超聲造影與剪切波彈性成像評估慢性乙型肝炎肝纖維化的對比研究

湯曉艷 劉曉宇 葉 俊 張 文 馬欽風

肝纖維化是慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）進展為肝硬化，也是導(dǎo)致肝腹水、肝衰竭、肝癌等多種終末期肝病的重要病理生理基礎(chǔ)［1］。對肝纖維化分期的準確評估，直接關(guān)系著疾病的診治，對延緩終末期肝病、改善患者預(yù)后有著重要意義［2］。肝穿刺活檢仍是目前肝纖維化分期診斷的“金標準”，但其屬于侵入性操作，有一定的并發(fā)癥，且存在取材誤差等，在CHB 診治中的不足逐漸顯露。超聲造影以其方便、無創(chuàng)、經(jīng)濟等優(yōu)點，用于肝纖維化的評估［3］，也時有漏診的情況，仍有待提高。剪切波彈性成像（shear wave elastography，SWE）是一種新型超聲彈性成像技術(shù)，能夠無創(chuàng)評估肝硬度，較準確、客觀地進行肝纖維化分期［4］。但SWE無法避開肝內(nèi)管道結(jié)構(gòu)，且對于腹水患者應(yīng)用受限。目前關(guān)于上述兩項技術(shù)在肝纖維化評估中的優(yōu)勢性比較少見報道，為此，本研究將超聲造影與SWE 評估乙肝肝纖維化、肝硬化的效果進行初步對比，旨在為CHB 的診療提供理論參考。

資料與方法

一、臨床資料

選取2015 年1 月至2018 年12 月在我院收治的CHB 患者120 例，其中男79 例，女41 例，年齡19～70 歲，平均（42.31±11.86）歲；穿刺活檢分期S0 期18 例，S1 期23 例，S2 期26 例，S3 期24 例，S4 期29 例。根據(jù)活檢結(jié)果分為無纖維化組（S0 期）18 例、肝纖維化組（S1～S3 期）73 例、肝硬化組（S4 期）29 例。納入標準：①均符合中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)會發(fā)布的《慢性乙型肝炎防治指南（2015 更新版）》［5］中關(guān)于CHB 的診斷標準，并經(jīng)超聲引導(dǎo)肝穿刺活檢確診；②年齡18～70 歲；③愿意接受相關(guān)檢查。排除標準：①合并其他肝炎病毒或其他肝損害者；②伴有風濕病、糖尿病等影響肝纖維化的肝外科疾病者；③伴嚴重心、腦、腎疾病者；④有酗酒史者；⑤妊娠期或哺乳期女性。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準，所有患者均簽署知情同意書。

二、儀器與方法

1.超聲造影：使用日立Aviusl彩色多普勒超聲診斷儀，腹部探頭，頻率3.5 MHz，機械指數(shù)0.09。檢查前患者禁食至少8 h，取仰臥位，取右肋間斜切面，同時顯示肝右靜脈及右支動脈，若無法同時呈現(xiàn)兩支血管，則予以肝動脈觀察再行肝靜脈掃查。選取最佳觀察切面，固定探頭，然后經(jīng)前臂肘靜脈團注造影劑SonoVue（意大利Bracco 公司）1.5 ml，同時啟動儀器上計時器，連續(xù)動態(tài)觀察肝動脈、肝靜脈、門靜脈及肝實質(zhì)灌注動態(tài)變化，將造影劑在肝右支動脈開始顯影的時間記作肝動脈到達時間（HAAT），肝右靜脈首次出現(xiàn)造影劑回聲的時間記作肝靜脈到達時間（HVAT），以肝靜脈管腔造影劑逐漸充填至強度和周圍肝實質(zhì)基本一致的時間為靜脈強化時間（HVOIT）。由HVAT、HVOIT 與HAAT 之差分別得到肝動脈渡越時間（HAVTT1）和肝靜脈渡越時間（HAVTT2）。

