阿帕替尼聯(lián)合DOS化療方案在Ⅲ期胃癌新輔助治療中的運(yùn)用

王浩宇，閔江，錢昆，張偉

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院胃腸外科，重慶）

0 引言

胃癌是近年來中國發(fā)病率和病死率最高的惡性腫瘤之一。根據(jù)世界衛(wèi)生組織公布的報告來看，全球胃癌發(fā)病率為每10萬人中13.9例，在惡性腫瘤中排第2位，同時也是第3大全球癌癥病人死亡的主要原因[1]。在中國，每年新增40萬胃癌患者，占世界總新增患者數(shù)的五分之二以上。盡管在許多國家，胃癌的發(fā)病率和死亡率一直在下降，因為胃癌在早期沒有明顯的癥狀，當(dāng)出現(xiàn)明顯的癥狀時，該病通常會進(jìn)展到晚期，并且大約65%的患者是局部晚期或在診斷時已被診斷為發(fā)生了遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，并且失去了手術(shù)機(jī)會。目前手術(shù)切除仍是胃癌的綜合治療方案中的主要方法，但是許多患者腫瘤分期太晚，以至于無法切除。同時，手術(shù)切除后仍有約60%的復(fù)發(fā)率。多項研究表明，晚期胃癌患者的術(shù)前新輔助化療能夠緩解癥狀并獲得更好地生活質(zhì)量與更長的生存周期[2]。因此，開展相關(guān)的臨床新輔助化療研究對于進(jìn)一步提高化療反應(yīng)率，減少不良反應(yīng)發(fā)生率，提高手術(shù)切除率，延長患者生存率具有重要意義。在此基礎(chǔ)上，筆者回顧性分析2017-2019年于本科室使用阿帕替尼聯(lián)合多西他賽（TXT）與奧沙利鉑（L-OHP）及替吉奧組（實(shí)驗組，40例）和僅用多西他賽（TXT）與奧沙利鉑（L-OHP）及替吉奧組（對照組，38例）的共78例Ⅲ期胃癌患者，比較兩種方案的治療效果、不良反應(yīng)、手術(shù)切除率及并發(fā)癥，現(xiàn)匯報如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年2月6日至2019年2月24日本院胃腸外科收治的78例ⅢA～ⅢC期胃癌患者，這項研究已經(jīng)獲得本院倫理委員會的批準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）通過胃鏡和/或腹腔鏡檢查獲得的病理組織確實(shí)是胃癌組織，經(jīng)胸部和腹部增強(qiáng)CT檢查證實(shí)其臨床分期為ⅢA～ⅢC期胃癌；（2）治療前胃癌病灶均可被測量；（3）第一次不能進(jìn)行直接手術(shù)切除或拒絕手術(shù)和化學(xué)療法；（4）血液常規(guī)，生化指標(biāo)，心電圖等檢查均在正常范圍內(nèi)，無化療禁忌癥；（5）治療前KPS評分大于或等于70分，且患者的估計生存時間大于4個月；（6）有關(guān)知情同意書必須在治療前自愿簽署。根據(jù)兩種不同的新輔助化療方案，將78例患者分為兩組：阿帕替尼聯(lián)合DOS組40例，DOS組38例。比較兩組患者的一般臨床資料，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。兩組患者具有可比性。有關(guān)詳細(xì)信息，請參見表1。

表1 三組患者一般資料比較（n）

1.2 方法

1.2.1 治療方法

A：DOS方案治療：多西他賽+奧沙利鉑+替吉奧

B：DOS方案+阿帕替尼治療

第1天，多西他賽60mg/m2靜脈滴注1h；第1天，奧沙利鉑100mg/m2靜脈滴注 3h；第 1-21天，替吉奧膠囊（S-1）30mg/m2，口服，每日2次。連服21d，休息7d，共計28d為1個治療周期；餐后半小時服用阿帕替尼片250mg，口服，每日一次，用溫水送達(dá)，如果一個周期后耐受性良好，則將劑量調(diào)整為500mg，口服，每日一次。每28天為一個治療周期，治療周期與DOS方案的周期平行。

