真實(shí)世界沙庫巴曲纈沙坦多中心臨床應(yīng)用分析

陳康玉 吳國宏 宇霏 成威 周利民 陳月云 劉利軍 許邦龍 劉偉 馮俊 劉伏元 嚴(yán)激

230036合肥，中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院安徽省立醫(yī)院心內(nèi)科(陳康玉、吳國宏、宇菲、劉伏元、嚴(yán)激)；230041 合肥，安徽省第二人民醫(yī)院心內(nèi)科(成威)；239000 滁州市第一醫(yī)院心內(nèi)科(周利民)；241001蕪湖，皖南醫(yī)學(xué)院弋磯山醫(yī)院老年醫(yī)學(xué)科(陳月云)；232007 淮南市第一人民醫(yī)院心內(nèi)科(劉利軍)；230601合肥，安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院心內(nèi)科(許邦龍)；236000 阜陽市人民醫(yī)院心內(nèi)科(劉偉)；230011 合肥市第二人民醫(yī)院心內(nèi)科(馮俊)

大量的臨床研究證實(shí)，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(angiotensin-converting enzyme inhibitor， ACEI)/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(angiotensin Ⅱ receptor antagonists，ARB)、β受體阻滯劑和醛固酮受體拮抗劑是射血分?jǐn)?shù)降低心力衰竭患者治療的核心藥物，可顯著降低心力衰竭住院和全因死亡風(fēng)險(xiǎn)。2014發(fā)表的PARADIGM-HF研究[1]發(fā)現(xiàn)，沙庫巴曲纈沙坦可在依那普利的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步降低20%的心血管死亡或心力衰竭住院風(fēng)險(xiǎn)?；谏硯彀颓i沙坦的突出療效，2016年歐洲心臟病學(xué)會和2017年美國心臟病學(xué)會/美國心臟協(xié)會/美國心力衰竭學(xué)會的急慢性心力衰竭管理指南[2- 3]，以及2018年中國擴(kuò)張型心肌病診斷和治療指南[4]均將沙庫巴曲纈沙坦作為射血分?jǐn)?shù)降低心力衰竭患者的Ⅰ類推薦藥物[5]。但該藥在我國的臨床應(yīng)用時(shí)間尚短、經(jīng)驗(yàn)有限，真實(shí)世界中患者特征與臨床研究可能不同。本文總結(jié)分析真實(shí)世界中(安徽地區(qū))，多中心應(yīng)用該藥患者的臨床特征和初步療效。

1 對象和方法

1.1 研究對象

本研究為前瞻性觀察研究。選擇自2017年9月至2018年5月在以中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院(安徽省立醫(yī)院)為代表的安徽地區(qū)起始沙庫巴曲纈沙坦治療的心力衰竭患者，心力衰竭的診斷需符合中國心力衰竭診斷和治療指南2014版的要求。本研究符合醫(yī)學(xué)倫理標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核批準(zhǔn)。

1.2 方法

對于符合入選條件的患者，記錄性別、年齡、病因、合并癥、服藥情況、器械治療情況和紐約心臟病協(xié)會(New York Heart Association， NYHA)心功能分級等基線資料。服藥前3次測量患者右上肢血壓，取其平均值作為服藥前血壓?？崭钩槿§o脈血5.0 ml，應(yīng)用自動生化分析儀測量血清肌酐和鉀的水平?；颊呷∽髠?cè)臥位，使用二維超聲探頭，記錄二維心尖四腔心和二腔心切面，應(yīng)用Simpson法測得左室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction， LVEF)。

1.3 臨床隨訪

通過門診隨訪，用藥1個(gè)月后評估患者NYHA心功能分級，同法復(fù)查血清肌酐和鉀水平，復(fù)測血壓，記錄沙庫巴曲纈沙坦服用劑量。無法門診隨訪的患者，通過電話隨訪評估NYHA心功能分級，記錄血壓和沙庫巴曲纈沙坦服用劑量

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 患者基線資料特征

共納入符合標(biāo)準(zhǔn)的患者260例，失訪或隨訪資料不全的患者15例，最終有245例患者納入本研究，其中住院患者151例，門診患者94例。入組患者的基線資料情況如表1所示，NYHA Ⅲ/Ⅳ級患者比例達(dá)64.9%，ACEI/ARB、β受體阻滯劑和醛固酮受體拮抗劑的使用率分別為88.5%、83.3%和92.2%。

