我國抗菌中藥的研發(fā)投入和專利成果分析

袁月梅，姚美村，白麗紅

(中山大學藥學院，廣東 廣州 510006)

1 抗菌中藥研發(fā)的必要性

抗生素的出現(xiàn)使許多細菌感染性疾病得到了有效治療，其在近代維護人類健康上起的作用毋庸置疑。但由于抗生素使用過程中常出現(xiàn)使用率高、療程過長、頻繁更換、盲目選用、多種聯(lián)合等多種不合理的情況，導致多重耐藥的問題及耐藥菌株不斷出現(xiàn)，可供臨床選擇的抗生素越來越局限[1]。

20世紀40年代至60年代，是抗生素研發(fā)的黃金時代，大多數(shù)抗生素都是在黃金時代被發(fā)現(xiàn)的。經(jīng)過半個多世紀的研究和開發(fā)，這種資源已逐漸枯竭?，F(xiàn)今，西藥新藥的開發(fā)因存在著長期循環(huán)、過度投入、新化合物在化療藥物開發(fā)中逐漸少被發(fā)現(xiàn)以及高風險等問題而變得越來越困難[2]。

天然藥物具有確切療效，毒副作用小等優(yōu)點，發(fā)展?jié)摿薮螅鹆巳澜缰扑幑镜年P注。中藥作為我國的最珍貴、最有價值的資源之一，因其“多成分、多靶點”特點，具有不易產(chǎn)生耐藥性，且能逆轉(zhuǎn)細菌耐藥等優(yōu)點，在傳染病的治療方面有著悠久的歷史。早在20世紀50年代科研人員開始了中藥抑菌作用和成分的研究，發(fā)現(xiàn)了很多具有抗菌作用的中藥[3]。多數(shù)抗菌抑菌活性、成分、機制等的實驗研究也證實中藥不僅有抗菌作用，而且還具有延緩、消除細菌耐藥性的作用[4-5]。因此獲得中藥和中藥單體的抗菌活性成分或單體，尋找新的抗感染途徑，提供更優(yōu)化、更經(jīng)濟的選擇將成為中藥抗感染方向研究的重點。

2 國家對抗菌中藥的投入狀況

國家近幾年先后出臺一系列政策支持中醫(yī)藥的發(fā)展。2016年，中華人民共和國中央人民政府發(fā)布《中醫(yī)藥發(fā)展“十三五”規(guī)劃》文件，2018年國家政府工作報告中把中醫(yī)藥發(fā)展列為國家戰(zhàn)略，2019年全國中醫(yī)藥大會上習近平總書記對中醫(yī)藥工作作出重要指示，強調(diào)要傳承精華守正創(chuàng)新，為建設健康中國貢獻力量。這標志著中醫(yī)藥事業(yè)發(fā)展迎來新的戰(zhàn)略機遇期。

為調(diào)研國家對抗菌中藥研究的支持力度，總結(jié)我國科研人員在抗菌中藥方面的研究情況，我們通過國家自然科學基金的共享服務網(wǎng)絡系統(tǒng)以“抗菌中藥”為關鍵詞進行檢索，得到259條項目結(jié)果。其研究期限從2003年至2019年不等，跨度達17年，對這些研究項目進行分析，得到了如下結(jié)果：

①從項目的研究內(nèi)容來看，大部分是以抗菌中藥的作用機制為研究目標，少部分是對藥物的體內(nèi)活性、代謝過程等進行研究；這些項目或以某一方劑或以中藥當中某一抑菌活性成分為研究對象，各不相同。

②國家對這些項目的資助經(jīng)費從8萬元至300萬元不等，總計約為1.185 3億元。其中，不超過20萬元(包括20萬元)的項目有34個，占總數(shù)的13.13%；21萬元至40萬元的項目有128個，占49.42%，是占比重最多的一個資金段；41萬元至60萬元的項目有42個，占16.22%；61萬元至100萬元的項目有44個，占16.99%；而超過100萬元(不包括100萬元)的項目僅有12個，占4.6%(見圖1)。

③從項目類型來看，在259個項目中，面上項目(即一般項目)有127個，數(shù)量最多；其次是青年科學基金項目，共有87個；然后是地區(qū)科學基金項目，共有33個；最后是一些其他基金項目，包括專項基金項目3個、聯(lián)合基金項目4個、杰出青年科學基金5個等。