在服藥之前，應(yīng)嚴(yán)格根據(jù)患者的體表面積計算每種化療藥物的劑量。對于年老或體弱的患者，應(yīng)減少劑量（最多減少到70%）。每次化療前后，患者均常規(guī)給予鹽酸托烷司瓊注射液，并常規(guī)服用地塞米松片10 mg，以防止過敏，同時給予患者抑酸，護(hù)肝，水化輔助治療。白細(xì)胞減少癥降患者常規(guī)接受重組人粒細(xì)胞刺激因子治療；對于胃腸道反應(yīng)大于或等于Ⅱ度的患者給予止吐、止瀉、輸液等對癥支持治療；當(dāng)神經(jīng)毒性出現(xiàn)時，予以大量維生素及營養(yǎng)神經(jīng)對癥治療。對于療效評估為疾病進(jìn)展（PD）的患者，他們將根據(jù)自己的意愿接受二線和三線化療或支持治療?；熀笪赴┎∏榫徑獾幕颊邔⒔邮芨涡曰蚬孟⑿允中g(shù)。

1.2.2 療效及不良反應(yīng)評價

在每個化療周期之前和之后，進(jìn)行三項主要常規(guī)檢查，肝腎功能，癌癥譜圖，心電圖以及胸部和腹部增強(qiáng)CT檢查，以評估療效和不良反應(yīng)。根據(jù)美國臨床腫瘤學(xué)會2008年實(shí)體瘤反應(yīng)評估標(biāo)準(zhǔn)（RECIST），確定療效：完全緩解（CR），所有目標(biāo)病變消失，無新病變出現(xiàn)，腫瘤標(biāo)志物正常。任何病理性淋巴結(jié)的短軸值必須小于1mm，至少持續(xù)4周；部分緩解（PR），根據(jù)臨界半徑的總和，所有病灶半徑的總和至少降低了30%，至少持續(xù)4周；疾病穩(wěn)定（SD），基于研究目標(biāo)病變半徑的最小值用作參考，并且既未達(dá)到緩解標(biāo)準(zhǔn)，也未達(dá)到進(jìn)展標(biāo)準(zhǔn)。疾病進(jìn)展（PD），目標(biāo)病變半徑的最小值用作參考，所有目標(biāo)病變半徑的總和至少增加20%。另外，半徑總和的增加的絕對值還必須大于5mm，或者有新病灶出現(xiàn)[3]?？陀^緩解率（0RR）是CR+PR患者的百分比；疾病控制率（DCR）是CR+PR+SD患者的百分比。每個患者的隨訪時間是從第一次化療開始到化療周期結(jié)束，腫瘤進(jìn)展，患者隨訪失敗或死亡。隨訪截止日期為2019年6月31日。根據(jù)美國國家癌癥研究所（NCI）2009年通用毒理學(xué)評估標(biāo)準(zhǔn)（CTC）4.0版，將不良反應(yīng)分類，并將不良反應(yīng)分類為0至IV級[4]。生活質(zhì)量評估是根據(jù)Kamofsky評分（KPS）標(biāo)準(zhǔn)而判定的，如表2所示。治療后KPS評分增加10分以上的患者被認(rèn)為生活質(zhì)量得到改善；治療后KPS得分變化低于10分的患者被判定為治療后生活質(zhì)量穩(wěn)定。KPS得分降低幅度大于10分的患者被判定為生活質(zhì)量降低。生活質(zhì)量的內(nèi)容包括行為狀態(tài)評分、體重、患者的主觀感受、治療前后食欲變化?；颊咝螺o助化療后手術(shù)情況主要評價患者手術(shù)切除率和患者相應(yīng)并發(fā)癥的發(fā)生率。

表2 生活質(zhì)量評分

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

使用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。使用t檢驗比較患者一般信息，臨床療效和術(shù)后淋巴結(jié)陽性率等?；煵涣挤磻?yīng)，新輔助化療后的切除率，術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率等使用秩和檢驗比較。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較

78例Ⅲ期胃癌患者均接受1～3個周期的新輔助化療。每例患者進(jìn)行新輔助化療后臨床療效均可評價。兩組內(nèi)均無臨床療效為CR的患者，實(shí)驗組中PR 24例（60%），SD 8例（20%），PD 8例（20%），ORR 為 60%（24/40）；對照組中 PR 14例（36.8%），SD 12例（31.6%），PD 12例（31.6%），ORR為36.8%（14/38）。實(shí)驗組ORR、RR 較對照組高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.04＜0.05），見表 3。實(shí)驗組淋巴結(jié)陽性率低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.003＜0.05），見表 4。

