經(jīng)皮脛神經(jīng)電刺激治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者神經(jīng)性膀胱的療效：Meta分析

方政，曹小玉，高曉平

（安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院康復(fù)醫(yī)學(xué)科，安徽 合肥）

0 引言

膀胱的主要功能是儲(chǔ)存尿液和定期排尿，神經(jīng)源性膀胱功能障礙是由控制排尿的中樞或外周神經(jīng)系統(tǒng)通路疾病引起的。這通常與脊髓疾病有關(guān)，但也可能由腦疾病或周圍神經(jīng)疾病引起。例如，在急性脊髓損傷（SCI）后，神經(jīng)膀胱隨著時(shí)間的推移而發(fā)展，導(dǎo)致逼尿肌反射亢進(jìn)（DH）或逼尿肌括約肌協(xié)同失調(diào)（DSD），膀胱容量和順應(yīng)性下降，并增加逼尿肌的壓力。據(jù)估計(jì)，95%的脊髓損傷患者會(huì)出現(xiàn)神經(jīng)源性膀胱，其中50%的患者會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的泌尿系統(tǒng)并發(fā)癥[1]。神經(jīng)源性膀胱伴有膀胱和尿道功能障礙。這些功能障礙可引起尿路感染、結(jié)石或輸尿管返流，大大降低患者的生活質(zhì)量，最終可能導(dǎo)致腎功能衰竭死亡，這是導(dǎo)致脊髓損傷患者死亡的主要原因之一。

神經(jīng)源性膀胱常用的治療方法有清潔間歇導(dǎo)尿（CIC）、抗膽堿藥、盆底肌鍛煉（PFMT）等，近年來，神經(jīng)電刺激治療膀胱功能障礙的研究成為熱點(diǎn)，一些臨床試驗(yàn)和Meta分析證明，PTNS對(duì)膀胱過度活動(dòng)癥（OAB）有良好的治療作用。有證據(jù)表明短期PTNS治療非神經(jīng)源性O(shè)AB是有效的。經(jīng)證明，PTNS的療效明顯優(yōu)于偽刺激，與抗膽堿能藥物相當(dāng)，且具有較少的系統(tǒng)性不良事件[2]。另一項(xiàng)Meta分析納入了10項(xiàng)研究，結(jié)果顯示電刺激對(duì)OAB癥狀有一定的影響，且沒有觀察到嚴(yán)重的不良反應(yīng)[3]。

有臨床試驗(yàn)表明PTNS對(duì)神經(jīng)源性膀胱（NB）也有效。例如，Lucio等人進(jìn)行了一項(xiàng)關(guān)于PTNS治療神經(jīng)源性膀胱的臨床研究，共納入了30例患有多發(fā)性硬化癥（MS）且伴有下尿路癥狀女性患者，發(fā)現(xiàn)PFMT單獨(dú)或聯(lián)合TTNS可減少M(fèi)S患者的下尿路癥狀（LUTS），包括尿頻、尿急、急迫性尿失禁，并可減少24小時(shí)漏尿。然而，與單用PFMT相比，TTNS沒有發(fā)現(xiàn)額外的好處[4]。Monteiro等人，對(duì)24例腦卒中患者進(jìn)行了隨機(jī)對(duì)照研究，結(jié)果表明，與治療前和對(duì)照組的基線數(shù)據(jù)相比，PTNS改善了患者的尿失禁癥狀和尿頻癥狀，治療后患者主觀癥狀有所改善。經(jīng)過12個(gè)月的隨訪，這種效果持續(xù)存在[5]。

本研究應(yīng)用循證醫(yī)學(xué)的方法，在現(xiàn)有的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的基礎(chǔ)上，分析和評(píng)價(jià)PTNS治療CNSD患者神經(jīng)源性膀胱的療效。為臨床應(yīng)用和推廣PTNS治療神經(jīng)源性膀胱提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究設(shè)計(jì)

本研究基于PTNS治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者神經(jīng)源性膀胱的RCTs。

1.1.2 研究對(duì)象

18歲或以上被診斷為中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病并伴有神經(jīng)源性膀胱功能障礙的患者。

1.1.3 干預(yù)措施

試驗(yàn)組行PTNS，對(duì)照組行偽刺激或其他康復(fù)治療。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo)

（1）膀胱容量；（2）最大逼尿肌壓力；（3）空隙殘余體積；（4）排尿日記。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)（1）18歲以下患者；（2）伴有神經(jīng)源性膀胱功能障礙但未診斷為 CNSD 的患者；（3）非 RCTs；（4）綜述或 Meta 分析；（5）重復(fù)發(fā)表的研究；（6）全文不可用或未報(bào)告結(jié)果。

