染色體核型為45，X/46，XY的Turner綜合征1例及其代謝異常分析

1 資 料

病人，女，18歲，因“原發(fā)性閉經(jīng)”就診于我科。病人父母及弟弟均健康，父母非近親結(jié)婚，父親身高170 cm，母親身高158 cm，病人出生時為足月順產(chǎn)兒，體重2.5 kg，身長不詳，母親妊娠期間無用藥史，出生后病人生長發(fā)育均較同齡人緩慢，13歲時因“生長發(fā)育遲緩”就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，測身高為120 cm，體重34 kg，給予生長激素治療1年后測身高為135 cm，其母訴病人在嬰兒期易患呼吸道感染，但通?？勺杂ｓw格檢查：身高155 cm，體重50 kg，體質(zhì)指數(shù)(BMI)20.8 kg/m2。智力發(fā)育正常，眼裂增寬，鼻塌，肘無外翻。無腋毛、陰毛。雙側(cè)乳房及乳頭未發(fā)育。外生殖器檢查：幼稚外陰，無陰莖及睪丸。實驗室檢查結(jié)果見表1。小劑量地塞米松抑制試驗陽性。心臟彩超示：心臟形態(tài)結(jié)構(gòu)及功能未見明顯異常；泌尿系彩超示：雙腎、輸卵管、膀胱未見明顯異常，子宮及雙側(cè)卵巢探測不清。體脂分析示：軀干部體脂含量達到41.2%，總體脂數(shù)42.8%。腰椎骨密度0.764，T-score為-3.1，骨質(zhì)疏松。外周染色核型分析示：45，X[6]/46，XY[54]。

表1 實驗室檢查結(jié)果

注：25-(OH)VD為25-羥基維生素D；P1NP為總Ⅰ型膠原氨基端延長肽；β-CTX為B膠原特殊序列；N-MID為骨鈣素；PTH為甲狀旁腺激素；E2Ⅲ為雌二醇；FSH為促卵泡生成激素；PROG為孕酮；LH為促黃體生成激素；TEST為睪酮；PRL為泌乳素；FT3為游離三碘甲狀腺原氨酸；FT4為游離甲狀腺素；TSH為促甲狀腺素；A-TG 為甲狀腺球蛋白抗體；A-TPO為甲狀腺過氧化物酶抗體；FBG為空腹血糖；2 hPBG為餐后2 h血糖；IGF-1為胰島素樣生長因子1。

2 討 論

第五屆圖森研討會將Turner綜合征(Turner syndrome，TS)重新定義為一條X染色體全部/部分缺失或結(jié)構(gòu)畸變，并伴有典型臨床特征的女性。TS病人臨床表型多樣，與其染色體核型相關(guān)聯(lián)，因而可有多種臨床表現(xiàn)。TS病人核型可以為嵌合型或非嵌合型，本例病人為45，X/46，XY嵌合體，現(xiàn)對TS病人常見的內(nèi)分泌異常作一概述。

2.1 甲狀腺 有研究顯示，TS病人甲狀腺疾病發(fā)病風(fēng)險較健康人群增加15.35%[1]。Hamza等[2]對80例TS病人甲狀腺功能進行研究發(fā)現(xiàn)，甲狀腺抗體陽性的發(fā)生率為67.5%，其中甲狀腺過氧化物酶(TPO)抗體陽性的發(fā)生率為35%，甲狀腺球蛋白抗體(TGAb)陽性率為15%。推測產(chǎn)生這一現(xiàn)象的原因可能與TS病人X染色體單倍體劑量不足導(dǎo)致相關(guān)基因缺失有關(guān)。TS病人卵巢發(fā)育不全引起的促性腺激素和性腺激素水平失衡也可導(dǎo)致促甲狀腺激素紊亂，進而誘發(fā)甲狀腺疾病。隨著年齡的增長，TS病人并發(fā)TAA陽性的發(fā)病率也逐漸增加。因此，TS病人需警惕自身免疫性甲狀腺疾病(AITD)的發(fā)生，盡早行甲狀腺功能及相關(guān)抗體檢查，甲狀腺功能異常者需盡早補充甲狀腺激素并嚴(yán)密監(jiān)測，甲狀腺功能正常但抗體陽性的病人應(yīng)長期監(jiān)測并隨訪。本病例病人橋本甲狀腺炎診斷明確，且出現(xiàn)亞臨床甲狀腺功能減退，給予左甲狀腺素鈉片25 μg/d對癥治療并定期監(jiān)測甲狀腺功能。

