胎兒生長(zhǎng)受限與孕婦抗凝血酶Ⅲ、蛋白C、D-二聚體相關(guān)性及抗凝治療效果

李春英 陳少慧 李海靜 馮書梅 陳苑紅

廣東省東莞市東部中心醫(yī)院(暨南大學(xué)附屬東莞常平醫(yī)院)(523573)

我國(guó)胎兒生長(zhǎng)受限(FGR)的發(fā)生率為6.39%[1]，占圍生兒死亡的42.30%，是圍生兒死亡的主要原因之一[2]。FGR發(fā)病機(jī)制尚不十分明確，研究認(rèn)為與孕婦血液高凝狀態(tài)有關(guān)[3]。妊娠期間孕婦體內(nèi)可產(chǎn)生大量凝血酶，消耗抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)和蛋白C(PC)等抗凝物質(zhì)，D-二聚體促凝物質(zhì)分泌增多導(dǎo)致血液高凝狀態(tài)，促使纖維蛋白沉積于子宮及胎盤形成微血栓，阻礙胎盤血液灌注，發(fā)生FGR[4-5]。低分子肝素抗凝是治療FGR手段，可增強(qiáng)AT-Ⅲ活性，改善血液高凝狀態(tài)，促進(jìn)胎兒生長(zhǎng)發(fā)育，改善新生兒結(jié)局，不增加母嬰不良并發(fā)癥[6-7]。目前應(yīng)用血漿AT-Ⅲ、PC監(jiān)測(cè)FGR病情及指導(dǎo)抗凝治療研究不多，本研究通過(guò)檢測(cè)孕28～32周FGR及正常孕婦血清AT-Ⅲ、PC、D-二聚體水平，探討AT-Ⅲ和PC與FGR的相關(guān)性，觀察低分子肝素抗凝治療前后AT-Ⅲ、PC、D-二聚體的變化及胎兒的宮內(nèi)生長(zhǎng)變化和妊娠結(jié)局，為臨床治療FGR提供監(jiān)測(cè)指標(biāo)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]；②單胎妊娠；③妊娠28～32周；④無(wú)妊娠期其它合并癥或并發(fā)癥。排除標(biāo)準(zhǔn)：①胎兒畸形、先天性染色體異常等因素導(dǎo)致FGR；②雙胎或多胎妊娠；③患有妊娠期高血壓疾病、前置胎盤等妊娠并發(fā)癥；④胎盤早剝；⑤藥物依賴。選擇2018年6月-2019年6月本院產(chǎn)科收治的120例孕28～32周診斷為FGR孕婦(FGR組)和同期正常孕婦120例為對(duì)照組，均根據(jù)末次月經(jīng)、第一次準(zhǔn)確的超聲檢查確定孕周。本研究獲得本院倫理會(huì)批準(zhǔn)，納入對(duì)象均簽署知情同意書。

1.2 抗凝治療

隨機(jī)數(shù)字表法將FGR孕婦分為治療組60例和常規(guī)組60例，兩組基線資料均衡可比。常規(guī)組：接受基礎(chǔ)治療，包括吸氧、飲食指導(dǎo)、補(bǔ)充微量元素、靜脈營(yíng)養(yǎng)等。治療組：在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予低分子肝素(那屈肝素鈣注射液，南京健友生化制藥股份有限公司)0.4ml：4100IU皮下注射，1次/d，1周為1個(gè)療程，每個(gè)療程間隔1周，連續(xù)治療3個(gè)療程。

1.3 凝血指標(biāo)檢測(cè)

采集所有受試者晨空腹靜脈抗凝，離心，冷凍保存。希森美康CS 5100全自動(dòng)血凝分析儀，免疫比濁法檢測(cè)AT-Ⅲ、PC、D-二聚體水平，試劑盒由西門子有限公司生產(chǎn)。

1.4 觀察指標(biāo)