1.3 檢索策略

檢索數(shù)據(jù)庫包括PubMed、EMBASE、Web of science、Cochrane l ibrary、Clinicaltrials、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM），萬方數(shù)據(jù)庫，維普數(shù)據(jù)庫，中國(guó)知網(wǎng)CNKI）。檢索時(shí)間從數(shù)據(jù)庫建立之日起至2019年8月，使用醫(yī)學(xué)主題詞和關(guān)鍵詞進(jìn)行計(jì)算機(jī)和人工搜索，中文檢索詞為 “脛神經(jīng)”、“膀胱，神經(jīng)源性”、“隨機(jī)”及其自由詞，英文檢索詞為“tibial nerve”、“urinary bladder, neurogenic”、“RCT”及其自由詞。三組的邏輯運(yùn)算，組內(nèi)取“OR”，組間取“AND”。并依據(jù)納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)進(jìn)行補(bǔ)充檢索。

1.4 文獻(xiàn)篩選和數(shù)據(jù)提取

由兩位研究人員根據(jù)上述納入和排除標(biāo)準(zhǔn)對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行了獨(dú)立篩選。研究資料采用預(yù)先設(shè)計(jì)的表格收集，表格內(nèi)容包括：（1）作者和發(fā)表年份；（2）研究方法；（3）研究對(duì)象的一般資料；（4）干預(yù)措施；（5）結(jié)果指標(biāo)；（6）失訪病例的數(shù)量和原因；（7）數(shù)據(jù)分析和結(jié)果。如存在分歧，兩位研究人員通過相互討論解決解決分歧，或者尋求第三方的幫助。主要結(jié)局指標(biāo)的所有數(shù)據(jù)均轉(zhuǎn)換為平均值和標(biāo)準(zhǔn)差。

1.5 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)估

1.5.1 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

采用Cochrane手冊(cè)（5.0.1）推薦的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具對(duì)干預(yù)措施進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)估。包括以下七項(xiàng)內(nèi)容：（1）隨機(jī)序列生成；（2）分配隱藏；（3）研究者和受試者的盲化；（4）結(jié)局評(píng)估的盲化；（5）不完整的結(jié)果數(shù)據(jù)；（6）選擇性報(bào)告；（7）其他偏差。評(píng)估人員根據(jù)評(píng)估工具的標(biāo)準(zhǔn)，通過評(píng)估文章中提供的信息，將研究評(píng)定為“低風(fēng)險(xiǎn)”、“高風(fēng)險(xiǎn)”或“不清楚”。

1.5.2 納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)

采用物理治療證據(jù)數(shù)據(jù)庫（PEDro）提供的質(zhì)量評(píng)價(jià)量表。PEDro量表包括以下11項(xiàng)：（1）受試者的納入條件有具體說明；（2）受試者被隨機(jī)分配到各組；（3）分配方式是隱藏的；（4）就最重要的預(yù)后指標(biāo)而言，各組在基線都是相似的；（5） 對(duì)受試者全部設(shè)盲；（6）對(duì)實(shí)施治療的治療師全部設(shè)盲；（7）對(duì)至少測(cè)量一項(xiàng)主要結(jié)果的評(píng)定者全部設(shè)盲；（8）在最初分配到各組的受試者中，對(duì)85%以上的人進(jìn)行至少一項(xiàng)主要結(jié)果的測(cè)量；（9）凡是有測(cè)量結(jié)果的受試者，都必須按照分配方案接受治療或者對(duì)照條件，假如不是這樣，那么應(yīng)對(duì)至少有一項(xiàng)主要結(jié)果進(jìn)行“意向治療分析”；（10）對(duì)至少一項(xiàng)主要結(jié)果的組間統(tǒng)計(jì)結(jié)果作出報(bào)告；（11）研究將提供至少一項(xiàng)主要結(jié)果的點(diǎn)測(cè)量值和變異測(cè)量值。

1.6 采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。異質(zhì)性檢驗(yàn)采用卡方檢驗(yàn)和I2檢驗(yàn)。如果異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果P＞0.1或I2＜50%，則表明納入研究之間的異質(zhì)性較低，我們可以使用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。否則，我們需要分析異質(zhì)性的來源，并進(jìn)一步解決它，例如我們使用隨機(jī)效應(yīng)模型，亞組分析，Meta回歸分析或描述性分析，而不進(jìn)行Meta分析。Meta分析結(jié)果以森林圖描述，發(fā)表偏倚采用漏斗圖描述，P＜0.05提示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 納入研究的一般資料