2.2 生長發(fā)育 身材矮小也是TS病人的典型臨床表現(xiàn)，部分患兒在出生前就表現(xiàn)出發(fā)育障礙，到青春期時，患兒因性激素缺乏，無第二生長高峰，與正常女孩身高差距增大。我國一項調(diào)查顯示，多數(shù)TS患兒青春期生長曲線坡度無明顯改變，即無生長高峰出現(xiàn)[3]。因此，TS病人多因青春期生長發(fā)育遲緩、原發(fā)性閉經(jīng)等就診。據(jù)統(tǒng)計，TS病人最終平均身高較同一人種健康女性矮20 cm左右[4]。目前的觀點普遍認為TS病人身材矮小與X染色體常染色體區(qū)的同源框(SHOX)基因單倍劑量不足有關(guān)[5]，SHOX基因異常也可導(dǎo)致骨骼發(fā)育不良，包括肘外翻、掌短、高腭弓以及短頸等。研究顯示，TS患兒IGF-1水平較低，其中游離IGF-1水平明顯低于正常對照組[6]，推測TS病人生長發(fā)育障礙與生長激素-胰島素樣生長因子1(GH-IGF-1)軸有關(guān)。臨床上已經(jīng)證實生長激素可以顯著提高TS病人的最終身高，本病例病人出生后生長發(fā)育較同齡人遲緩，生長激素水平均較同齡人顯著降低，IGF-1水平正常，曾接受生長激素治療1年，最終身高有明顯改善。因此TS病人的早期診斷非常重要，在TS患兒身高偏離正常曲線前給予適當(dāng)?shù)闹委熆梢杂行Ц纳破渖聿陌〉陌Y狀。Ross等[7]研究證明在兒童時期給予小劑量雌激素聯(lián)合生長激素治療也可改善TS病人最終身高，且較單純重組人生長激素(rhGH)組增加2.1 cm，這可能與雌激素和GH存在協(xié)同作用有關(guān)。但目前對于應(yīng)用雌激素促生長治療的劑量及應(yīng)用時機尚無共識。

2.3 性腺發(fā)育 據(jù)統(tǒng)計，2%～5%的TS病人核型為45，X/46，XY嵌合體[8]，此類病人細胞系中雖含有Y染色體或Y來源的物質(zhì)，但由于部分Y染色體SRY位點上的睪丸決定基因缺失或突變而表現(xiàn)出女性的表型[9]。也有報道稱，45，X/46，XY患兒性別表型取決于性腺組織中的細胞株比例，而與外周血無關(guān)[10]。這解釋了為何本病例病人外周血中46，XY細胞株的比例占優(yōu)勢但表現(xiàn)為女性。卵巢的正常發(fā)育需要X染色體上的兩個關(guān)鍵基因共同作用，其中Xp11.2片段上的BMP15基因的缺失將導(dǎo)致早期卵巢發(fā)育不良[11]，Xq13與Xq26-27上與卵巢早衰相關(guān)的基因缺失可導(dǎo)致卵巢早衰，進而引起性腺發(fā)育不全[12]。TS患兒由于缺乏兩條完整的X染色體，在出生前卵泡即開始退化，部分卵巢組織纖維化，幾乎沒有生殖細胞或卵泡細胞存在，卵巢組織不產(chǎn)生或只產(chǎn)生少量的性激素，低濃度的性激素對下丘腦-垂體-卵巢軸負反饋作用減弱。因此，TS病人體內(nèi)雌二醇的含量明顯低于正常人，而促性腺激素FSH和LH濃度高于正常婦女。研究證實給予足夠劑量的雌激素后，不同表型TS病人的子宮均可發(fā)育成熟，并且大小及結(jié)構(gòu)均與常人無異，即使激素替代療法開始較晚，也不影響治療效果[13]。有學(xué)者提出，TS病人體內(nèi)Y染色體片段是神經(jīng)母細胞瘤的危險因素[14]。也有研究表明，性腺生殖細胞腫瘤在45，X/46，XY病人中的發(fā)生率為15%～20%[15]。因此，具有明顯性腺發(fā)育障礙的TS病人發(fā)生生殖系統(tǒng)腫瘤的風(fēng)險明顯高于輕度女性化或完全女性化的病人。因此，含有Y染色體的病人應(yīng)盡早通過腹腔鏡進行性腺檢查，必要時可行性腺切除術(shù)降低性腺細胞瘤的風(fēng)險。本例病人性別基因(SRY)檢查結(jié)果未見異常，暫無須行性腺檢查。

