP)、夜間平均動脈壓(nMAP)、24 h脈壓差(24 hPP)、白晝脈壓差(dPP)、夜間脈壓差(nPP)以及24 h收縮壓負(fù)荷(24 hSBPp)、白晝收縮壓負(fù)荷(dSBPp)、夜間收縮壓負(fù)荷(nSBPp)、24 h舒張壓負(fù)荷(24 hDBPp)、白晝舒張壓負(fù)荷(dDBPp)、夜間舒張壓負(fù)荷(nDBPp)。同時(shí)，統(tǒng)計(jì)分析所有病人起床后2 h內(nèi)血壓的平均值與包括夜間最低血壓在內(nèi)的1 h平均血壓的差值，即晨峰現(xiàn)象，≥35 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)視為高晨峰現(xiàn)象。

1.4.3 血糖、血脂指標(biāo) 分別于治療前后檢測所有病人血清三酰甘油、總膽固醇、空腹血糖、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白指標(biāo)。

2 結(jié) 果

2.1 治療前后肝腎功能比較 所有病人口服清肝益腎祛風(fēng)方1個療程后，天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、堿性磷酸酶、γ-谷氨酰酶、血尿素氮、肌酐、尿酸與治療前比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，表明清肝益腎祛風(fēng)方安全可靠。詳見表1。

時(shí)間例數(shù)天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(U/L)丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(U/L)堿性磷酸酶(U/L)γ-谷氨酰酶(U/L)尿素氮(mmol/L)肌酐(μmol/L)尿酸(μmol/L)治療前3024.38±1.1728.83±2.3378.73±3.7937.67±4.105.00±0.2475.07±1.80378.50±19.99治療后3023.80±0.9828.27±2.3878.17±3.0434.57±3.014.88±0.1972.13±2.01364.18±18.61

注：兩組各項(xiàng)比較，均P>0.05。

2.2 治療前后24 h動態(tài)血壓比較 應(yīng)用清肝益腎祛風(fēng)方治療后，24 hSBP、dSBP、nSBP、24 hDBP、dDBP、nDBP、24 hMAP、dMAP、nMAP、24 hPP、dPP、nPP均顯著降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表2。

表2 治療前后24 h動態(tài)血壓比較(±s) 單位：mmHg

與治療前相比，①P<0.05。

2.3 治療前后晨峰現(xiàn)象比較 治療前，81.25%的病人出現(xiàn)高晨峰現(xiàn)象，升高(44.33±1.20)mmHg；清肝益腎祛風(fēng)方治療后，92.30%病人高晨峰現(xiàn)象改善，為(23.21±2.26)mmHg。

2.4 治療前后血壓負(fù)荷比較 清肝益腎祛風(fēng)方治療1個療程后，收縮壓及舒張壓負(fù)荷顯著降低。詳見表3、表4。

表3 治療前后收縮壓負(fù)荷比較(±s) 單位：%

與治療前比較，①P<0.05。

表4 治療前后舒張壓負(fù)荷比較(±s) 單位：%

與治療前比較，①P<0.05。

2.5 治療前后血糖、血脂水平比較 應(yīng)用清肝益腎祛風(fēng)方治療后，三酰甘油、總膽固醇、空腹血糖均顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表5。