④從依托單位分析，廣州中醫(yī)藥大學是出現(xiàn)頻率較高的，而包括廣州中醫(yī)藥大學的廣東省內(nèi)單位占很大比例，其次是北京地區(qū)的單位，包括中國中醫(yī)科學院、解放軍醫(yī)大學、各大醫(yī)院等等；從類別分析，不僅有各大國內(nèi)高校，還包括醫(yī)院、研究所等有資質(zhì)的單位。

從以上分析我們可以看出，國家對于抗菌中藥研究的支持總體呈上升趨勢，但是我國抗菌中藥相關的自然科學基金項目總投入仍較為低，檢索近17年抗菌中藥相關基金項目所獲得的259個項目總計不足1.2億元，相比較于大部分發(fā)達國家對于藥物的研究投入仍略顯杯水車薪，無法滿足大型、深入、徹底的研究的展開。中醫(yī)藥事業(yè)的發(fā)展離不開我國對中醫(yī)藥事業(yè)的支持，抗菌中藥亦同，雖然在所統(tǒng)計時間段期間國家基金項目總數(shù)量不高，但是申請數(shù)量隨時間持續(xù)上升，說明我國中醫(yī)藥事業(yè)的蓬勃發(fā)展同樣輻射到對中藥抗菌藥物的研究。

國家自然科學基金項目的研究內(nèi)容主要集中在中藥抗菌機制方面，資金投入占比最大，這說明學者、各研究機構(gòu)以及國家對中藥作用機制的高度重視。中藥走上國際舞臺，最大的阻礙便在于作用成分和機制的不明，因此加大對中藥作用機制研究的投入是非常有利于抗菌中藥的發(fā)展。

3 我國抗菌中藥專利現(xiàn)狀調(diào)查

專利是一種國際公認的法律形式，可以有效地保護知識產(chǎn)權(quán)，也是科研成果的一種體現(xiàn)。我們從檢索抗菌中藥相關的專利角度，對我國抗菌中藥的研發(fā)現(xiàn)狀和水平做一個分析。

通過在SooPAT專利數(shù)據(jù)庫中以“抗菌中藥”為關鍵詞檢索1999年至2018年的專利，得到67項檢索結(jié)果，抗菌中藥專利總數(shù)在我國中藥專利總量中占的比重很小[6]，顯示我國對于中藥抗菌作用的創(chuàng)新性挖掘仍然是不夠的。對抗菌中藥相關專利的時間-數(shù)量變化作圖2，發(fā)現(xiàn)從1999～2018年，抗菌中藥相關專利數(shù)量整體呈上升趨勢。前10年當中，即從1999～2009年，雖有增有減，但一直相對處于一個較低的水平，至2009年才達到一個較小的峰值。而后10年，即2010～2018年，從前期一個較低值起步，實現(xiàn)了一個較大的爬升，總體呈上升趨勢，且幅度較大，近3年每年都有10項以上的抗菌中藥專利，表征著一個較為樂觀的形勢。

抗菌中藥相關專利的法律狀態(tài)的分布情況可以分為三類，即有權(quán)、審中和無權(quán)，數(shù)量分別是11、34、23項，占比分別為16%、50%和34%。顯然，處于審中的專利項目是比重最大的，數(shù)量可占到總體的一半，而其中處于實審狀態(tài)的專利數(shù)量為32項，占比94%，剩余為處于公開狀態(tài)的專利項目。這一方面反映出國家對創(chuàng)新成果的審核過程對創(chuàng)新的實質(zhì)性要求嚴格，且具有一定的程序，可確保有權(quán)專利的實質(zhì)性，另一方面也印證近年的專利申請數(shù)量有所提升，大部分已進入審核程序當中，并主要是實質(zhì)性審查階段。無權(quán)狀態(tài)的抗菌中藥專利主要存在5種具體類型，分別是駁回、視為放棄、視為撤回、撤回以及未繳年費，以“視為撤回”比例最高，其次是“駁回”與“未繳年費”，最后是“撤回”與“視為放棄”。無權(quán)專利在整體數(shù)目中可達1/3，但細數(shù)其具體類型，在這些專利的申請和審核過程中，因為實質(zhì)性的不足或程序上的錯漏而最終導致無權(quán)的專利占到絕大多數(shù)，這提示了我們，目前抗菌中藥的創(chuàng)新性研究仍具有先天的不足，如：專利本身創(chuàng)新性不強；專利申請機構(gòu)或個人對申請過程不夠了解，從而造成程序或文件上的缺失或不規(guī)范；抗菌中藥創(chuàng)新性研究投入仍有較大缺憾等。

