妊娠期糖尿病患者血清Lp-PLA2、SDF-1α、FGF-21水平變化及與產(chǎn)后糖代謝異常的關(guān)系

王愛(ài)愛(ài) 劉彩琴* 張 力 杜 云

1.陜西省神木市醫(yī)院(719399)；2.陜西省友誼醫(yī)院；3.西北婦女兒童醫(yī)院

妊娠期間存在生理性胰島素抵抗(IR)及胰島素(INS)分泌升高，可引起血糖及血脂等指標(biāo)升高，故妊娠又被認(rèn)為是“一過(guò)性代謝綜合征”，一旦妊娠期INS分泌不足以彌補(bǔ)IR，即可發(fā)展為妊娠期糖尿病(GDM)[1]。長(zhǎng)期隨訪研究顯示GDM婦女產(chǎn)后20～30年內(nèi)發(fā)展成為T(mén)2DM者占50%以上[2]。因此，早期識(shí)別預(yù)測(cè)或識(shí)別GDM的產(chǎn)后糖代謝轉(zhuǎn)歸具有重要意義，目前已有諸多研究證實(shí)年齡、空腹血糖(FPG)、體質(zhì)指數(shù)(BMI)、GDM診斷孕周等對(duì)產(chǎn)后糖代謝轉(zhuǎn)歸有一定影響，但仍缺乏客觀檢測(cè)指標(biāo)[3]。本研究對(duì)GDM患者產(chǎn)后早期(6～12周)進(jìn)行隨訪，評(píng)估脂蛋白相關(guān)磷脂酶 A2(Lp-PLA2)、基質(zhì)細(xì)胞趨化因子-1α(SDF-1α)、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子21(FGF-21)對(duì)產(chǎn)后早期糖代謝轉(zhuǎn)歸的影響，為GDM產(chǎn)后管理提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年1月-2018年6月本院確診為GDM并住院分娩、接受產(chǎn)后隨訪的孕婦95例(GDM組)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合GDM最新診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；②單胎、頭位妊娠；③年齡20～45歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：①非自然妊娠；②合并妊娠期高血壓、多囊卵巢綜合征、血液系統(tǒng)疾病及甲狀腺疾?。虎郛a(chǎn)后服用影響血糖、血脂代謝藥物。另選同期年齡相匹配(±2歲)單胎、自然妊娠孕婦50例為對(duì)照組，孕前及孕期糖代謝正常，除外其他妊娠期并發(fā)癥及產(chǎn)后并發(fā)癥。所有孕婦均知情并簽署知情同意書(shū)，本研究經(jīng)醫(yī)院倫理學(xué)委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.2 資料收集及檢測(cè)

入組后采集兩組年齡、高血壓(DM)家族史、產(chǎn)史、孕前體重等，測(cè)量現(xiàn)身高并計(jì)算BMI，統(tǒng)計(jì)孕期增重。均在孕24～28周接受口服糖尿量試驗(yàn)(OGTT)篩查，日立7060型全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)FPG、服糖后2h血糖(2hPG)，測(cè)定空腹胰島素(FINS)、甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)和低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平。以穩(wěn)態(tài)模型法計(jì)算胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)和胰島β細(xì)胞功能指數(shù)(HOMA-β)，HOMA-IR=FINS×FBG/22.5，HOMA-β=20×FINS/(FBG-3.5)。酶水解底物顯色法檢測(cè)血清Lp-PLA2水平，酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定血清SDF-1α、FGF-21水平，試劑盒均由上海酶聯(lián)生物科技有限公司提供。產(chǎn)后6～12周復(fù)測(cè)上述指標(biāo)判定產(chǎn)后糖代謝轉(zhuǎn)歸：產(chǎn)后DM，F(xiàn)PG≥7.0mmol/L或OGTT 2hPG≥11.1mmol/L；糖耐量受損(IGT)，F(xiàn)BG<7.0 mmol/L，OGTT 2hPG水平7.8～11.1mmol/L；糖耐量正常(NGT)，F(xiàn)PG<7.0 mmol/L，OGTT 2hPG水平<7.8mmol/L。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較

GDM組中，DM組、糖耐量受損(IGT)組及糖耐量正常(NGT)組的DM家族史、孕前BMI高于NC組(P<0.05)，且DM組和IGT組的孕前BMI高于NGT組(P<0.05)，各組其余一般資料比較無(wú)差異(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 各組一般臨床資料比較

2.2 各組孕24～28周糖脂代謝及因子水平比較

GDM組各亞組的FBG、2hPG、FINS、HOMA-IR、TC、TG、LDL-C、Lp-PLA2、SDF-1α、FGF-21水平均高于對(duì)照組，HOMA-β、HDL-C均低于對(duì)照組(P<0.05)；GDM組各亞組間除TC外其余各項(xiàng)指標(biāo)比較也存在差異(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 各組孕24～28周各檢測(cè)指標(biāo)水平比較

