新證據(jù)、心思考，“后他汀”調(diào)脂治療時(shí)代之我見(jiàn)

陳浩

100730 北京醫(yī)院心內(nèi)科 國(guó)家老年醫(yī)學(xué)中心

基于近20年來(lái)充分的臨床試驗(yàn)證據(jù)，以他汀類藥物為核心的調(diào)脂療法已成為現(xiàn)今缺血性心腦血管病防治干預(yù)的基石之一。但進(jìn)一步降低低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol， LDL-C)水平的步伐始終沒(méi)有停滯，近年來(lái)他汀聯(lián)合膽固醇吸收抑制劑或PCSK9 抑制劑的臨床試驗(yàn)結(jié)果令人振奮，開(kāi)啟了“后他汀”調(diào)脂治療時(shí)代。本文對(duì)拉開(kāi)“后他汀”調(diào)脂治療時(shí)代大幕的多項(xiàng)臨床試驗(yàn)及新指南進(jìn)行了全面回顧，并對(duì)目前臨床醫(yī)生解讀上述資料時(shí)需面對(duì)的諸多問(wèn)題、挑戰(zhàn)等進(jìn)行梳理。

1 新指南簡(jiǎn)介

2019年以來(lái)，美國(guó)心臟協(xié)會(huì)(AHA)/美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)(ACC)和歐洲心臟病學(xué)會(huì)(ESC)分別發(fā)布了全新的血脂管理指南，更新了對(duì)LDL-C控制水平和非他汀類降脂藥物治療適應(yīng)證的推薦。

有別于2013版AHA/ACC血脂指南的唯他汀論，2018版指南[1]重新提出LDL-C目標(biāo)值概念，并對(duì)不同人群心血管疾病一級(jí)預(yù)防和二級(jí)預(yù)防的LDL-C控制目標(biāo)進(jìn)行了推薦。指南指出：對(duì)于臨床動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病(atherosclerotic cardiovascular disease)ASCVD患者，首先要用高強(qiáng)度或最大耐受劑量他汀藥物治療使LDL-C下降50%(Ⅰ，A)。對(duì)于臨床極高風(fēng)險(xiǎn)ASCVD患者，若接受最大耐受劑量他汀后，LDL-C水平仍高于1.8 mmol/L(70 mg/dl)，可考慮聯(lián)合依折麥布治療(Ⅱa，B-R)；接受最大耐受降低LDL-C治療后，LDL-C仍≥1.8 mmol/L，可考慮加用PCSK9抑制劑(Ⅱa，A)。同時(shí)2018版指南在原4類獲益人群的框架內(nèi)進(jìn)行了更詳細(xì)的危險(xiǎn)分層，將臨床ASCVD患者分成了極高危和非極高危兩類。在風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估方法方面，新增加了風(fēng)險(xiǎn)增強(qiáng)因素和冠狀動(dòng)脈鈣化(coronary artery calcification， CAC)作為參考變量。

2019版ESC血脂指南[2]認(rèn)可了LDL-C水平與ASCVD風(fēng)險(xiǎn)的密切相關(guān)性，即“膽固醇假說(shuō)”。強(qiáng)調(diào)了“LDL-C越低越好”，并推薦更嚴(yán)格的LDL-C的控制目標(biāo)值。對(duì)于極高危患者，建議LDL-C水平比基線降低≥50%且LDL-C水平<1.4 mmol/L(Ⅰ，A)；對(duì)于高危患者，建議LDL-C水平比基線降低≥50%且LDL-C 水平<1.8 mmol/L(Ⅰ，A)。同時(shí)對(duì)于2年內(nèi)出現(xiàn)第2次心血管事件的患者，推薦<1.0 mmol/L的LDL-C目標(biāo)值(Ⅱb，B)，開(kāi)創(chuàng)了指南推薦的新紀(jì)元。而指南對(duì)非他汀藥物也給出了更高級(jí)別的推薦。當(dāng)使用最大耐受劑量的他汀后無(wú)法達(dá)到降脂目標(biāo)，建議聯(lián)合使用依折麥布治療(Ⅰ，B)。對(duì)于極高?；颊撸绻褂米畲竽褪芩『鸵勒埯湶己笕詿o(wú)法達(dá)到降脂目標(biāo)，建議聯(lián)合使用PCSK9 抑制劑(Ⅰ，A)。此外ApoB、脂蛋白a及動(dòng)脈斑塊負(fù)荷和冠脈鈣化評(píng)分也被推薦用于ASCVD風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估。