2.SWE 檢測：患者取平臥位，右上肢外展，將探頭置于右肋間，選擇合適切面，然后切換為SWE 模式，將彈性成像區(qū)域置于肝包膜下1～5 cm 肝實質(zhì)處，盡量避開肝內(nèi)管道結(jié)構(gòu)，囑患者平靜呼吸、屏氣3～5 s 后成像。于彈性成像區(qū)域內(nèi)勾畫直徑大小約為3 cm 的圓形測量區(qū)域，獲取區(qū)域內(nèi)肝臟彈性測值平均值，每個患者均重復(fù)測量5 次，取其均值。

3.肝穿刺活檢：實施肝穿刺活檢術(shù)，取材組織長度須＞1.5 cm，包含至少10 個完整匯管區(qū)，將肝組織破碎標本（S4 期除外）排除在外。石蠟包埋組織樣本后，連續(xù)切片，常規(guī)HE 染色和Masson染色，按Scheuer標準進行肝纖維化分期診斷。S0期：無纖維化；S1 期：匯管區(qū)纖維化擴大，局限竇周和小葉內(nèi)纖維化；S2 期：可見纖維間隔形成，匯管區(qū)周圍纖維化，小葉結(jié)構(gòu)仍保留；S3 期：可見大量纖維間隔，同時伴隨小葉結(jié)構(gòu)紊亂；S4 期：有假小葉形成，肝硬化［5］。

三、統(tǒng)計學(xué)處理

結(jié) 果

一、各肝纖維化分期及各組HAVTT1、HVATT2值及肝臟彈性測值比較

1.隨著纖維化分期提高，HAVTT 逐漸縮短，肝臟彈性測值逐漸增大，見圖1～3。各組HAVTT 兩兩比較，僅S2期與S3期間差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），其余分期間兩兩比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。各分期肝臟彈性測值兩兩比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）。見表1。

2.HAVTT1、HAVTT2 及肝臟彈性測值在無纖維化組、纖維化組、肝硬化組間兩兩比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）。見表2。

圖1 無纖維化組肝臟超聲造影和SWE圖

圖2 肝纖維化組超聲造影和SWE圖

圖3 肝硬化組超聲造影和SWE圖

表1 各肝纖維化分期HAVTT1、HAVTT2及肝臟彈性測值比較（±s）

表1 各肝纖維化分期HAVTT1、HAVTT2及肝臟彈性測值比較（±s）

HAVTT1：肝動脈渡越時間；HAVTT2：肝靜脈渡越時間

分期S0期S1期S2期S3期S4期F值P值例數(shù)18 23 26 24 29--HAVTT1（s）11.39±1.32 10.34±1.96 9.29±1.91 7.86±1.21 7.21±1.24 12.251＜0.001 HAVTT2（s）13.64±2.53 12.45±1.78 11.52±1.54 9.74±1.82 8.98±1.08 14.341 0.020肝臟彈性測值（kPa）5.82±0.96 6.52±1.13 7.98±1.69 11.25±2.56 18.96±4.68 34.684＜0.001

表2 無纖維化組、肝纖維化組、肝硬化組HAVTT、HAVTT2及肝臟彈性測值比較（±s）

表2 無纖維化組、肝纖維化組、肝硬化組HAVTT、HAVTT2及肝臟彈性測值比較（±s）

與無纖維化組比較，*P＜0.05；與肝纖維化組比較，#P＜0.05。HAVTT1：肝動脈渡越時間；HAVTT2：肝靜脈渡越時間

組別無纖維化組肝纖維化組肝硬化組F值P值例數(shù)18 73 29--HAVTT1（s）11.39±1.32 9.15±1.74*7.21±1.24*#26.162＜0.001 HAVTT2（s）13.64±2.53 11.23±1.69*8.98±1.08*#28.432＜0.001肝臟彈性測值（kPa）5.82±0.96 8.60±1.93*18.96±4.68*#49.342＜0.001