①觀察FGR組、對(duì)照組以及FGR患者治療前后AT-Ⅲ、PC、D-二聚體水平。②二維超聲測(cè)量治療前后胎兒雙頂徑、股骨長(zhǎng)、頭圍、腹圍、宮高變化，評(píng)估胎兒生長(zhǎng)情況；彩色多普勒B超測(cè)量臍動(dòng)脈血流阻抗峰速比值(S/D)、阻力指數(shù)(RI)、搏動(dòng)指數(shù)(PI)變化。③觀察兩組妊娠結(jié)局，包括新生兒出生體重、新生兒窒息率、早產(chǎn)率、產(chǎn)后出血率、剖宮產(chǎn)率。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 一般臨床資料

FGR組：年齡(26.4±3.6)歲(21～29歲)， 體質(zhì)指數(shù)(24.4±2.7)kg/m2(22～27kg/m2)，孕周(29.7±6.6)周(28～32周)，孕次(2.7±0.3)次(0～6次)，產(chǎn)次(1.4±0.3)次(0～3次)。對(duì)照組：年齡(26.6±3.8)歲(21～32歲),體質(zhì)指數(shù)(24.0±3.0)kg/m2(21～26kg/m2)，孕周(29.9±6.0)周(29～32周)，孕次(2.8±0.3)次(0～7次)，產(chǎn)次(1.4±0.3)次(0～4次)。兩組孕婦基線資料比較無(wú)差異(P>0.05)。

2.2 AT-Ⅲ、PC、D-二聚體水平

FGR組血漿AT-Ⅲ、PC水平低于對(duì)照組，D-二聚體高于對(duì)照組(P<0.05)，見表1。Spearman相關(guān)分析，AT-Ⅲ、PC與FGR呈負(fù)相關(guān)(r=-0.421、-0.502，P<0.05)，D-二聚體水平與FGR呈正相關(guān)(r=0.473，P<0.05)。

2.3 FGR患者治療前后AT-Ⅲ、PC、D-二聚體水平變化

FGR患者中，常規(guī)組和治療組治療前AT-Ⅲ、PC、D-二聚體水平比較無(wú)差異(P>0.05)；治療后治療組AT-Ⅲ、PC水平升高，D-二聚體下降(P<0.05)，常規(guī)組治療前后AT-Ⅲ、PC、D-二聚體無(wú)變化(P>0.05)。見表2。

表1 兩組AT-Ⅲ、PC、D-二聚體水平比較

表2 FGR患者不同治療組治療前后指標(biāo)水平比較

2.4 胎兒生長(zhǎng)情況

對(duì)照組與FGR患者的治療組宮高、頭圍、腹圍、雙頂徑、股骨長(zhǎng)增長(zhǎng)等均無(wú)差異(P>0.05)，但治療組大于常規(guī)組(P<0.05)。見表3。

2.5 臍動(dòng)脈血流指標(biāo)

RI、PI、S/D水平對(duì)照組與FGR患者治療組治療后比較無(wú)差異(P>0.05)，但均低于常規(guī)組(P<0.05)； FGR患者治療組和常規(guī)組治療前無(wú)差異(P>0.05)，治療后治療組RI、PI、S/D降低(P<0.05)，常規(guī)組治療前后無(wú)變化(P>0.05)。見表4。

表3 FGR患者不同方法治療后每周胎兒生長(zhǎng)情況

表4 FGR患者不同方法治療后動(dòng)脈血流指標(biāo)比較

2.6 妊娠結(jié)局

對(duì)照組與FGR患者治療組，新生兒出生體重、新生兒早產(chǎn)率、剖宮產(chǎn)率、新生兒窒息率等均無(wú)差異(P>0.05)；新生兒出生體重高于常規(guī)組，新生兒早產(chǎn)率、剖宮產(chǎn)率低于常規(guī)組(均P<0.05)，新生兒窒息率、產(chǎn)后出血率與常規(guī)組比較無(wú)差異(P>0.05)。見表5。

表5 各組妊娠結(jié)局比較

3 討論

胎兒正常生長(zhǎng)發(fā)育離不開充足的營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)和母體良好的血液循環(huán)，但妊娠期為特殊生理時(shí)期，妊娠中晚期凝血因子II、V、VII、VIII、IX、X等可升高1.5～5倍，影響胎盤微循環(huán)、營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)和氧氣交換，導(dǎo)致FGR。張偉等[9]發(fā)現(xiàn)妊娠晚期孕婦血漿AT-Ⅲ、PC水平較未孕女性降低，而FGR孕婦血漿AT-Ⅲ、PC水平較正常孕婦有下降趨勢(shì)，D-二聚體明顯升高，提示正常妊娠女性均存在血液高凝狀態(tài)，但FGR患者血液凝滯度增高，說(shuō)明血液高凝狀態(tài)可能是FGR發(fā)病的主要因素。提示測(cè)定血凝指標(biāo)有助于監(jiān)測(cè)FGR的發(fā)生和指導(dǎo)臨床治療。