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索及篩選結(jié)果

數(shù)據(jù)庫檢索得到96篇研究，補(bǔ)充參考文獻(xiàn)檢索得到75篇研究。由兩名研究者對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行獨(dú)立篩選。文獻(xiàn)初篩，排除了48篇重復(fù)的研究；通過閱讀標(biāo)題和摘要，49篇研究被排除，原因包括動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、綜述或Meta分析，結(jié)合其他治療和無關(guān)研究。經(jīng)過文獻(xiàn)初篩后，對(duì)剩余的74篇研究進(jìn)行了全文閱讀，排除67篇研究，原因包括：非神經(jīng)源性膀胱、非RCT、無結(jié)果、全文不可用、中英文期刊重復(fù)發(fā)表。最后，7項(xiàng)研究被納入進(jìn)行Meta分析（圖1）。納入研究的一般信息見表1，納入研究的PTNS治療方法見表2。

表2 納入研究中PTNS的治療方法

2.2 評(píng)估納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的結(jié)果如圖2所示。納入研究的PEDro評(píng)分結(jié)果見表3。由于納入研究的數(shù)量較少，不做漏斗圖分析。

表3 納入研究的PEDro評(píng)分結(jié)果

圖1 文獻(xiàn)檢索及篩選流程圖

3 PTNS對(duì)神經(jīng)源性膀胱的影響

3.1 膀胱容量

有5項(xiàng)研究，共計(jì)162例患者，進(jìn)行了膀胱容量的分析。異質(zhì)性檢驗(yàn)的結(jié)果表明5項(xiàng)研究之間存在高度異質(zhì)性（P=0.0003，I2=81%，圖3）。敏感性分析的結(jié)果顯示異質(zhì)性來源于研究“Chen，2015”[6]。該項(xiàng)研究的對(duì)照組為琥珀酸索非那新（SS），而其余4項(xiàng)研究的對(duì)照組為PT或偽刺激，這可能是產(chǎn)生異質(zhì)性的主要原因。我們將PT和偽刺激歸納為偽刺激組，與SS組分別進(jìn)行亞組分析。亞組分析的結(jié)果顯示，偽刺激組的異質(zhì)性測(cè)試的結(jié)果顯示各研究之間的異質(zhì)性很低（P=0.85，I2=0%，圖4）。因此，我們采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。Meta分析結(jié)果顯示PTNS對(duì)膀胱容量的療效與偽刺激組相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD=67.59，95%CI：20.09～106.09，P=0.0006，圖 4）。

3.2 最大逼尿肌壓力

有4項(xiàng)研究，共計(jì)64名患者，對(duì)最大逼尿肌壓力進(jìn)行了分析。異質(zhì)性測(cè)試的結(jié)果顯示研究之間的異質(zhì)性很低（P=0.72，I2=0%，圖5）。因此，我們采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。Meta分析結(jié)果顯示，PTNS對(duì)最大逼尿肌壓力的影響與對(duì)照組相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD=-8 24，95% CI：-19.24～2.75，P=0.14，圖 5）。

3.3 殘余尿

有2項(xiàng)研究，共計(jì)30名患者，對(duì)殘余尿進(jìn)行了分析。異質(zhì)性測(cè)試的結(jié)果顯示研究之間的異質(zhì)性很低（P=0.97，I2=0%，圖6）。采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。Meta分析結(jié)果證明，PTNS對(duì)殘余尿的影響與對(duì)照組相比差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD=-28.42，95%CI：-55.99～-0.84，P=0.04，圖 6）。

3.4 排尿日記

有3項(xiàng)研究，共計(jì)54名患者，對(duì)3天膀胱日記進(jìn)行了分析。3天膀胱日記的主要內(nèi)容包括：頻率、急迫性、急迫性尿失禁和夜間尿失禁。我們對(duì)這四種癥狀進(jìn)行了亞組分析。異質(zhì)性測(cè)試結(jié)果顯示急癥組（P=0.09，I2=58%，圖 7）和夜尿癥組（P=0.10，I2=62%，圖7）的研究具有高度異質(zhì)性。敏感性分析的結(jié)果顯示任何兩項(xiàng)研究之間存在高度的異質(zhì)性。因此，沒有對(duì)這兩組進(jìn)行Meta分析。另一方面，異質(zhì)性測(cè)試的結(jié)果顯示尿頻組（P=0.72，I2=0%，圖7）和急迫性尿失禁組（P=0.38，I2=0%，圖7）的組內(nèi)各研究之間的異質(zhì)性較低。我們采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。Meta分析結(jié)果顯示 PTNS 對(duì)尿頻（MD=14.07，95%CI：2.41～82.19，P=0.003，圖7）和急迫性尿失禁（MD=4.73，95%CI：1.15～19.40，P=0.03，圖 7）的療效與對(duì)照組相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

