中醫(yī)藥治療晚期前列腺癌的研究進(jìn)展

胡佳貞 張青川 何春鋒

【摘要】 前列腺癌（PCa）的發(fā)病率持續(xù)增長， 時嚴(yán)重影響我國老年男性健康的惡性腫瘤。當(dāng)前列腺癌晚期發(fā)生耐藥后， 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療方式尚沒有非常顯著的效果。在中醫(yī)藥方面， 有其獨(dú)到的緩解病癥、減小腫塊、延長其生存時間的效果。本篇文章中綜述前列腺癌中醫(yī)辨證分型及中醫(yī)藥治療的研究現(xiàn)狀， 為晚期前列腺癌的治療提供一些新的思路。

【關(guān)鍵詞】 前列腺癌;中醫(yī)藥;辨證分型;治療

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2020.03.091

【Abstract】 The incidence of cancer of prostate （PCA） continues to increase， which seriously affects the health of elderly men in China. After drug resistance in advanced stage of adenocarcinoma， modern medical treatment cannot have not yet had a very significant effect.Chinese medicine has its unique effect， such as ease symptoms， shrink tumors， and prolong the survival time. In this paper， the traditional Chinese medicine dialectical classification of cancer of prostate and the research status of traditional Chinese medicine treatment are reviewed， which provides some new ideas for the treatment of advanced cancer of prostate.

【Key words】 Cancer of prostate; Traditional Chinese medicine; Dialectical classification; Treatment

前列腺癌（carcinoma of prostate）在發(fā)達(dá)國家是高發(fā)病率的惡性腫瘤， 根據(jù)美國癌癥協(xié)會（ACS） 2018年公布的數(shù)據(jù)， 其發(fā)病率位列男性常見腫瘤第一位， 前列腺癌的致死率位列第二位， 僅次于肺癌[1]。在中國， 隨著老齡化的加劇、飲食及普遍的生活方式改變， 前列腺癌的發(fā)病率出現(xiàn)了明顯增長， 已成為嚴(yán)重影響我國老年男性健康的惡性腫瘤[2]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療前列腺癌的方式包括手術(shù)、放化療、內(nèi)分泌治療及當(dāng)前熱門的免疫治療等。但近十年來其治療存在窘境， 當(dāng)晚期發(fā)生去勢抵抗性前列腺癌時， 耐藥發(fā)生， 尚沒有特效治療方案。在中醫(yī)藥方面， 有其獨(dú)到的緩解病癥、減小腫塊、延長其生存時間的治療方法， 在本篇文章中綜述晚期前列腺癌中醫(yī)辨證分型及中醫(yī)藥治療的進(jìn)展。

1 中醫(yī)病名的歸屬

前列腺癌是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)病名， 在中醫(yī)古籍中， 無前列腺癌病名的記載， 但根據(jù)本病的主要臨床表現(xiàn)， 中醫(yī)認(rèn)為前列腺癌多屬“淋證”、“癃閉”、“尿血”、“積聚”、“癥瘕”、“腰痛”等病的范疇[3]。

2 病因病機(jī)

該藥病因不明， 其可能與遺傳、種族、環(huán)境、性激素等有關(guān)。前列腺癌大多數(shù)為雄激素依賴型， 少數(shù)為雄激素非依賴型。雄激素依賴型晚期發(fā)展為雄激素非依賴型。前列腺癌的病機(jī)主要為正虛邪實(shí)， 以虛為主。正虛根據(jù)臟腑偏重分為腎虛、肝腎陰虛或者脾腎兩虛。前列腺癌發(fā)生的內(nèi)因是正虛， 毒邪侵入體內(nèi)導(dǎo)致的“標(biāo)實(shí)”是外在的必要條件。