2 指南最新的臨床試驗(yàn)證據(jù)

上述指南中強(qiáng)調(diào)進(jìn)一步強(qiáng)化降脂，達(dá)到更低LDL-C靶目標(biāo)值的推薦主要基于最新的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。研究顯示在強(qiáng)效他汀的基礎(chǔ)上聯(lián)合非他汀類藥物如依折麥布或PCSK9抑制劑使得LDL-C達(dá)到極低水平，并帶來(lái)進(jìn)一步的心血管風(fēng)險(xiǎn)獲益，相關(guān)試驗(yàn)也為膽固醇定律提供了進(jìn)一步的證據(jù)支撐。

2015年發(fā)表的IMPROVE-IT研究[3]是第一個(gè)證明在他汀治療基礎(chǔ)上，加用非他汀類降脂藥物治療安全性和有效性的臨床試驗(yàn)。該研究在急性冠脈綜合征患者(ACS)中比較了依折麥布聯(lián)合辛伐他汀治療組和辛伐他汀單藥治療組間的療效差異。實(shí)驗(yàn)組的平均LDL-C水平由1.8 mmol/L降至1.4 mmol/L，主要復(fù)合心血管事件終點(diǎn)相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低6.4%，絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)減少2%；且聯(lián)合治療組安全性良好，不增加患者的肝臟、肌病或癌癥不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)。

FOURIER研究[4]納入接受最優(yōu)他汀治療后LDL-C水平仍高于1.8 mmol/L的臨床ASCVD患者。其目的是評(píng)價(jià)加用PCSK9抑制劑—— Evolocumab能否進(jìn)一步降低心血管事件風(fēng)險(xiǎn)。結(jié)果顯示相比于對(duì)照組，Evolocumab組LDL-C水平降低幅度達(dá)59%(2.4比0.78 mmol/L)，主要終點(diǎn)事件降低15%；除注射點(diǎn)外的其他不良反應(yīng)事件，包括新發(fā)糖尿病、認(rèn)知功能障礙等，均未顯著增加(均為P>0.05)。

ODYSSEY OUTCOMES研究[5]納入18 924例經(jīng)強(qiáng)化他汀治療LDL-C仍高于1.8 mmol/L的ACS或罹患家族性高膽固醇血癥的患者。采用降脂靶目標(biāo)的設(shè)計(jì)，在強(qiáng)化他汀基礎(chǔ)上聯(lián)合PCSK9抑制劑——Alirocumab使患者LDL-C處于新生兒水平(25～50 mg/dl)。結(jié)果顯示Alirocumab組不僅使主要終點(diǎn)事件降低15%，而且使全因死亡率降低15%。人們首次發(fā)現(xiàn)極高強(qiáng)度強(qiáng)化降LDL-C治療對(duì)全因死亡風(fēng)險(xiǎn)獲益的證據(jù)。

3 降脂治療歷程回顧

3.1 標(biāo)準(zhǔn)他汀降脂時(shí)代

早在1994年，4S研究通過(guò)辛伐他汀與安慰劑比較，首次證明了降低LDL-C水平使得心血管事件風(fēng)險(xiǎn)和全因死亡率降低。此后的一系列他汀類藥物二級(jí)預(yù)防和一級(jí)預(yù)防的研究都印證了他汀類藥物降脂治療在降低心血管事件風(fēng)險(xiǎn)中的重要作用。2010年膽固醇治療研究者協(xié)作組(CTT)的薈萃分析表明，他汀治療后，LDL-C每降低1.0 mmol/L，主要心血管事件風(fēng)險(xiǎn)降低21%，心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)降低12%，全因死亡風(fēng)險(xiǎn)降低9%。這個(gè)時(shí)期相關(guān)臨床試驗(yàn)的結(jié)果有效推動(dòng)他汀治療成為缺血性心腦血管病一、二級(jí)預(yù)防的標(biāo)準(zhǔn)治療之一。