表3 兩組臨床療效比較（n）

表4 兩組淋巴結(jié)比較（n，

表4 兩組淋巴結(jié)比較（n，

實(shí)驗組（n=40） 對照組(n=38) P總淋巴結(jié) 25.36±7.39 29.57±17.10 0.898受累淋巴結(jié) 5.33±6.70 10.70±10.13 0.003淋巴結(jié)陽性率 19.64%±22.25% 37.71%±26.85% 0.015淋巴結(jié)陰性率 80.36%±22.25% 62.29%±26.85% 0.015

2.2 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

接受兩種化療方案治療的III期胃癌患者均經(jīng)歷了不同程度的骨髓抑制，胃腸道不良反應(yīng)（例如惡心和腹瀉）以及與新輔助化療相關(guān)的其他不良反應(yīng)。積極的針對癥狀支持治療后均在不同程度上緩解。對78例新輔助化療后的不良反應(yīng)進(jìn)行了評估和分級，兩組患者均未終止化療或因化療期間的不良反應(yīng)而死亡。比較了兩組新輔助化療相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生率。實(shí)驗組骨髓抑制的發(fā)生率低于對照組（P=0.04 ＜0.05），差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。實(shí)驗組的皮膚過敏發(fā)生率高于對照組。（P=0.02 ＜0.05），差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，請參閱表5。

表5 兩組化療后不良反應(yīng)比較（n）

2.3 兩組患者新輔助化療后手術(shù)切除情況的比較

兩組在化療后均可重新評估。胃癌病情緩解的患者可以根據(jù)他們的具體情況接受根治性手術(shù)或姑息手術(shù)治療。實(shí)驗組33例（82.5%）接受了根治術(shù)，3例（7.5%）接受了姑息性手術(shù)，4例（10.0%）沒有進(jìn)行手術(shù)；在對照組中，有23例患者接受了根治術(shù)（60.5%），有11例（28.9%）接受了姑息手術(shù)，其中4例（10.5%）沒有進(jìn)行手術(shù)。兩組在新輔助化療后的手術(shù)切除率比較具有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.03 ＜0.05），如表 6 所示。

表6 兩組手術(shù)切除率比較（n）

2.4 兩組手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生情況比較

兩組患者手術(shù)后主要并發(fā)癥為手術(shù)吻合口瘺、手術(shù)吻合口梗阻、術(shù)后貧血、術(shù)后梗阻性黃疸等，兩組并發(fā)癥的發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.52＞0.05），見表 7。

表7 兩組手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生情況

2.5 兩組生活質(zhì)量比較

化療后，對兩組進(jìn)行比較。實(shí)驗組生活質(zhì)量提高24例、穩(wěn)定10例、減退6例，對照組生活質(zhì)量改善18例，穩(wěn)定7例，降低13例；相比之下，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.14＞ 0.05），請參閱表8。