3 中醫(yī)辨證分型

通過分析結(jié)果顯示多認(rèn)為前列腺癌為虛實(shí)夾雜證;賈英杰等[4]經(jīng)分析認(rèn)為前列腺癌為虛實(shí)夾雜證， 其次是虛證、實(shí)證。虛實(shí)夾雜證中， 出現(xiàn)最多的依次是在腎虛、脾腎兩虛以及氣虛的基礎(chǔ)上夾有濕、痰、瘀、毒、熱， 在虛證中以腎虛證最多， 其次是氣血兩虛證、脾腎兩虛證、肝腎陰虛。實(shí)證以濕熱證、血瘀證多見， 涉及痰瘀、痰濕之證;四大基本證型為腎虛夾濕、痰、瘀、毒、熱證、腎虛證、濕熱證、血瘀證。

4 治療前列腺癌的常用中藥

抑制細(xì)胞增殖的中藥， 包括單藥、成方。用藥途徑包括口服、靜脈用藥、灌腸。

4. 1 中藥單體成分 其作用于細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)凋亡。①丹皮酚作用在前列腺癌細(xì)胞系（DU-145）荷瘤小鼠， 研究發(fā)現(xiàn)降低腫瘤細(xì)胞增殖， 對體內(nèi)外前列腺癌細(xì)胞生長顯著抑制作用[5]。②鴉膽子苦醇能顯著抑制DU-145細(xì)胞增殖， 誘導(dǎo)凋亡同時鴉膽子苦醇通過絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）途徑對DU-145細(xì)胞抑制[6]。③槐耳可調(diào)控上皮細(xì)胞-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化， 抑制 MAPK通路有關(guān)， 同時文中研究顯示槐耳清膏可抑制前列腺癌細(xì)胞系PC-3細(xì)胞增殖、遷移、侵襲活動[7]。④靛玉紅有關(guān)研究提示了其抑制前列腺癌細(xì)胞系PC-3的增殖， 進(jìn)一步做研究發(fā)現(xiàn)抑制的是PC-3細(xì)胞的活動周期， 而其中與Wnt通路相關(guān)[8]。⑤粉防己堿（TET）研究發(fā)現(xiàn)能同時抑制兩種腫瘤細(xì)胞（DU-145和PC-3細(xì)胞）的增殖， 遷移， 侵襲， 同時誘導(dǎo)凋亡。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)TET誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡與磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K-Akt）通路和半胱氨酰天冬氨酸特異性蛋白酶（Caspases）激活有正相關(guān)[9]。⑥黃芩素通過誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和 G2/M期阻滯發(fā)揮抗前列腺癌的作用;還能通過增強(qiáng)順鉑誘導(dǎo)的PC-3細(xì)胞脫氧核糖核酸（DNA）損傷來增強(qiáng)化療敏感性[10]。研究發(fā)現(xiàn)其有效抑制前列腺癌細(xì)胞的體外和體內(nèi)增殖、侵襲和腫瘤轉(zhuǎn)移[11]。⑦人參皂甙 Rh2相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)能抑制體外細(xì)胞、在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)也有相同的結(jié)論。進(jìn)一步的研究中發(fā)現(xiàn)其抑制作用與胞內(nèi)的控制器磷酸化Smad2 （pSMAD2）、基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）水平有關(guān)， 當(dāng)提高pSMAD2、MMP的水平， 通過轉(zhuǎn)化生長因子β（TGF-β）信號這條通路來抑制前列腺癌細(xì)胞的增長[12]。⑧白花丹素同樣發(fā)現(xiàn)有調(diào)控遏制前列腺癌細(xì)胞周期的結(jié)論， 研究發(fā)現(xiàn)其作用機(jī)制可能與磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）/絲氨酸/蘇氨酸激酶（Akt）/雷帕霉素靶蛋白（mTOR）、磷酸化p38促分裂原活化蛋白激酶（p38 MAPK）和沉默信息調(diào)節(jié)因子1（Sirt1）介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)相關(guān)[13]。⑨蟾毒靈有多種生物活性作用以及抗腫瘤活性， 可增強(qiáng)細(xì)胞B細(xì)胞淋巴瘤/白血病-2相關(guān)X蛋白（Bax）基因的表達(dá)， 下調(diào)B細(xì)胞淋巴瘤/白血病基因2（Bcl-2）的表達(dá)。蟾毒靈能抑制人前列腺癌DU-145細(xì)胞增殖， 其機(jī)制與蟾毒靈調(diào)控細(xì)胞凋亡有關(guān)[14]。⑩雷公藤有研究提示雷公藤內(nèi)脂醇作用于PC-3細(xì)胞后， 下調(diào)腫瘤細(xì)胞血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）的含量， 抑制腫瘤血管的新生， 從而誘導(dǎo)凋亡[15]。白花蛇舌草提取物作用于DU-145細(xì)胞， 對細(xì)胞的增殖抑制明顯提高。并且明顯提高細(xì)胞凋亡率， 上調(diào) Bax、Caspase3蛋白表達(dá)， 呈量效依賴效應(yīng)[16]。土貝母主要活性成分為皂苷類。土貝母苷甲呈劑量依賴性能明顯抑制PC-3細(xì)胞的增殖， 具有一定的抗前列腺癌作用[17]。威靈仙的抗腫瘤作用主要與皂苷類有關(guān)， 研究顯示常春藤皂苷元能顯著抑制DU-145細(xì)胞遷移和侵襲;還可抑制前列腺癌細(xì)胞增殖、遷移及侵襲能力， 促進(jìn)細(xì)胞凋亡， 可能與抑制 PI3K/Akt信號通路有關(guān)[18]。葉黃素[19]、沙棘黃酮[20]、熊果酸[21]有相關(guān)研究這些單藥在通過體外實(shí)驗(yàn)對PC-3細(xì)胞的作用， 發(fā)現(xiàn)其對前列腺癌PC-3細(xì)胞有增殖阻斷作用。同時， 隨著藥物安全濃度的增加， 其抑制作用也相應(yīng)增大。