表1 應(yīng)用沙庫巴曲纈沙坦患者的基線資料

注：NYHA：紐約心臟病協(xié)會；LVEF：左室射血分?jǐn)?shù)；CRT-P/D：心室同步化起搏-電復(fù)律除顫器；ICD：除顫起搏器

2.2 沙庫巴曲纈沙坦劑量變化

沙庫巴曲纈沙坦最小起始劑量為12.5 mg 2次/d，各起始劑量患者數(shù)分別為12.5 mg 5例(2.0%)、25 mg 51例(20.8%)、50 mg 140例(57.1%)和100 mg 49例(20.0%)例。1個(gè)月后沙庫巴曲纈沙坦劑量分別為12.5 mg 2例(0.8%)、25 mg 16例(6.6%)、50 mg 83例(34.2%)、75 mg 25例(10.3%)、100 mg 94例(38.7%)、150 mg 14(5.8%)和200 mg 9例(3.7%)，用藥劑量逐步上升(圖1)。

圖1 沙庫巴曲纈沙坦劑量變化

2.3 沙庫巴曲纈沙坦用藥后血壓變化

用藥后患者收縮壓[(109.6±13.4)mmHg比(120.3±17.3)mmHg，P<0.01]和舒張壓[(70.5±9.4)mmHg比(75.2±12.1)mmHg，P<0.01]均顯著下降(圖2A)，收縮壓降低幅度高于PARADIGM-HF研究[(10.7±10.3)mmHg比(3.2±0.4)mmHg，P<0.01]。其中6例在用藥后出現(xiàn)血壓低于90/60 mmHg，4例調(diào)整劑量后改善，2例停止服藥。

2.4 臨床隨訪情況

隨訪至1個(gè)月，患者NYHA分級明顯改善，心功能Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ分別有102例(41.6%)、91例(37.1%)、38例(15.5%)和14例(5.7%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)(圖2B)。隨訪中有2例出現(xiàn)高鉀血癥，但在有完整生化資料的146例住院患者中，用藥前后血清肌酐[(98.3±35.5)μmol/L比(95.7±31.9)μmol/L，P>0.05]和鉀水平[(4.06±0.54)mmol/L比(4.11±0.46)mmol/L，P>0.05]無顯著差異。

A：沙庫巴曲纈沙坦應(yīng)用前后血壓變化；B：沙庫巴曲纈沙坦應(yīng)用前后NYHA分級變化圖2 沙庫巴曲纈沙坦應(yīng)用前后血壓和心功能變化

3 討論

本真實(shí)世界研究人群NYHA Ⅲ/Ⅳ級患者比例高達(dá)64.9%，用藥后患者收縮壓和舒張壓平均下降10和4 mmHg，隨訪1個(gè)月后NYHA分級顯著改善(P<0.01)。

沙庫巴曲纈沙坦本身是一種降壓藥物，因而會對患者的血壓產(chǎn)生影響。根據(jù)早期研究結(jié)果，與等劑量的纈沙坦相比，其降壓作用更強(qiáng)，降壓幅度更大[6]。在PARADIGM-HF研究中，該藥物平均降低了3.0 mmHg的收縮壓，其出現(xiàn)低血壓的風(fēng)險(xiǎn)高于依那普利[7]。而在另一項(xiàng)包含120例患者的真實(shí)世界研究中[8]，沙庫巴曲纈沙坦降低7.0 mmHg的收縮壓。本研究中，患者收縮壓降低10.0 mmHg。詳細(xì)分析三項(xiàng)研究的人群，患者基線血壓水平類似，PARADIGM-HF研究以歐美人群為主，有58.1%的人群達(dá)到了目標(biāo)劑量(200 mg 2次/d)；Martens等[8]的研究患者病情重于PARADIGM-HF研究，沙庫巴曲纈沙用量低于PARADIGM-HF研究[(219±12)mg比(375±75)mg，P<0.001]；而本研究為安徽地區(qū)人群，僅有9例(3.7%)患者達(dá)到靶劑量。血壓降低幅度最大的原因，可能與本研究中NYHA Ⅲ/Ⅳ級患者比例高于PARADIGM-HF研究(64.9%比23.9%，P<0.01)，間接提示國內(nèi)人群對沙庫巴曲纈沙坦更為敏感的可能。本研究中部分患者自12.5 mg的小劑量起始。從本研究的結(jié)果來看，沙庫巴曲纈沙坦在臨床起始應(yīng)用時(shí)，需小劑量開始，密切監(jiān)測血壓的變化，尤其是基礎(chǔ)血壓偏低的患者。