表8 兩組生活質(zhì)量

3 討論

目前，胃癌發(fā)病率仍處于我國各種惡性腫瘤發(fā)病率中的前列，由于其特殊的臨床表現(xiàn)，非典型的早期癥狀，大多數(shù)患者會等到自己的身體不適無法忍受后才去醫(yī)療機(jī)構(gòu)就診，等到正式確診時已經(jīng)是局部晚期胃癌或已經(jīng)發(fā)生了胃癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，失去了手術(shù)機(jī)會。對于晚期胃癌的治療，目前提倡以綜合治療為主，包括進(jìn)行手術(shù)清除病灶、化學(xué)治療、放療及分子靶向藥物治療等，但總體的治療效果至今仍然不算理想，胃癌復(fù)發(fā)率高，對化學(xué)治療的敏感性差，預(yù)后非常的差。因此，臨床醫(yī)生有必要探索針對晚期胃癌的新輔助化療的研究，這將進(jìn)一步提高化療的反應(yīng)率，減少化療不良反應(yīng)的發(fā)生率，縮小胃癌腫瘤的大小，降低胃癌的分期并改善胃癌的根治性手術(shù)切除率，延長胃癌患者的生存期和改善胃癌患者的生活質(zhì)量。近年來，晚期胃癌的化療方案尚無“金標(biāo)準(zhǔn)”，在晚期胃癌的化學(xué)治療中紫杉烷類、鉑類、氟尿嘧啶類、絲裂霉素等藥物被證實(shí)是有療效的，但是大量臨床實(shí)踐證明，使用這些藥物進(jìn)行單藥化學(xué)治療的有效率偏低，療效并不特別理想，需要更有效的藥物或者化療方案。隨著新一代抗腫瘤藥物阿帕替尼，多西他賽，替吉奧，曲妥珠單抗和雷莫珠單抗的問世，新的聯(lián)合化療方案不斷出現(xiàn)并得到了極大改善。晚期胃癌的化療效果得到了改善。在這項研究中，作者選擇了兩種多藥治療方案（阿帕替尼聯(lián)合DOS方案和DOS方案）。這兩種方案對晚期胃癌患者有作用，并且患者對這兩種化療方案具有更好的耐受性。艾坦（Apatinib）是世界上第一種針對小分子抗血管生成的藥物，已被證明在晚期胃癌中安全有效。同時，該藥物是胃癌靶向藥物中唯一的口服制劑，可有效改善患者依從性并顯著降低治療成本。它的作用是高度選擇性地競爭細(xì)胞中VEGFR-2的ATP結(jié)合位點(diǎn)，阻斷下游信號傳導(dǎo)并抑制腫瘤組織中的新血管形成。由于其使用相對簡單，順應(yīng)性好，副作用少，因此在臨床上已越來越多地用于治療晚期胃癌和其他實(shí)體瘤[5]。研究表明，阿帕替尼可以提高胃癌患者對紫杉醇和5-氟尿嘧啶的敏感性，并且多種藥物聯(lián)合化療的效果相當(dāng)好[6]。其副作用主要是導(dǎo)致血壓升高和蛋白尿，因此患者服藥期間應(yīng)按時規(guī)律檢查血壓及尿常規(guī)。多西他賽是一種半合成紫杉烷類抗腫瘤藥。其機(jī)制是加強(qiáng)微管蛋白聚合并抑制微管解聚，導(dǎo)致形成穩(wěn)定的非功能性微管束，從而破壞腫瘤細(xì)胞的有絲分裂。它是細(xì)胞周期M期特異性藥物，其微管作用和作用時間均優(yōu)于紫杉醇。多項臨床研究表明，該藥物可有效治療胃癌[7]。因此，多西他賽常在許多化療方案中被用作聯(lián)合藥物之一[8]。奧沙利鉑是一種新的鉑類抗癌藥物，通過產(chǎn)生水合衍生物形成鏈內(nèi)和鏈間交聯(lián)來抑制DNA合成。研究表明，與順鉑和卡鉑相比，奧沙利鉑結(jié)合DNA的速度更快，具有廣泛的體外細(xì)胞毒性和體內(nèi)抗腫瘤活性，并且對于晚期胃癌患者具有良好的耐受性，并且更容易在床上實(shí)施[9]。與多西他賽聯(lián)用時，效果非常好，患者的腫瘤減退率高于其他化療方案[10-11]。替吉奧膠囊是一種用于治療晚期胃腸道腫瘤的新型一線藥物。它由替加氟（FT），吉美嘧啶（CDHP）和奧曲西鉀組成。替加氟與氟尿嘧啶具有相同的作用，它可以干擾并拮抗抗體中DNA，RNA和蛋白質(zhì)的合成。吉美嘧啶可以防止氟尿嘧啶活化劑的降解并增強(qiáng)抗癌作用；奧替拉西鉀可以保護(hù)胃腸道，減少胃腸道反應(yīng)。臨床研究結(jié)果表明，替吉奧膠囊在胃癌的綜合治療中顯示出更好的療效，并具有口服方便，不良反應(yīng)發(fā)生率相對較低，患者耐受性好的優(yōu)點(diǎn)[12]。NCCN（2017 V3）胃癌指南建議，在局部晚期胃癌手術(shù)前，是可以進(jìn)行新輔助化療的。