2.4 糖代謝 糖耐量檢測顯示，該病人存在糖耐量減低。流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，TS病人1型糖尿病、2型糖尿病及糖耐量受損均較普通人群高[16]，可見TS病人體內(nèi)葡萄糖代謝存在異常。動物實驗證實，雌激素可作用于雌激素受體抑制β細胞核因子-κB(NF-κB)的核轉(zhuǎn)運，從而降低β細胞的凋亡[17]。同時，雌激素還可通過作用于β細胞上的雌激素膜受體產(chǎn)生促胰島素分泌功能[18]。由此推測雌激素水平低下在TS病人糖代謝異常的發(fā)生中起重要的作用。為了排除雌激素的影響，Bakalov等[19]將TS病人和與其年齡及BMI相匹配的卵巢早衰婦女進行對照研究后發(fā)現(xiàn)，卵巢早衰組糖耐量正常，而TS組糖耐量異常(IGT)發(fā)生率高達36%。其后續(xù)的研究也表明TS病人Xp單倍劑量不足可導(dǎo)致β細胞功能缺陷，而過量的Xq基因過表達也會加重這一作用[20]。此外，TS病人全身及內(nèi)臟脂肪含量增加、肌肉含量下降等也可降低胰島素敏感性從而升高糖尿病風(fēng)險。因此，在TS病人的隨訪中應(yīng)定期監(jiān)測血糖及胰島素水平，必要時可行糖耐量試驗，一旦發(fā)現(xiàn)糖耐量異常應(yīng)盡早干預(yù)。

2.5 脂代謝 雙能X線骨密度儀(DEXA)分析顯示，該病人體脂含量高于正常女性。軀干部體脂含量達到41.2%。有報道稱TS病人全身及內(nèi)臟脂肪含量均增加，而四肢及軀干的無脂質(zhì)含量減低，提示TS病人體內(nèi)存在脂質(zhì)蓄積[21]，與本病例一致。Barros等[22]研究表明，雌激素主要通過體內(nèi)雌激素受體(estrogen receptor，ER)調(diào)節(jié)脂肪代謝，低水平雌激素可加速體內(nèi)脂肪的聚集，增加內(nèi)臟脂肪含量，并在一定程度上影響全身脂肪的分布，推測TS病人脂代謝異常與卵巢發(fā)育不全所致的雌激素缺乏有關(guān)。TS病人也常伴有脂質(zhì)代謝紊亂，主要表現(xiàn)為低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)及總膽固醇(TC)含量升高。但Van等[23]將TS病人與核型正常的卵巢衰竭女性比較后發(fā)現(xiàn)，TS病人體內(nèi)低密度脂蛋白(LDL)、三酰甘油(TG)水平較高，提示除雌激素外，TS病人X染色體的缺失也可能是其脂代謝紊亂的內(nèi)在因素。有研究顯示，rhGH治療可有效改善TS病人的脂代謝，降低TS病人TC和LDL水平，并升高高密度脂蛋白(HDL)[24]。盡管雌激素可分解氧化脂肪，降低血清膽固醇，但目前關(guān)于雌激素替代療法能否改善TS病人脂代謝紊亂仍有爭議。