本研究觀察FGR孕婦血漿AT-Ⅲ、PC水平低于正常孕婦，D-二聚體高于正常孕婦，與相關(guān)研究結(jié)果[10-11]一致。妊娠期間凝血酶的產(chǎn)生消耗了大量AT-Ⅲ和PC，AT-Ⅲ抗凝功能占人體抗凝功能的70%，是肝素依賴性絲氨酸蛋白酶抑制物，通過(guò)抑制或滅活各種活性凝血因子發(fā)揮抗凝血作用。PC是第二大抗凝因子，在Ca+2環(huán)境下活化，滅活凝血因子Ⅴ、Ⅷ活性發(fā)揮抗凝作用。D-二聚體是纖維蛋白降解產(chǎn)物，水平升高提示血液高凝狀態(tài)和纖維蛋白溶解亢進(jìn)，主要反映纖維蛋白溶解功能，在臨床靜脈血栓、肺栓塞等疾病診斷中有重要作用[12]。本研究相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)AT-Ⅲ、PC與FGR呈負(fù)相關(guān)，D-二聚體水平與FGR呈正相關(guān)，提示AT-Ⅲ、PC、D-二聚體在FGR發(fā)生過(guò)程中可能存在相互拮抗和協(xié)同機(jī)制，共同促進(jìn)了FGR發(fā)生和進(jìn)展。

低分子肝素是臨床常用的抗凝劑，可有效抑制血小板凝集，改善胎盤血液供應(yīng)，提高胎兒營(yíng)養(yǎng)和氧氣供應(yīng)，促進(jìn)胎兒宮內(nèi)生長(zhǎng)發(fā)育[13-14]。AT-Ⅲ在抗凝治療中與凝血酶通過(guò)精氨酸-絲氨酸肽鍵相結(jié)合形成AT-Ⅲ凝血酶復(fù)合物降低或凝血酶，達(dá)到抗凝血目的；而肝素可促進(jìn)這一反應(yīng)過(guò)程，提高AT-Ⅲ抗凝效果[15]。本研究FGR患者采用低分子肝素治療后AT-Ⅲ、PC水平，宮高、頭圍、腹圍、雙頂徑、股骨長(zhǎng)增長(zhǎng)均高于常規(guī)治療組，D-二聚體，臍血流RI、PI、S/D水平低于常規(guī)治療組，說(shuō)明低分子肝素可明顯改善FGR患者的血液凝滯狀態(tài)，改善胎盤血流動(dòng)力學(xué)，為胎兒生長(zhǎng)發(fā)育提供良好的血液和氧氣供應(yīng)，促使FGR胎兒生長(zhǎng)發(fā)育；妊娠結(jié)局，治療組新生兒出生體重高于常規(guī)組，新生兒早產(chǎn)率、剖宮產(chǎn)率低于常規(guī)組，說(shuō)明低分子肝素治療可改善新生兒結(jié)局。

綜上，F(xiàn)GR患者AT-Ⅲ、PC水平降低，D-二聚體水平升高，三者可能在FGR發(fā)病中發(fā)揮拮抗或協(xié)同機(jī)制。低分子肝素抗凝治療可顯著降低患者D-二聚體水平，提高AT-Ⅲ、PC活性，改善臍血?jiǎng)恿W(xué)促進(jìn)胎兒生長(zhǎng)發(fā)育，改善妊娠結(jié)局。但本研究未分析經(jīng)低分子肝素治療后AT-Ⅲ、PC、D-二聚體無(wú)明顯改善者的妊娠結(jié)局，后續(xù)將對(duì)此類患者的妊娠結(jié)局進(jìn)行深入探討，以期為改善FGR患者的妊娠結(jié)局提供更準(zhǔn)確的治療方法。