3.2 強(qiáng)效他汀降脂時(shí)代

后續(xù)研究著眼于探索強(qiáng)效他汀治療能否帶來(lái)更多臨床獲益，包括針對(duì)穩(wěn)定型冠心病患者的TNT、IDEAL研究和針對(duì)ACS患者的PROVE-IT研究和A to Z研究等。2006年Cannon等的薈萃分析指出與標(biāo)準(zhǔn)他治療相比，強(qiáng)效治療可以使上述高?；颊叩膹?fù)合心血管事件終點(diǎn)(冠心病死亡、心肌梗死或任何的心血管事件)降低16%；但強(qiáng)效治療并未降低非心血管或心血管死亡率，即強(qiáng)效治療帶來(lái)的進(jìn)一步獲益主要源自非致死性心血管事件的減少，強(qiáng)效治療的“強(qiáng)效”似乎不如預(yù)期。此外強(qiáng)效他汀治療的瓶頸并非僅限于療效本身，CURVES研究揭示他汀類藥物劑量每加一倍，LDL-C水平下降幅度只增加6%，但高劑量強(qiáng)效他汀治療中患者肝損害及肌損害發(fā)生率同樣大幅升高，這會(huì)極大地影響患者長(zhǎng)期治療的耐受性與依從性。

3.3 強(qiáng)效他汀聯(lián)合非他汀類藥物時(shí)代

針對(duì)非他汀類藥物的研究不斷展開(kāi)，但ACCORD研究、AIM-HIGH研究和AFORRD研究的結(jié)果卻使人們失望。貝特類、煙酸類、n-3脂肪酸在聯(lián)合他汀類藥物治療時(shí)未達(dá)到有效的臨床獲益。一時(shí)間人們對(duì) “膽固醇假說(shuō)”提出了質(zhì)疑，結(jié)合JUPITOR研究的結(jié)果，一度使強(qiáng)調(diào)他汀具有降脂外多效性的“他汀假說(shuō)”占據(jù)了降脂治療的主導(dǎo)(圖1)。2013年AHA/ACC血脂指南更是將他汀類藥物列為降脂藥物的唯一之選，取消了對(duì)LDL-C目標(biāo)值的推薦，指出針對(duì)不同人群的危險(xiǎn)度應(yīng)用不同強(qiáng)度的他汀治療干預(yù)的理念。

圖1 他汀假說(shuō)與低密度脂蛋白膽固醇假說(shuō)

2015年以來(lái)接連發(fā)表的IMPROVE-IT研究、FOURIER研究和ODYSSEY OUTCOMES研究證明他汀聯(lián)合依折麥布或PCSK9抑制劑，可以使LDL-C達(dá)到更低水平成為可能。ODYSSEY OUTCOMES研究還顯示超強(qiáng)效的LDL-C減低(下降超過(guò)70%)甚至可以進(jìn)一步帶來(lái)全因死亡下降的獲益，再次為“膽固醇假說(shuō)”提供了極為有力的證據(jù)。

4 解讀新證據(jù)和新指南時(shí)需注意的幾個(gè)問(wèn)題

4.1 臨床試驗(yàn)終點(diǎn)的評(píng)價(jià)