總體來看我國抗菌中藥相關專利總量較少，且大部分處于審中，1/3處于無權(quán)，現(xiàn)狀并不樂觀，但就近20年的數(shù)量變化而言，已呈現(xiàn)出向上的趨勢，相信在未來會有更好的發(fā)展。

4 我國抗菌中藥發(fā)展的建議

通過上述研究分析，對我國抗菌中藥的研究提出以下建議：①獲取政策和資金的支持，為推進我國抗菌中藥的發(fā)展提供強有力的保障?？咕兴幍氖袌鼍薮螅熬皬V闊，國家、政府層面應從資金投入、政策扶持、平臺搭建、人才培養(yǎng)等多個角度入手，加大扶持抗菌中藥研究發(fā)展的力度，為中藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展創(chuàng)造更適宜、更有利的條件，從而促進中藥的創(chuàng)新性研究。在國家層面、保護技術層面、和學術層面確立法規(guī)制度。研究者也應主動參與到國家方針政策的制定，積極爭取來自政府、民間等各方面的資本投入，以加快研發(fā)的力度；②增強校企合作，加強人才隊伍建設，提高中藥研發(fā)的自主創(chuàng)新能力。中國主要的藥物研究機構(gòu)和人才隊伍大部分均是高等院校，而抗菌中藥的專利申請大多是由企業(yè)公司提出，究其原因主要在于二者的研究重心和目的不同，然而研發(fā)機構(gòu)之間應該進行更多的交流，互相學習和幫助、共同進步，才能更好地提高自身研發(fā)創(chuàng)新能力，從而實現(xiàn)整體的提高。另外國內(nèi)藥學研究的專業(yè)人才大多集中于高等院校，由于培養(yǎng)周期長、利益小，相比國外而言，國內(nèi)的專業(yè)人才總數(shù)相對于國民總?cè)丝趤碚f，比重極其不合理。因此，建議國家應該對藥學專業(yè)人才的培養(yǎng)實施一定的政策支持，增大人才培養(yǎng)的投入力度；③增強專利意識，注重成果的轉(zhuǎn)化和應用。目前中藥產(chǎn)業(yè)的研究主要還是側(cè)重于基礎，如對作用機制、體內(nèi)過程、活性成分進行研究等，對于應用方面的研究雖具有先天的不足。這一點從科研項目的內(nèi)容和專利的申報情況可以看出。應該培養(yǎng)研發(fā)人員的專利意識，對專利有較高程度的了解，學會用知識產(chǎn)權(quán)保護應有的利益，在需要的時候能夠合理且靈活的運用。應鼓勵申請人在國外申請中藥專利，擴大中藥的國際影響力；④加強國際間的合作和交流。我國周邊國家都是中藥專利研究的大國，強強聯(lián)合、互相交流學習，是一共贏的選擇。對于中藥研究相對較少的國家，我國可以通過交流助力中藥的現(xiàn)代化和“世界化”?！吨嗅t(yī)藥“一帶一路”發(fā)展規(guī)劃(2016-2020年)》為中醫(yī)藥參與“一帶一路”提出了具體的規(guī)劃目標?？梢越柚鷩摇耙粠б宦贰卑l(fā)展策略，將我國民族瑰寶推向國外，打造一批知名的國際中藥品牌，促進我國中藥產(chǎn)業(yè)的國際化，在國際市場中站穩(wěn)腳跟[7]；⑤提高抗菌中藥研發(fā)的科技含量和研究水平。我國抗菌中藥的研發(fā)亟須在以下幾個方面進行突破：目前的研究大多數(shù)都在體外進行，體內(nèi)研究較少；對抗菌中藥的作用機制、有效成分、抗菌譜、藥動學等方面的研究還不夠深入；臨床抗感染制藥的新型制劑少，缺乏中醫(yī)辨證論治理論方面的指導[8]。

總之，在充滿機遇的大市場環(huán)境下，我國抗菌類中藥的研發(fā)一定立足創(chuàng)新，不斷研發(fā)出具有自主知識產(chǎn)權(quán)的中藥品種，快速縮小中藥企業(yè)和西藥企業(yè)之間的行業(yè)差距，真正實現(xiàn)中藥行業(yè)及企業(yè)的持續(xù)健康發(fā)展。