從本地區(qū)沙庫巴曲纈沙坦劑量調(diào)整可以發(fā)現(xiàn)，除了從小劑量起始外，大部分患者未達(dá)到目標(biāo)劑量，未達(dá)到目標(biāo)劑量患者能否同樣獲益？PARADIGM-HF研究的亞組分析顯示[9]，沙庫巴曲纈沙坦組有1 755例(41.9%)患者未達(dá)到目標(biāo)劑量，依那普利組有1 794例(42.6%)未達(dá)到目標(biāo)劑量；雖然低劑量患者的心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加，但兩組未達(dá)到目標(biāo)劑量的患者比較后發(fā)現(xiàn)，沙庫巴曲纈沙坦組的心血管獲益依然優(yōu)于依那普利組。來自德國的1 643例沙庫巴曲纈沙坦服用患者研究顯示[10]，大多數(shù)患者均是從最小劑量起始。因此，從現(xiàn)有證據(jù)來看，小劑量沙庫巴曲纈沙坦依然優(yōu)于同樣未達(dá)目標(biāo)劑量的依那普利，仍能有額外的臨床獲益，臨床應(yīng)用沙庫巴曲纈沙坦時(shí)應(yīng)小劑量開始，逐步滴定至目標(biāo)劑量。

沙庫巴曲纈沙坦亦可顯著改善患者的臨床癥狀，本研究應(yīng)用沙庫巴曲纈沙坦1個(gè)月后，患者NYHA分級顯著改善。PARADIGM-HF研究應(yīng)用堪薩斯市心肌病問卷(KCCQ)評估患者生活治療，結(jié)果顯示沙庫巴曲纈沙坦組在4個(gè)月時(shí)KCCQ評分即得到改善，且持續(xù)了整個(gè)隨訪期(36個(gè)月)，優(yōu)于依那普利組[11]。在臨床實(shí)踐中，我們觀察到沙庫巴曲纈沙坦對臨床癥狀的顯著改善作用，且早于PARADIGM-HF的結(jié)果，分析可能與沙庫巴曲纈沙坦其利尿作用相關(guān)。

沙庫巴曲纈沙坦雖然是一種全新的化學(xué)物質(zhì)，但因?yàn)榇嬖诶i沙坦成分，可能會對心力衰竭患者的腎功能產(chǎn)生影響。PARADIGM-HF研究中，沙庫巴曲纈沙坦導(dǎo)致肌酐升高至大于3.0 mg/dl的患者有63例 (1.5%)，與依那普利83例(2.0%)類似(P=0.10)。進(jìn)一步對腎小球?yàn)V過率分析發(fā)現(xiàn)[12]，與依那普利相比，沙庫巴曲纈沙坦可進(jìn)一步延緩腎小球?yàn)V過率的下降，改善心血管預(yù)后，即使在慢性腎臟疾病患者中亦是如此；在合并糖尿病的亞組患者，沙庫巴曲纈沙坦的腎臟保護(hù)作用更為顯著，可減輕糖尿病對腎功能的損害[13]。動物研究證實(shí)[14]，沙庫巴曲纈沙坦可在纈沙坦的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步改善氧化應(yīng)激、炎癥和纖維化，從而改善腎功能。本研究中，患者服用沙庫巴曲纈沙坦后腎功能未出現(xiàn)明顯改變，仍需進(jìn)一步隨訪方能評價(jià)該藥對腎功能的長期影響。

此外，本研究中，規(guī)范化的ACEI/ARB、β受體阻滯劑的使用率顯著低于PARADIGM-HF研究，反應(yīng)本地區(qū)規(guī)范化藥物治療的水平仍需進(jìn)一步提高，醛固酮受體拮抗劑的使用率高于PARADIGM-HF研究，分析可能與其本身為保鉀利尿劑，常與袢利尿劑合用相關(guān)。

沙庫巴曲纈沙坦是心力衰竭藥物治療領(lǐng)域的新突破，在臨床癥狀和預(yù)后的改善方面循證證據(jù)充分。真實(shí)世界中研究發(fā)現(xiàn)，患者整體病情重于PARADIGM-HF研究，用藥后血壓降低更為明顯，1個(gè)月后NYHA分級顯著改善。上述研究僅為本地區(qū)應(yīng)用沙庫巴曲纈沙坦患者的臨床特征和初步療效，隨訪時(shí)間短，缺乏硬終點(diǎn)，尚需要更大樣本和更為細(xì)致的研究來進(jìn)一步評價(jià)其安全性和有效性。可喜的是，國內(nèi)已啟動多項(xiàng)較大樣本的沙庫巴曲纈沙坦上市后研究，相信會帶來更多的研究成果。

致謝

感謝安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院(18例)、皖南醫(yī)學(xué)院弋磯山醫(yī)院(26例)、安徽省第二人民醫(yī)院(37例)、淮南市第一人民醫(yī)院(25例)、合肥市第二人民醫(yī)院(13例)、滁州市第一人民醫(yī)院(32例)和阜陽市人民醫(yī)院(16例)提供的病例和隨訪資料。

利益沖突：無