早期標(biāo)準(zhǔn)他汀與安慰劑比較的臨床試驗(yàn)表明，他汀降低LDL-C水平對(duì)降低主要心血管事件風(fēng)險(xiǎn)和心血管死亡率的顯著作用。但其后針對(duì)于強(qiáng)效他汀治療以及他汀聯(lián)合依折麥布或PCSK9抑制劑的降脂試驗(yàn)研究顯示，進(jìn)一步降低LDL-C水平確實(shí)可以降低患者復(fù)合心血管事件終點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)，但這主要體現(xiàn)在由心血管死亡、非致死性心肌梗死、因不穩(wěn)定性心絞痛再入院、冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建以及非致死性卒中等非致死性復(fù)合心血管終點(diǎn)；除ODYSSEY OUTCOMES研究[5]外，均未發(fā)現(xiàn)強(qiáng)化治療有助于降低患者全因死亡和心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)。這說(shuō)明與標(biāo)準(zhǔn)他汀治療相比，可達(dá)到更低LDL-C水平的強(qiáng)效或者超強(qiáng)效降脂干預(yù)策略雖然可以帶來(lái)更大的臨床獲益空間，但絕對(duì)致死性硬終點(diǎn)獲益方面并不顯著。國(guó)內(nèi)目前針對(duì)極高危ASCVD患者較少采取強(qiáng)效或者超強(qiáng)效干預(yù)策略(例如：阿托伐他汀80 mg/d)，但即使劑量偏小，患者致死性終點(diǎn)獲益依然明確；降脂治療應(yīng)強(qiáng)調(diào)LDL-C控制水平、治療依從性、安全性及耐受性等方面的統(tǒng)一。

4.2 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型的設(shè)計(jì)與準(zhǔn)確性

顯然不同種族、人群或地域間適用的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型是不同的，2019版ESC血脂指南[2]采用基于歐洲人群SCORE評(píng)估模型評(píng)估10年心血管疾病死亡風(fēng)險(xiǎn)，將人群分為低危<3%、中危3%～4%、高危5%～9%和很高危≥10%，并可根據(jù)不同危險(xiǎn)程度的歐洲人群進(jìn)行校正。而2018年AHA/ACC血脂指南[1]采用來(lái)源于美國(guó)人群的匯總隊(duì)列公式來(lái)計(jì)算10年ASCVD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，將人群分為低風(fēng)險(xiǎn)<5%；臨界風(fēng)險(xiǎn)5%～7.5%；中度風(fēng)險(xiǎn)7.5%～20%和高風(fēng)險(xiǎn)≥20%。2016年中國(guó)血脂指南根據(jù)中國(guó)人群數(shù)據(jù)，采用評(píng)估10年ASCVD發(fā)病危險(xiǎn)模型，分為低危<5%、中危5%～9%、高危≥10%；應(yīng)用不同的評(píng)估模型可能會(huì)導(dǎo)致對(duì)同一人群降脂治療的指導(dǎo)存在差別。人群的異質(zhì)性使得不能用一個(gè)模型評(píng)估所有人群心血管風(fēng)險(xiǎn)，而根據(jù)國(guó)外模型得出的臨床試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估數(shù)據(jù)不能簡(jiǎn)單地應(yīng)用于中國(guó)人群。近年來(lái)發(fā)表的China-PAR風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)研究，基于我國(guó)最新的大規(guī)模前瞻性隊(duì)列樣本，開(kāi)發(fā)了更適用于中國(guó)人10年ASCVD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型。國(guó)內(nèi)應(yīng)立足使用更適合中國(guó)人的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型來(lái)指導(dǎo)中國(guó)人群的心血管危險(xiǎn)分層管理，繼而確立與之相匹配強(qiáng)度的降脂干預(yù)策略。