圖2 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

圖3 膀胱容量的森林圖

圖4 膀胱容量亞組分析的森林圖

圖5 最大逼尿肌壓力的森林圖

圖6 殘余尿的森林圖

4 討論

Meta分析結(jié)果表明，與對(duì)照組相比，PTNS在治療膀胱容量、殘余尿量、尿頻癥狀、尿失禁等方面有較好的療效。但沒有證據(jù)表明PTNS對(duì)減少逼尿肌壓力最大化有影響。影響膀胱壓力的因素很多，如肌源性和神經(jīng)源性因素。由于膀胱容量隨逼尿肌壓力的變化而變化，我們可以計(jì)算膀胱容積與逼尿肌壓力的比值，即膀胱順應(yīng)性。Perissinotto等人對(duì)膀胱順應(yīng)性進(jìn)行了分析，納入了13名帕金森病患者，結(jié)果顯示PTNS組患者治療后的膀胱順應(yīng)性較治療前有所改善，偽刺激組的膀胱順應(yīng)性繼續(xù)降低[7]。

圖7 膀胱日記亞組分析的森林圖

共有7項(xiàng)研究被納入這項(xiàng)Meta分析。所有研究都比較了PTNS組和對(duì)照組受試者的基線數(shù)據(jù)，結(jié)果表明每個(gè)研究中兩組受試者的基線數(shù)據(jù)都是相似的。5項(xiàng)研究描述了實(shí)施隨機(jī)分配的方法。另外2項(xiàng)研究只提到隨機(jī)分配。所有的研究都沒有指出是否使用了分配隱藏。3項(xiàng)研究提到對(duì)研究人員實(shí)施了盲法，4項(xiàng)研究提到對(duì)受試者實(shí)施了盲法。3項(xiàng)研究提到對(duì)結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)分析人員實(shí)施了盲法。4項(xiàng)研究的結(jié)果數(shù)據(jù)不完整，其中只有一項(xiàng)采用了意向性分析。納入研究的PEDro評(píng)分在6～10分之間，說明納入研究的質(zhì)量處于中等水平。

在這項(xiàng)Meta分析中，偏倚的主要風(fēng)險(xiǎn)是：選擇偏倚是由于所有納入的研究都沒有采用分配隱藏；失訪偏倚是由于4項(xiàng)研究結(jié)果的數(shù)據(jù)不完整，盡管其中只有一項(xiàng)采用了ITT分析。另一方面，有2項(xiàng)研究的結(jié)果數(shù)據(jù)呈偏態(tài)分布，并被描述為中位數(shù)和范圍，我們需要通過Hozo SP[8]推薦的公式將它們轉(zhuǎn)換為平均值和標(biāo)準(zhǔn)偏差，這可能會(huì)導(dǎo)致差異。解決這個(gè)問題的最好方法是獲取每個(gè)受試者的原始數(shù)據(jù)，我們?cè)噲D聯(lián)系過作者，但作者沒有回應(yīng)。

排尿反射的初級(jí)中樞位于脊髓骶段（S2～S4）。正常情況下，當(dāng)膀胱內(nèi)儲(chǔ)存一定量（400～500mL）的尿液時(shí)，膀胱壁上的牽拉感受器受到刺激而興奮，產(chǎn)生的脈沖沿著盆腔內(nèi)臟神經(jīng)傳遞到脊髓的S2～S4（排尿反射的初級(jí)中樞）。此外，這些沖動(dòng)傳遞到大腦（排尿反射的高級(jí)中樞），產(chǎn)生排尿的沖動(dòng)。一方面，中樞向骶髓發(fā)出沖動(dòng)刺激副交感神經(jīng)（S2～S4），抑制交感神經(jīng)和軀體運(yùn)動(dòng)神經(jīng)排尿；另一方面，這種沖動(dòng)也能刺激交感神經(jīng)和軀體運(yùn)動(dòng)神經(jīng)，抑制副交感神經(jīng)，使排尿得到有意識(shí)的控制[9]。骶神經(jīng)叢在脊柱根部含有從L4到S3的纖維，它調(diào)節(jié)盆底的自主神經(jīng)和軀體神經(jīng)，調(diào)節(jié)膀胱括約肌和尿道括約肌，而脛神經(jīng)是感覺和運(yùn)動(dòng)的混合神經(jīng)，是骶叢的流出纖維之一，來自脛神經(jīng)的刺激可能通過傳入通路影響脊髓反射的調(diào)節(jié)。

