小劑量阿司匹林聯(lián)合拉貝洛爾治療妊娠期高血壓疾病效果及對血清sLOX-1、sRAGE影響

馬曉麗 李 靜 李蓮英

甘肅省婦幼保健院(蘭州，730050)

妊娠期高血壓疾病是常見妊娠期疾病，我國發(fā)病率約10%[1]。發(fā)病機制目前仍不明確，但多數(shù)研究認為胎盤缺氧缺血、氧化應(yīng)激所致的內(nèi)皮功能損傷相關(guān)，而血清可溶性凝集素樣氧化型低密度脂蛋白受體-1(sLOX-1)、可溶性晚期糖基化終末產(chǎn)物受體(sRAGE)在此過程中發(fā)揮著重要作用[2-3]。臨床治療妊娠期高血壓疾病主要以注意飲食、休息及應(yīng)用合理降壓藥物控制血壓為主，拉貝洛爾是較常用的一類降壓藥，具較好的持久降壓效果。阿司匹林是近年臨床治療妊娠期高血壓疾病的研究熱點，但其療效及安全性仍存一定爭議。本研究探討小劑量阿司匹林聯(lián)合拉貝洛爾治療妊娠期高血壓疾病效果，分析對血清sLOX-1、sRAGE改善作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本院2016年1月-2018年10月接診的妊娠期高血壓疾病患者115例。納入標(biāo)準：①符合診斷標(biāo)準[4]；②單胎妊娠；③患者及家屬簽署研究知情同意書。排除標(biāo)準：①既往有高血壓病史；②近1個月內(nèi)接受過相關(guān)降壓藥物；③合并其余妊娠并發(fā)癥，例如糖尿病、肝病等；④有妊娠期高血壓疾病家族史；⑤經(jīng)檢查顯示宮內(nèi)胎兒異常；⑥合并精神疾??；⑦對研究藥物過敏。通過隨機數(shù)表法分為觀察組60例和對照組55例。

1.2 臨床治療

兩組入院后均積極給予控制飲食，包括限制鹽用量，增加優(yōu)質(zhì)蛋白的攝入等，并叮囑患者臥床休息。對照組給予拉貝洛爾治療，初始50mg拉貝洛爾注射液(江蘇迪賽諾制藥有限公司，10ml：50mg)加入5%葡萄糖溶液250ml靜脈滴注，1次/d；待血壓穩(wěn)定后調(diào)整為拉貝洛爾片(江蘇迪賽諾制藥有限公司，50mg)口服，50mg/次，3次/d。觀察組在對照組治療基礎(chǔ)上，聯(lián)合阿司匹林腸溶片(拜耳醫(yī)藥保健有限公司，100mg)治療，50mg/次，1次/d。均持續(xù)用藥至分娩前停止。

1.3 觀察指標(biāo)

記錄兩組治療前、治療后7d時血壓、24h尿蛋白變化，使用彩色多普勒超聲儀(德國西門子公司生產(chǎn)，ACUSON S2000型)檢測子宮動脈血流動力學(xué)，指標(biāo)包括搏動指數(shù)(PI)、阻力指數(shù)(RI)、收縮期和舒張末期最大血流速度的比值(S/D)；采集上述時間點清晨空腹靜脈血，酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)(武漢優(yōu)爾生科公司生產(chǎn)試劑盒)檢測血清sLOX-1、sRAGE；記錄兩組妊娠結(jié)局及不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 兩組一般臨床資料

兩組一般資料比較無差異(P>0.05)，見表1。

表1 兩組一般資料比較

2.2 兩組血壓、24h尿蛋白比較

治療后，兩組SBP、DBP、24h尿蛋白均低于治療前，且觀察組低于對照組(均P<0.05)，見表2。

2.3 兩組子宮動脈血流動力學(xué)比較

治療后，兩組子宮動脈PI、RI、S/D均低于治療前，且觀察組低于對照組(均P<0.05)，見表3。

表2 兩組治療前后血壓及24h尿蛋白比較

表3 兩組治療前后子宮動脈血流動力學(xué)比較

2.4 兩組血清sLOX-1、sRAGE比較

治療后，兩組血清sLOX-1均較治療前降低， sRAGE升高，且觀察組變化幅度高于對照組(均P<0.05)，見表4。

2.5 兩組不良妊娠結(jié)局及不良反應(yīng)比較

觀察組剖宮產(chǎn)、早產(chǎn)、胎兒窘迫發(fā)生率低于對照組(P<0.05)，產(chǎn)后出血(胎兒娩出24h內(nèi)出血量>500ml)、新生兒窒息、死亡發(fā)生率等兩組比較無差異(P>0.05)，見表5。兩組治療期間均無明顯不良反應(yīng)發(fā)生，觀察組有3例胃腸道不適，2例惡心嘔吐，對照組有1例胃腸道不適，3例惡心嘔吐，總發(fā)生率分別為8.3%和7.3%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.045，P=0.832)。