4.3 LDL-C目標(biāo)值，究竟是人群目標(biāo)值還是個(gè)體化目標(biāo)值？

當(dāng)前血脂指南均是以不同危險(xiǎn)度的人群作為對(duì)象提出降脂治療的LDL-C靶目標(biāo)值，相關(guān)數(shù)值均源自臨床試驗(yàn)的結(jié)果。例如IMPROVE-IT研究[3]中，較辛伐他汀單藥治療組依折麥布聯(lián)合辛伐他汀治療組平均LDL-C水平由1.8 mmol/L降至1.4 mmol/L，主要復(fù)合心血管事件終點(diǎn)相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)顯著降低。基于此2019年ESC指南倡導(dǎo)LDL-C進(jìn)一步減低，對(duì)極高危人群的LDL-C推薦靶目標(biāo)值應(yīng)降低至<1.4 mmol/L。但其中應(yīng)強(qiáng)調(diào)IMPROVE-IT研究中1.4 mmol/L是聯(lián)合治療組LDL-C的平均水平，這意味著并非該組人群中每個(gè)人的LDL-C水平均為1.4 mmol/L(或高或低，存在標(biāo)準(zhǔn)差范圍)，但他們整體從聯(lián)合降脂治療中獲益。因此當(dāng)前血脂指南中推薦的血脂目標(biāo)值不應(yīng)簡(jiǎn)單地被認(rèn)為是人人皆須達(dá)到的“硬指標(biāo)”，強(qiáng)調(diào)目標(biāo)值不能脫離降脂干預(yù)策略及強(qiáng)度，而決定干預(yù)策略和強(qiáng)度的唯一要素是患者的危險(xiǎn)度。這里面應(yīng)首先突出臨床試驗(yàn)中所遵循的“危險(xiǎn)度——降脂干預(yù)強(qiáng)度——臨床獲益”這一主軸，而目標(biāo)值雖然對(duì)臨床個(gè)體患者未來(lái)的臨床獲益具有提示作用，但其本身并非該軸心的一部分，不應(yīng)該將這一人群目標(biāo)變量泛化為個(gè)體目標(biāo)變量。

4.4 低危人群的LDL-C目標(biāo)值

有關(guān)中、低危人群中的LDL-C目標(biāo)值證據(jù)迄今較為有限。JUPITOR與HOPE-3研究雖證明了中等強(qiáng)度他汀(瑞舒伐他汀10 mg)用于一級(jí)預(yù)防，可顯著降低中危人群的心血管事件風(fēng)險(xiǎn)。但對(duì)于中、低危人群的不同指南推薦的降脂靶目標(biāo)值仍存在差異。2018年AHA/ACC指南[1]推薦中度風(fēng)險(xiǎn)的人群可采用中等強(qiáng)度他汀治療降低LDL-C水平≥30%。而2019年ESC指南推薦中、低危人群降脂目標(biāo)分別為L(zhǎng)DL-C<2.6 mmol/L和LDL-C<3.0 mmol/L。2016年中國(guó)血脂指南[6]則推薦中危和低危者LDL-C<3.4 mmol/L。值得注意的是，HOPE-3研究入選人群中包括29%中國(guó)受試者，其基礎(chǔ)LDL-C為3.31 mmol/L，根據(jù)現(xiàn)行中國(guó)血脂指南推薦，多數(shù)人不需要治療，但研究顯示這部分人可通過(guò)他汀治療獲得明確獲益。因此對(duì)于危險(xiǎn)程度更低、所占基數(shù)更大的中、低危人群，LDL-C降低到何種水平能帶來(lái)最優(yōu)的收益，強(qiáng)化降脂治療是否有必要，仍有待于進(jìn)一步研究。