2.3 各組產(chǎn)后6～12周糖脂代謝及因子水平比較

產(chǎn)后6～12周，NGT組各項(xiàng)指標(biāo)與對(duì)照組相當(dāng)(P>0.05)，而DM組、IGT組的FBG、2hPG、HOMA-IR、TG、LDL-C、Lp-PLA2、SDF-1α、FGF-21水平均高于對(duì)照組和NGT組，HOMA-β、HDL-C均低于對(duì)照組和NGT組，且DM組與IGT組有差異(P<0.05)，但各組FINS、TC無(wú)差異(P>0.05)。見(jiàn)表3。

表3 各組產(chǎn)后6～12周各檢測(cè)指標(biāo)水平比較

2.4 GDM患者Lp-PLA2、SDF-1α、FGF-21與臨床指標(biāo)的相關(guān)性

Pearson相關(guān)分析顯示，血清Lp-PLA2、SDF-1α、FGF-21水平與孕前BMI、FBG、2hPG、HOMA-IR、TG、LDL-C呈顯著正相關(guān)性(P<0.05)，與HOMA-β呈顯著負(fù)相關(guān)性(P<0.05)，但與TC、HDL-C關(guān)系不明顯(P>0.05)。見(jiàn)表4。

表4 GDM患者Lp-PLA2、SDF-1α、FGF-21與臨床指標(biāo)的相關(guān)性

2.5 GDM患者產(chǎn)后糖代謝異常的影響因素分析

以GDM產(chǎn)后早期發(fā)生糖代謝異常為因變量(Y)，以組間比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)(孕前BMI、FPG、2hPG、脂代謝指標(biāo)、Lp-PLA2、SDF-1α、FGF-21)為自變量(X)，平衡混雜因素后行l(wèi)ogistic回歸分析。結(jié)果顯示，Lp-PLA2、SDF-1α、FGF-21高表達(dá)是GDM產(chǎn)后發(fā)生糖代謝異常的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)。見(jiàn)表5。

2.6 Lp-PLA2、SDF-1α、FGF-21與產(chǎn)后糖代謝異常的ROC曲線分析

ROC曲線分析顯示，以Lp-PLA2水平26.94 nmol/min/ml為分界值，預(yù)測(cè)產(chǎn)后糖代謝異常時(shí)的靈敏度與特異度分別為82.3%、93.3%(AUC=0.929,95%CI0.781～0.990)；以SDF-1α水平1.75μg/L為分界值，預(yù)測(cè)產(chǎn)后糖代謝異常時(shí)的靈敏度與特異度分別為82.4%、86.7%(AUC=0.761,95%CI 0.57～0.893)；以FGF-21水平140.51ng/L為分界值，預(yù)測(cè)產(chǎn)后糖代謝異常時(shí)，靈敏度與特異度分別為64.7%、86.7%(AUC=0.514,95%CI 0.642～0.931)。見(jiàn)圖1(插頁(yè))。

表5 GDM患者產(chǎn)后糖代謝異常影響因素logistic回歸分析

3 討論

GDM病理生理基礎(chǔ)與T2DM相似，即在IR基礎(chǔ)上伴有胰島素分泌不足及胰島β細(xì)胞功能受損，遠(yuǎn)期發(fā)展為T(mén)2DM的風(fēng)險(xiǎn)較高，故GDM又被認(rèn)為是T2DM的前期狀態(tài)[5]。本組95例GDM患者在產(chǎn)后6～12周OGTT篩查時(shí)，DM及IGT率分別達(dá)20.4%、29.5%，總糖代謝異常率為50.5%，證實(shí)GDM患者產(chǎn)后具有較高的糖代謝異常發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，產(chǎn)后及時(shí)篩查和干預(yù)對(duì)改善遠(yuǎn)期糖代謝轉(zhuǎn)歸具有重要價(jià)值。

本研究GDM患者孕24～28周時(shí)糖脂代謝指標(biāo)與對(duì)照組存在差異，且GDM患者具有更高的基礎(chǔ)BMI，與既往研究[6]一致。產(chǎn)后6～12周，DM組和IGR組的FBG、2hPG、HOMA-IR、TG、LDL-C、Lp-PLA2、SDF-1α、FGF-21水平均高于NC組和NGT組，HOMA-β、HDL-C均低于NC組和NGT組， NGT組血糖血脂指標(biāo)與NC組無(wú)差異，但HOMA-IR高于NC組、HOMA-β低于NC組。提示GDM患者產(chǎn)后仍存在不同程度的糖脂代謝異常和IR，即便是NGT患者IR仍未恢復(fù)，這可能是GDM患者遠(yuǎn)期T2DM發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)更高的原因之一。同時(shí)也證實(shí)單純OGTT篩查產(chǎn)后糖代謝異常存在一定局限，難以充分鑒別或預(yù)測(cè)產(chǎn)后糖代謝異常，尋找更理想的糖代謝監(jiān)測(cè)指標(biāo)非常必要。