4. 2 中藥復(fù)方制劑 中藥復(fù)方制劑的特點(diǎn)在于其靶點(diǎn)多、副作用小， 在實(shí)際的臨床實(shí)踐中， 患者及醫(yī)生更青睞中藥復(fù)方制劑的應(yīng)用， 所以相關(guān)研究也越來越多。①參附注射液， 由紅參、附片組成。研究證明能抑制腫瘤細(xì)胞誘導(dǎo)的免疫逃逸， 進(jìn)一步誘導(dǎo)惡性細(xì)胞的凋亡。其機(jī)制與上調(diào)了PC-3細(xì)胞的免疫相關(guān)凋亡受體CD95基因表達(dá)有關(guān)[22]。②得力生注射液， 其主要由人參、黃芪、蟾酥等成方， 可促使DU-145細(xì)胞凋亡， 其增強(qiáng)Bax基因的表達(dá)。其機(jī)制在研究中發(fā)現(xiàn)提高Bax、抑制Bcl-2， 激活Caspase-3， 通過線粒體通路誘導(dǎo)DU-145凋亡;同時激活凋亡受體通路進(jìn)一步促使 DU-145凋亡[23]。③參芪扶正注射液， 由黨參、黃芪等組成， 體外培養(yǎng)PC-3細(xì)胞， MTT和SRB法檢測細(xì)胞增殖抑制率;結(jié)果對抑制PC-3細(xì)胞增殖， 其作用機(jī)制與啟動線粒體通路， 死亡受體通路和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)通路、增加機(jī)體抗氧化功能有關(guān)[24]。④艾迪注射液， 由斑蝥、人參、黃芪、刺五加主要成方， 有臨床研究， 將艾迪注射液與全雄阻斷治療聯(lián)合治療應(yīng)用在中晚期前列腺癌患者。隊(duì)列研究比較免疫相關(guān)指標(biāo)[CD4+、CD8+、自然殺傷（NK）細(xì)胞]， 治療組免疫指標(biāo)情況明顯優(yōu)于對照組， 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）[25]。⑤前列消癥湯（黃芪20 g， 生薏苡仁30 g， 莪術(shù)10 g， 土貝母10 g， 白花蛇舌草20 g等）， 能抑制PC-3干細(xì)胞遷移能力， 與濃度呈正相關(guān)， 能抑制CD133和 CD44表達(dá)， 呈現(xiàn)濃度依賴性[26]。