4.5 中國(guó)人群的特殊性

最新的美國(guó)和歐洲血脂指南均推薦首先通過(guò)高強(qiáng)度或最大耐受他汀藥物治療使LDL-C下降50%，在此基礎(chǔ)上如果LDL-C水平仍未達(dá)到靶目標(biāo)值，再聯(lián)合依折麥布或PCSK9抑制劑治療。但針對(duì)美國(guó)和歐洲人群提出的降脂方案可能無(wú)法有效適用于中國(guó)人群。HPS2-THRIVE是迄今納入最大規(guī)模的中國(guó)人群的他汀治療的研究。HPS2-THRIVE研究顯示中國(guó)患者他汀治療率、達(dá)標(biāo)率都遠(yuǎn)低于歐洲水平。同時(shí)中國(guó)患者的基礎(chǔ)LDL-C水平較低，使用相同強(qiáng)度的他汀治療，中國(guó)人群更容易達(dá)到靶目標(biāo)值。但中國(guó)人群對(duì)高強(qiáng)度他汀的耐受性相對(duì)較差，他汀相關(guān)肝酶升高和肌病的風(fēng)險(xiǎn)顯著高于歐洲人群，由此導(dǎo)致長(zhǎng)期治療依從性的下降。針對(duì)中國(guó)人群的強(qiáng)效他汀研究也未能發(fā)現(xiàn)主要心血管病事件風(fēng)險(xiǎn)的降低。由此2016年中國(guó)血脂指南推薦中國(guó)人群應(yīng)使用中等強(qiáng)度他汀治療，如果LDL-C水平不達(dá)標(biāo)，應(yīng)與其他降脂藥物(如依折麥布)聯(lián)合應(yīng)用(Ⅰ，B)。這既考慮到中國(guó)人群自身的臨床特點(diǎn)，也考慮到長(zhǎng)期治療的安全性、有效性和依從性。

4.6 新型藥物的長(zhǎng)期安全性和衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)

部分研究提示過(guò)低的LDL-C水平可能與新發(fā)糖尿病、認(rèn)知功能障礙、出血性腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。這對(duì)極低水平LDL-C的安全性提出了疑慮。既往研究也提出將LDL-C水平40 mg/dl作為警戒值，如低于此應(yīng)調(diào)整劑量。雖然FOURIER研究和ODYSSEY OUTCOMES研究指出將LDL-C降到極低水平并未增加除注射相關(guān)不良反應(yīng)以外的短期不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)，2019年ESC指南也提出了LDL-C越低越好，沒(méi)有閾值的觀點(diǎn)。但兩組研究均存在著對(duì)不良反應(yīng)隨訪時(shí)間過(guò)短的問(wèn)題，平均隨訪時(shí)間在2～3年，這無(wú)法有效的評(píng)估極低LDL-C水平帶來(lái)的遠(yuǎn)期風(fēng)險(xiǎn)。

制定指南時(shí)還需要考慮衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)指標(biāo)、成本效益比。PCSK9抑制劑作為強(qiáng)化降脂治療帶來(lái)的費(fèi)用增長(zhǎng)不容忽視。目前的強(qiáng)化降脂研究雖然有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但成本顯著提高，是否適合我國(guó)國(guó)情值得商榷。

5 總結(jié)

美國(guó)和歐洲最新的血脂指南強(qiáng)調(diào)了膽固醇和心血管事件的密切相關(guān)性，即“膽固醇假說(shuō)”。根據(jù)近年來(lái)他汀聯(lián)合非他汀類藥物的臨床研究結(jié)果，指南推薦了更嚴(yán)格的LDL-C靶目標(biāo)值，但強(qiáng)效或者超強(qiáng)效降脂干預(yù)策略帶來(lái)的絕對(duì)致死性硬終點(diǎn)獲益較有限。同時(shí)這些研究主要將高危和極高危人群作為研究對(duì)象，對(duì)于中、低危人群最優(yōu)的降脂策略仍有待于進(jìn)一步研究。美國(guó)和歐洲指南根據(jù)自身人群研究數(shù)據(jù)采用了相應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型，人群的異質(zhì)性使得國(guó)外研究得出的結(jié)論無(wú)法直接應(yīng)用于中國(guó)人群。中國(guó)人群存在基礎(chǔ)膽固醇水平稍低、他汀相關(guān)不良反應(yīng)較高的特點(diǎn)。在“后他汀”調(diào)脂治療臨床實(shí)踐中有必要建立完善我國(guó)患者心血管危險(xiǎn)度評(píng)估及系統(tǒng)降脂干預(yù)體系，并開(kāi)展對(duì)新型降脂藥物長(zhǎng)期安全性和衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)指標(biāo)評(píng)價(jià)。

利益沖突：無(wú)