近年來(lái)，隨著脂肪組織分泌功能研究的不斷深入，脂肪細(xì)胞因子T2DM在GDM發(fā)生發(fā)展中的作用受到學(xué)者重視。FGF-21是一種新型脂肪細(xì)胞因子，能不依賴(lài)INS而發(fā)揮血糖調(diào)節(jié)作用，可通過(guò)改善胰島β細(xì)胞功能，提高脂肪組織的葡萄糖攝取作用，還可減少脂肪細(xì)胞的堆積[7]。動(dòng)物研究表明，F(xiàn)GF-21還可刺激肝臟對(duì)INS的敏感性，有效調(diào)節(jié)糖脂代謝[8]。本研究中，GDM組患者在孕24～28周及產(chǎn)后6～12周，各個(gè)亞組的FGF-21均高于NC組，且GM組>IGT組>NGT組，推測(cè)FGF-21可能與GDM的發(fā)生及產(chǎn)后糖代謝異常有關(guān)。相關(guān)性分析顯示，F(xiàn)GF-21水平與孕前BMI、FBG、2hPG、HOMA-IR、TG、LDL-C呈正相關(guān)性，與HOMA-β呈負(fù)相關(guān)性，考慮與其代償性作用機(jī)制有關(guān)。

炎癥發(fā)病學(xué)說(shuō)認(rèn)為，慢性低度炎癥在T2DM、GDM的發(fā)生發(fā)展中有重要作用，涉及肥胖及IR的各個(gè)病理生理過(guò)程，甚至認(rèn)為慢性低度炎癥可能是IR的重要啟動(dòng)及擴(kuò)大因子[9]。Lp-PLA2是一種新型炎癥標(biāo)志物，可誘導(dǎo)多種促炎細(xì)胞因子、趨化因子及血小板活性物質(zhì)的生成，介導(dǎo)炎癥級(jí)聯(lián)效應(yīng)[10]。同時(shí)也是一種脂肪組織炎癥標(biāo)志物，而脂肪細(xì)胞因子紊亂及脂肪酸分泌增加是胰島β細(xì)胞功能受損及IR的主要病理生理基礎(chǔ)，故推測(cè)Lp-PLA2異常表達(dá)參與了T2DM的發(fā)生發(fā)展過(guò)程[11]。有研究顯示，GDM患者Lp-PLA2水平明顯升高，且與IR密切相關(guān)[12]。SDF-1α也是一種新型脂肪組織炎癥因子，參與肥胖、炎癥、IR及DM的發(fā)生發(fā)展過(guò)程[13]。肖維等[14]研究顯示，GDM患者血清SDF-1α明顯高表達(dá)，且與IR呈正相關(guān)性。本研究中，GDM患者各亞組在孕24～28周時(shí)血清Lp-PLA2及SDF-1α水平已高于NC組，產(chǎn)后6～12周時(shí)仍高于NC組。同時(shí)，Lp-PLA2及SDF-1α水平與孕前BMI、FBG、2hPG、HOMA-IR、TG、LDL-C呈正相關(guān)性，與HOMA-β呈負(fù)相關(guān)性。推測(cè)Lp-PLA2及SDF-1α高表達(dá)與IR及GDM的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。同時(shí)，無(wú)論是孕24～28周還是產(chǎn)后6～12周，DM組、IGT組、NGT組間Lp-PLA2及SDF-1α水平均存在差異，提示兩指標(biāo)可能對(duì)產(chǎn)后糖代謝異常的篩查有一定臨床價(jià)值?；貧w分析顯示，F(xiàn)GF-21、Lp-PLA2及SDF-1α是GDM產(chǎn)后糖代謝異常的危險(xiǎn)因素，與衛(wèi)華等[15]報(bào)道相符。進(jìn)一步ROC曲線分析顯示，以Lp-PLA2、SDF-1α、FGF-21預(yù)測(cè)產(chǎn)后糖代謝異常的靈敏度與特異度均處于較高水平，提示可用于GDM患者產(chǎn)后糖代謝異常的篩查或預(yù)測(cè)因子，而早期采取積極干預(yù)措施下調(diào)FGF-21、Lp-PLA2及SDF-1α表達(dá)可能對(duì)GDM孕婦產(chǎn)后糖代謝異常的防治有一定價(jià)值。

綜上所述，GDM孕婦存在血清FGF-21、Lp-PLA2及SDF-1α明顯高表達(dá)，這3項(xiàng)指標(biāo)可能參與了GDM的病理生理過(guò)程；且與HOMA-IR及HOMA-β密切相關(guān)，可能通過(guò)介導(dǎo)脂肪炎性改變、血管內(nèi)皮細(xì)胞受損、糖脂代謝紊亂、IR等參與了GDM的發(fā)生發(fā)展；可作為GDM產(chǎn)后糖代謝異常的高危因素，早期監(jiān)測(cè)對(duì)預(yù)測(cè)與干預(yù)有一定臨床意義。