4. 3 中藥灌腸在晚期前列腺癌治療上的優(yōu)勢 中藥從起源開始口服為主、外用為輔。靜脈制劑的使用相對于幾千年的中醫(yī)史來說， 還需繼續(xù)觀察研究效果。中藥灌腸， 在其他學(xué)科應(yīng)用廣泛， 比如中藥灌腸在婦科盆腔炎中針對局限性的盆腔包塊、急性盆腔炎， 臨床應(yīng)用廣泛且效果顯著。前列腺癌的解剖關(guān)系， 中藥灌腸有其獨(dú)到的優(yōu)勢。直腸給藥（即灌腸）， 是一種方便、直接的給藥途徑， 因其解剖結(jié)構(gòu)的“地理優(yōu)勢”， 使其具有局部治療高濃度、高療效、高依從性的特點(diǎn)。

周柏承[27]發(fā)現(xiàn)治療慢性前列腺炎， 對照組單用鹽酸坦洛新緩釋膠囊， 試驗(yàn)組鹽酸坦洛新緩釋膠囊加前列腺湯口服， 同時灌腸。采取西藥+前列腺湯口服及中藥灌腸治療， 治療效果、治療后NIH-CPSI評分明顯較好， 6個月復(fù)發(fā)率較低。

中藥灌腸方面， 陳銘等[28]根據(jù)臨床觀察， 消瘀散結(jié)抑癌灌腸劑（山慈菇30 g， 夏枯草30 g， 莪術(shù)30 g， 虎杖30 g， 吳茱萸15 g）， 與最大雄激素阻斷（MAB）方法治療晚期前列腺癌， 其消除腫塊的作用比單用MAB明顯， 有利于有效成分的吸收， 并且副作用少， 起效快。

王志剛等[29]通過觀察消瘀散結(jié)抑癌灌腸劑對裸鼠前列腺癌組織中第10號染色體同源缺失性磷酸酶-張力蛋白基因（PTEN）表達(dá)的影響， 經(jīng)過其研究發(fā)現(xiàn)治療組瘤體質(zhì)量減少， 治療組抑瘤率為18.71%。分子機(jī)制可能與上調(diào)PTEN基因表達(dá)及蛋白翻譯， 進(jìn)而抑制前列腺癌細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移有關(guān)。

5 小結(jié)

通過中醫(yī)腫瘤醫(yī)學(xué)科研臨床醫(yī)學(xué)者的共同努力， 探索出中西醫(yī)結(jié)合的防治腫瘤的辦法， 其目的在于術(shù)后鞏固、預(yù)防復(fù)發(fā)、減輕放療、化療期間毒副作用。晚期患者應(yīng)用中醫(yī)治療可延長生存期， 改善癥狀， 提高生存的質(zhì)量。中醫(yī)對腫瘤發(fā)病的認(rèn)識集中在“虛毒瘀”等病理因素， 扶正活血解毒是中醫(yī)治療惡性腫瘤的常用方法。

綜上所述， 中醫(yī)藥應(yīng)用于晚期前列腺癌的基礎(chǔ)研究、臨床研究非常熱門。繁多的中藥研究， 也存在相關(guān)的研究弱點(diǎn)。在基礎(chǔ)研究方面集中在中藥單體， 這其中一個原因與中藥的多成分有關(guān)， 是體外研究的難點(diǎn)。祖國醫(yī)學(xué)奧妙神奇， 在于“君臣佐使”互相影響、互為作用的多個有效成分、多個作用機(jī)制的共同功效;由此提示今后的研究中應(yīng)將經(jīng)典中藥方加減治療在臨床實(shí)踐中的應(yīng)用拓展， 在條件允許的情況下， 臨床觀察實(shí)驗(yàn)研究， 獲得臨床療效的認(rèn)可后， 拆分中藥方劑， 仔細(xì)研究各個成分及作用機(jī)制。這個過程很難并且漫長， 但是對患者今后的有效治療非常有意義。應(yīng)當(dāng)看到中西醫(yī)結(jié)合的優(yōu)勢， 目的是共同治愈病癥， 而非絕對的中醫(yī)或者西醫(yī)治療方式。

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[收稿日期：2019-09-29]