表5 治療前后血脂、血糖水平比較(±s) 單位：mmol/L

與治療前比較，①P<0.05。

3 討 論

P-HTN是高血壓的“后備軍”，相關(guān)流行病學(xué)研究顯示，各國P-HTN處于高患病率狀態(tài)[5-6]，且病人的心腦血管疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)顯著升高[7-9]，因此，對P-HTN早認(rèn)識、早控制、早防治在臨床與學(xué)術(shù)界已達(dá)成共識。對P-HTN病人早期采取干預(yù)措施，可阻止或延緩其發(fā)展成高血壓，減少或逆轉(zhuǎn)靶器官損傷，降低心腦血管事件發(fā)生。目前各國高血壓防治指南針對P-HTN病人提出需進(jìn)行生活方式干預(yù)，以非藥物治療為主，P-HTN病人是否應(yīng)該應(yīng)用西藥，藥物治療的種類、時(shí)間、劑量、效果、副作用等如何評估和確立，西藥干預(yù)P-HTN的諸多不足等問題都沒有得到很好的解決，且P-HTN病人可能進(jìn)入“病人角色”而形成標(biāo)簽效應(yīng)，影響受試者的生活質(zhì)量。而中醫(yī)藥通過治未病學(xué)說的理論體系對P-HTN進(jìn)行早期干預(yù)具有一定的優(yōu)勢。有研究表明，24 h動態(tài)血壓的變化與左室肥大具有一定的相關(guān)性[10]。因此，本研究通過24 h動態(tài)血壓監(jiān)測分析，結(jié)果提示清肝益腎祛風(fēng)方能顯著降低P-HTN病人24 h、白晝、夜間平均收縮壓和平均舒張壓，表明清肝益腎祛風(fēng)方在病人體內(nèi)的有效藥物濃度可維持，特別是在夜間，可實(shí)現(xiàn)血壓的平穩(wěn)下降。平均動脈壓可反映血壓水平穩(wěn)定性及大動脈彈性，是一項(xiàng)評價(jià)血壓控制情況更為綜合的指標(biāo)，清肝益腎祛風(fēng)方可顯著降低受試者24 h、白晝、夜間平均動脈壓，推測清肝益腎祛風(fēng)方可能在維持血壓穩(wěn)定性方面具有一定作用。脈壓是監(jiān)測高血壓等心腦血管事件發(fā)生發(fā)展的重要和敏感指標(biāo)，在一定程度上可反映大動脈彈性和靶器官的損害程度，清肝益腎祛風(fēng)方可顯著降低24 h、白晝、夜間平均脈壓，表明清肝益腎祛風(fēng)方可能在改善大動脈彈性，減輕靶器官的損害程度，減少心腦血管事件的發(fā)生上具有一定作用。有研究表明，高晨峰現(xiàn)象與心血管事件密切相關(guān)[11]。本研究結(jié)果表明，清肝益腎祛風(fēng)方可顯著改善病人高晨峰現(xiàn)象。血壓負(fù)荷是預(yù)測高血壓靶器官損害的重要指標(biāo)，長期血壓水平升高會導(dǎo)致心臟壓力負(fù)荷增高，24 h、白晝、夜間血壓負(fù)荷增加表明病人長時(shí)間處于高血壓水平，清肝益腎祛風(fēng)方可顯著降低病人24 h、白晝、夜間收縮壓和舒張壓負(fù)荷，表明清肝益腎祛風(fēng)方在一定程度上可恢復(fù)血壓晝夜節(jié)律，減輕靶器官壓力負(fù)荷，減少靶器官損害。研究表明，在P-HTN病人中代謝綜合征(MS)的發(fā)生率為15.2%，MS可增加P-HTN病人發(fā)生心腦血管疾病的危險(xiǎn)[12-14]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，30例P-HTN病人空腹血糖均值5.95 mmol/L(>5.6 mmol/L)，三酰甘油均值2.09 mmol/L(>1.70 mmol/L)，診室收縮壓均值>130 mmHg，診室舒張壓均值>85 mmHg，根據(jù)NCEP-ATPⅢ對MS的修訂標(biāo)準(zhǔn)，已經(jīng)達(dá)到MS診斷標(biāo)準(zhǔn)。經(jīng)清肝益腎祛風(fēng)方治療后，P-HTN病人三酰甘油、總膽固醇、空腹血糖含量均顯著降低，提示清肝益腎祛風(fēng)方同時(shí)具有一定的脂質(zhì)調(diào)節(jié)作用。同時(shí)清肝益腎祛風(fēng)方干預(yù)后病人肝腎功能均無顯著變化，表明清肝益腎祛風(fēng)方安全可靠。

綜上所述，清肝益腎祛風(fēng)方具有顯著的降壓效果，且具有平穩(wěn)降壓、恢復(fù)血壓晝夜節(jié)律、減輕靶器官損害等方面的作用特點(diǎn)，同時(shí)又可調(diào)節(jié)機(jī)體血脂、血糖代謝，體現(xiàn)中醫(yī)藥作用多靶點(diǎn)、多通路的作用優(yōu)勢，將為臨床應(yīng)用提供新的治療思路與藥物。