衛(wèi)生部2011年版的《胃癌診斷和治療規(guī)范》表明：對于無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的局部晚期胃癌（T3/4、Nx），建議使用新輔助化療，且應(yīng)當(dāng)采用兩藥或三藥聯(lián)合的新輔助化療方案，不推薦只單獨(dú)運(yùn)用一種化療藥物。ECF方案及其改良方案被建議運(yùn)用于胃癌的新輔助化療。新輔助化療的持續(xù)時間一般不應(yīng)超過3個月。同時，應(yīng)及時評估療效，并應(yīng)謹(jǐn)慎確定是否存在不良反應(yīng)和不良反應(yīng)的程度，以免增加手術(shù)并發(fā)癥。對于可切除的胃癌患者，基于多西他賽的三藥FLOT方案（Docetaxel（多西他賽）+ Oxaliplatin（奧沙利鉑）+ Fluorouracil（氟尿嘧啶）/ Leucovorin（亞葉酸鈣））可良好耐受，并且能提高pCR（病理完全緩解）率。當(dāng)前的NCCN胃癌臨床實(shí)踐指南在2019年增加了“針對無法切除的腫瘤患者的放射化療方法”（氟尿嘧啶+奧沙利鉑），用于治療無法切除的局部晚期，復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者。多項Ⅱ期臨床試驗已經(jīng)證實(shí)了紫杉醇聯(lián)合順鉑（或奧沙利鉑）、氟尿嘧啶（或替吉奧膠囊）的聯(lián)合療法（FLOT方案或改良FLOT方案）的有效性及安全性[13-14]。FLOT方案已被美國食品和藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)用于晚期胃癌的一線治療，但不良反應(yīng)的發(fā)生率很高。目前，晚期胃癌患者的臨床應(yīng)用表明改良的FLOT方案的臨床效果與FLOT方案相似，但改良的FLOT方案的不良反應(yīng)明顯少于FLOT方案。美國綜合腫瘤網(wǎng)絡(luò)中心（NCCN）指南已經(jīng)將改良FLOT方案納入晚期胃癌的一線治療。目前，我們正在使用的是的FLOT方案的改良方案：DOS新輔助化療方案。臨床試驗表明，該方案更適合亞洲人的體質(zhì)，對亞洲胃癌患者具有良好的療效。作者對apatinib + DOS化療方案和DOS化療方案進(jìn)行了比較研究，以探討兩種方案的短期療效和不良反應(yīng)之間的區(qū)別。研究結(jié)果表明，apatinib + DOS方案更好，apatinib + DOS方案和僅DOS方案的ORR分別為60%和36.8%。兩種方案的主要不良反應(yīng)是骨髓抑制、消化道不良反應(yīng)與其他化療有關(guān)的不良反應(yīng)（例如肝功能障礙和皮膚過敏），大多為I / II度。比較兩組患者化療相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生率，發(fā)現(xiàn)實(shí)驗組骨髓抑制的發(fā)生率低于對照組（P=0.04＜0.05），差異有統(tǒng)計學(xué)意義。實(shí)驗組皮膚過敏發(fā)生率高于對照組（P=0.02＜0.05），差異有統(tǒng)計學(xué)意義；新輔助化療后，大多數(shù)患者的生活質(zhì)量得到改善，身體狀況也相應(yīng)改善，為隨后的根治性手術(shù)創(chuàng)造了必要條件；新輔助化療后實(shí)驗組和對照組的切除率分別為82.5%和60.5%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.03 ＜0.05）。兩組的主要術(shù)后并發(fā)癥（如吻合口瘺，吻合口阻塞，貧血和阻塞性黃疸）的發(fā)生率沒有顯著差異。本研究中沒有化療相關(guān)性死亡。

綜上所述，阿帕替尼+DOS方案和單純DOS方案在治療Ⅲ期胃癌的臨床療效中，阿帕替尼+DOS方案更好，并且可以經(jīng)積極對癥治療來完全耐受不良反應(yīng)。這種安全且有效的治療策略可以提高Ⅲ期胃癌的切除率和根治率，值得臨床進(jìn)一步推廣并進(jìn)行應(yīng)用?？诜⑴撂婺崞?lián)合DOS靜脈化療方案有望成為治療晚期胃癌的一線方案，其可根據(jù)患者體質(zhì)及耐受程度合理選用并進(jìn)行個體化調(diào)整。但是，由于該研究的樣本量較小且該研究的患者病情較晚，因此需要進(jìn)一步論證研究結(jié)果。