1983年，McGuire首次提出，脛神經(jīng)刺激通過L4-S3神經(jīng)根向脊髓排尿中樞提供傳入電刺激[10]。雖然PTNS被認(rèn)為是治療膀胱過度活動(dòng)的有效方案，但其抑制膀胱過度活動(dòng)的機(jī)制尚不清楚。有學(xué)者提出，脛神經(jīng)刺激的傳入通過脊髓反射的神經(jīng)調(diào)節(jié)改善膀胱結(jié)局，也可能阻止DH/DSD病理反射的發(fā)展[11]。Elder和Yoo認(rèn)為，經(jīng)皮穿刺部位的電流溢出可能導(dǎo)致鄰近隱神經(jīng)纖維的共同激活，雖然脛神經(jīng)是PTNS的主要神經(jīng)靶點(diǎn)，但鄰近神經(jīng)組織的激活可能與臨床結(jié)局有關(guān)[12]。Paquette等人進(jìn)行了一項(xiàng)大鼠模型實(shí)驗(yàn)，結(jié)果表明，脛神經(jīng)電刺激僅在激活無髓鞘C纖維下才能引起膀胱功能（如膀胱容量、殘余容積、排尿效率和基底壓力）的統(tǒng)計(jì)學(xué)變化[13]。

各項(xiàng)臨床試驗(yàn)中PTNS的刺激方法相似。PTNS的負(fù)極置于內(nèi)踝后，正極置于陰極上方。刺激強(qiáng)度的水平低于導(dǎo)致下肢運(yùn)動(dòng)收縮（如腳趾屈曲）的刺激閾值，應(yīng)使患者感到舒適，在治療過程中沒有疼痛。每周進(jìn)行一次或兩次治療，電刺激參數(shù)為10Hz、200us,單次治療時(shí)間為30分鐘（表2）。對(duì)于住院患者，增加每周PTNS治療的治療頻次是否會(huì)具有更顯著的療效有待進(jìn)一步研究。

PTNS是一種無創(chuàng)、安全的治療方法治療可用于兒童、婦女和老年人非神經(jīng)源性膀胱過度活動(dòng)癥的康復(fù)治療，也可用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者神經(jīng)源性膀胱的康復(fù)治療。迄今為止已發(fā)表的研究沒有報(bào)告PTNS存在嚴(yán)重的并發(fā)癥。Stampas等人進(jìn)行了一項(xiàng)關(guān)于急性脊髓損傷患者的臨床試驗(yàn)，結(jié)果表明，接受偽刺激和PTNS的受試者在表面電極放置處出現(xiàn)紅腫，在移除表面電極后，研究協(xié)會(huì)確認(rèn)這是一個(gè)可自行修復(fù)的紅斑，局部沒有紅細(xì)胞外滲。該試驗(yàn)中，對(duì)照組膀胱容量和逼尿肌-括約肌協(xié)調(diào)功能障礙明顯加重，但TTNS組無明顯變化，提示TTNS可通過神經(jīng)調(diào)節(jié)改變神經(jīng)源性膀胱的進(jìn)程[14]。Boudaoud等人，納入了20例患有膀胱過度活動(dòng)癥的患兒進(jìn)行臨床試驗(yàn)，表明PTNS可改善尿動(dòng)力學(xué)，鑒于PTNS安全且易于使用，研究人員建議將其作為抗膽堿藥的補(bǔ)充，甚至作為抗膽堿藥的替代品[15]。

這項(xiàng)Meta分析的不足之處在于納入研究的數(shù)量和樣本量有限。因?yàn)槲覀儥z索的文獻(xiàn)語言僅限于中文和英文，而且我們檢索的數(shù)據(jù)庫數(shù)量很少，我們沒有收集“灰色”文獻(xiàn)和會(huì)議文章；此外，由于納入標(biāo)準(zhǔn)的限制，我們排除了一些納入的受試者存在神經(jīng)源性膀胱癥狀但未診斷為CNSD的文獻(xiàn)。

5 結(jié)論

這是首次對(duì)PTNS治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者神經(jīng)源性膀胱的療效進(jìn)行Meta分析。在本研究的納入的RCTs基礎(chǔ)上，PTNS安全、方便，可改善神經(jīng)源性膀胱的膀胱容量、膀胱后殘余量、尿頻、急迫性尿失禁等功能障礙，有望作為神經(jīng)源性膀胱的輔助康復(fù)治療。為了全面了解PTNS治療神經(jīng)源性膀胱的有效性和安全性以及作用機(jī)制，未來需要更多高質(zhì)量的RCTs。