2.6 骨代謝 近年來關(guān)于TS病人骨代謝異常的報道日益增多。TS病人常合并有骨量減少，目前關(guān)于TS病人骨量減低的具體機制仍不清楚，推測主要與雌激素缺乏致骨形成不足、X染色體異常以及血清高FSH水平促進破骨細胞生成有關(guān)。除以上幾種機制外，甲狀腺功能異常也可影響骨代謝進程，研究表明橋本甲狀腺炎病人骨密度值與TSH、抗甲狀腺球蛋白抗體(TgAb)和抗甲狀腺過氧化物酶自身抗體(TpoAb)存在明顯負相關(guān)性。橋本甲狀腺炎病人體內(nèi)高水平TSH可促進甲狀腺C細胞增生并分泌降鈣素，加速破骨細胞轉(zhuǎn)變?yōu)槌晒羌毎?，最終引發(fā)骨質(zhì)破壞、骨代謝紊亂。橋本甲狀腺炎病人也常伴有不同程度的甲狀腺功能減退，抑制骨組織重建，使骨鈣吸收減慢，骨小梁破骨細胞活性降低，皮質(zhì)骨破骨細胞吸收也降低，從而導(dǎo)致骨質(zhì)疏松。本病例病人甲狀腺功能檢測提示亞臨床甲狀腺功能減退，而該病人骨轉(zhuǎn)化率水平并不低，所以，在該病人骨質(zhì)疏松的發(fā)病機制中，雌激素缺乏可能占主要因素，而甲狀腺功能異常對該病人骨代謝的影響較小。Kodama等[25]使用雙能X射線吸收法測量67例TS病人的腰椎骨密度(BMD)來評估年輕TS病人在連續(xù)使用雌激素治療期間的BMD后，發(fā)現(xiàn)雌激素治療可顯著提高年輕TS病人的BMD，并且在18歲前應(yīng)用更為有效。本例病人骨密度T-score值為-3.1，可診斷骨質(zhì)疏松癥，建議其通過補充雌激素、鈣和維生素D含量提高骨量。由于該病人沒有進一步行腹腔鏡檢查X染色體所致性腺發(fā)育異常的評估及腫瘤風(fēng)險評估，故尚未能進一步行雌激素替代治療。

3 小 結(jié)

目前關(guān)于TS的發(fā)病機制、臨床表現(xiàn)、診斷及治療方法都有一定的進展，但尚未有明確的預(yù)防和早期產(chǎn)前診斷方法。除上述幾種疾病外，TS病人還常伴有自身免疫性疾病、心血管畸形、缺血性心肌病等并發(fā)癥。rhGH應(yīng)用不僅可以改善TS患兒的最終身高，還可調(diào)節(jié)病人脂代謝，避免血脂異常引起的動脈粥樣硬化、心血管疾病等風(fēng)險。雌激素治療可促進TS病人的繼發(fā)性發(fā)育，協(xié)同生長激素促進生長發(fā)育以及調(diào)節(jié)骨代謝，提高患兒骨量。TS病人染色體核型多樣，其中含Y染色體物質(zhì)的病人應(yīng)注意性腺生殖細胞腫瘤的危險性，盡早通過腹腔鏡進行性腺檢查，必要時可行性腺切除術(shù)降低性腺細胞瘤的風(fēng)險。除此之外，對于TS病人的長期隨訪還應(yīng)包括心理評估、性別角色定位以及性別認同等，從而提高TS病人的整體生活質(zhì)量。