表4 兩組治療前后血清sLOX-1、sRAGE比較

表5 兩組不良妊娠結(jié)局比較[例(%)]

3 討論

妊娠期高血壓疾病是影響孕婦妊娠結(jié)局的重要危險因素，可出現(xiàn)水腫、蛋白尿等癥狀，嚴重者甚至伴有昏迷、抽搐等[5]。目前病因主要集中于遺傳學(xué)說、胎盤缺血缺氧學(xué)說及氧化應(yīng)激學(xué)說，其中胎盤缺血缺氧、氧化應(yīng)激學(xué)說是諸多學(xué)者的研究重點[6-7]。sLOX-1主要釋放于前體凝集素氧化型低密度脂蛋白受體-1(LOX-1)細胞表面，是血管壁疾病發(fā)生發(fā)展的重要因子。有報道顯示，在妊娠期高血壓疾病患者中，由于存在著明顯的胎盤缺氧缺血、內(nèi)皮損傷等病理狀態(tài)，可刺激大量LOX-1生成，并由LOX-1細胞表面分泌sLOX-1，進一步加速細胞凋亡及血管內(nèi)皮損傷，最終誘發(fā)妊娠期高血壓疾病[8]。RAGE在內(nèi)皮細胞、單核巨噬細胞、平滑肌細胞中均有大量表達，可通過多種途徑放大氧化應(yīng)激反應(yīng)，誘導(dǎo)細胞功能紊亂，參與機體高血壓、糖尿病并發(fā)癥、腫瘤等多種病理過程[9]。陳倩等[10]研究顯示，sRAGE作為RAGE的分泌型，在妊娠期高血壓疾病表達降低，參與氧化應(yīng)激、血管內(nèi)皮損傷等病理過程；通過積極糾正sRAGE表達，在抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)、改善血管通透性、緩解蛋白尿等方面極為重要。

拉貝洛爾是目前治療妊娠期高血壓疾病的常用藥物，其作為一種腎上腺素能受體阻滯劑，可發(fā)揮較好的擴張血管、減少外周阻力作用，起到平穩(wěn)降壓效果。但也有較多報道顯示，單用拉貝洛爾仍有部分患者無法獲益，因此聯(lián)合用藥干預(yù)方式便顯得極為重要[11-12]。阿司匹林在臨床上具有抗凝、抗血小板聚集、改善微循環(huán)等作用，既往多用于心肌梗死、短暫腦缺血發(fā)作、預(yù)防手術(shù)后血栓等治療中。阿司匹林對環(huán)氧化酶活性具有抑制作用，可減少血小板中血栓素A2的生成，發(fā)揮降低血管外周阻力作用，從而達到降低血壓的目的，適用于妊娠期高血壓疾病治療[13]。秦可心[14]在硫酸鎂基礎(chǔ)上聯(lián)合阿司匹林治療，進一步提升了治療妊娠期高血壓疾病療效，有助于改善母嬰結(jié)局。

本研究對血清sLOX-1、sRAGE檢測顯示，聯(lián)合阿司匹林治療的觀察組患者改善更明顯，分析認為：由于阿司匹林可通過抗血小板聚集、抑制血管平滑肌增生等途徑，積極清除體內(nèi)的過氧化物質(zhì)，降低機體氧化應(yīng)激反應(yīng)，緩解血管內(nèi)皮損傷狀態(tài)；拉貝洛爾也具有一定改善血管內(nèi)皮功能作用，兩藥聯(lián)合可進一步調(diào)節(jié)血清sLOX-1、sRAGE的表達。本研究聯(lián)合用藥的患者血壓、24h尿蛋白、子宮動脈血流動力學(xué)、剖宮產(chǎn)、早產(chǎn)、胎兒窘迫發(fā)生率等方面改善更佳，顯示出聯(lián)合用藥的降壓效果，以及改善子宮動脈血流動力學(xué)，提高母嬰結(jié)局優(yōu)于單獨用藥。此外聯(lián)合阿司匹林用藥后并未明顯增加產(chǎn)后出血風(fēng)險，分析認為是由于本研究使用的阿司匹林無小劑量有關(guān)。Mone F等[15]研究也顯示，隨著阿司匹林每日劑量的增加，同樣會增加孕婦產(chǎn)后出血量，但若控制阿司匹林小劑量使用可避免此類問題發(fā)生。

綜上所述，小劑量阿司匹林聯(lián)合拉貝洛爾治療妊娠期高血壓疾病療效顯著，可更好調(diào)節(jié)血清sLOX-1、sRAGE及子宮動脈血流，改善母嬰結(jié)局，未增加藥物不良反應(yīng)。