二、HAVTT1、HAVTT2 及肝臟彈性測值診斷肝纖維化的ROC曲線分析

HAVTT1、HAVTT2 及肝臟彈性測值診斷肝纖維化的ROC曲線下面積分別為0.870、0.889、0.953，診斷截斷值分別為11.47 s、13.86 s、7.21 kPa，對應(yīng)的敏感性、特異性、準確率分別為83.3%、82.6%、88.3%，84.4%、80.0%、89.6%，91.6%、87.7%、90.6%。見圖4。肝臟彈性測值曲線下面積明顯大于HAVTT1及HAVTT2，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（Z=2.498、2.343，均P＜0.05）。

圖4 HAVTT1、HAVTT2及肝臟彈性測值對肝纖維化診斷的ROC曲線圖

三、HAVTT1、HAVTT2 及肝臟彈性測值診斷肝硬化的ROC曲線分析

HAVTT1、HAVTT2 及肝臟彈性測值診斷肝硬化的ROC 曲線下面積分別為0.851、0.856、0.898，診斷截斷值分別為7.42 s、9.25 s、16.28 kPa，敏感性、特異性、準確率分別為83.2%、72.9%、86.8%，81.5%、77.1%、87.2%，87.8%、91.2%、89.3%。見圖5。肝臟彈性測值曲線下面積明顯大于HAVTT1 及HAVTT2，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（Z=2.564、2.421，均P＜0.05）。

討 論

圖5 HAVTT1、HAVTT2及肝臟彈性測值對肝硬化診斷的ROC曲線圖

肝纖維化及肝硬化是一系列慢性肝臟病變的共同病理過程，是由肝組織內(nèi)細胞外基質(zhì)異常過度增生、沉積，引起肝臟結(jié)構(gòu)及功能異常的病理變化。肝竇毛細血管化和肝小葉等纖維化，致使肝臟質(zhì)地軟硬度和微循環(huán)發(fā)生改變。肝纖維化的評估及早期肝硬化的發(fā)現(xiàn)對于慢性肝病的診治尤為重要。肝穿刺活檢作為診斷的金標準，具有明顯侵入性，取材存在局限性，加之術(shù)后有一定并發(fā)癥風險，使其臨床應(yīng)用受限。因此，尋找一種無創(chuàng)、準確、重復(fù)性好的肝纖維化評估方法成為近年肝病領(lǐng)域的研究熱點。超聲技術(shù)的發(fā)展，超聲成像已從單純形態(tài)學(xué)成像向功能性成像發(fā)展，而超聲功能成像以超聲造影和超聲彈性成像為主。超聲造影是基于造影劑通過肺循環(huán)抵達病變微血管而成像的技術(shù)，其可敏感、實時地提供造影劑在臟器及病變微循環(huán)內(nèi)的灌注全程信息，從微循環(huán)水平以HAVTT 值定量反映臟器及病變血供情況，從而判斷肝纖維化程度［6］。SWE 是近年發(fā)展起來的新型超聲彈性成像技術(shù)，于二維超聲引導(dǎo)下采用聲輻射力脈沖技術(shù)，測定一定區(qū)域肝臟硬度，通過對應(yīng)彈性值區(qū)間和肝纖維化病理分期來直觀反映肝纖維化程度。

本研究結(jié)果顯示，肝纖維化各分期HAVTT1 和HAVTT2 兩兩對比，僅S2 期與S3 期比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），與既往研究［7］報道一致。原因可能為超聲造影測得的HAVTT 可反映臟器及病變微循環(huán)的血流動力學(xué)改變，就病理解剖學(xué)而言，S1～S2 期肝小葉結(jié)構(gòu)尚未出現(xiàn)顯著改變，肝內(nèi)部血供局限于肝小葉范圍；S3期肝小葉結(jié)構(gòu)出現(xiàn)紊亂，S4期出現(xiàn)假小葉形成，這些階段肝內(nèi)部血供變化都已經(jīng)超出肝小葉范圍，使得門體靜脈通道形成，并隨著肝纖維化的加重，HAVTT1及HAVTT2值不斷縮短［8］。肝纖維化及肝硬化過程中的肝內(nèi)纖維化結(jié)締組織異常過度增生、沉積，致使肝臟硬度增大，且隨著病情發(fā)展，纖維化范圍不斷擴大，硬度也隨之不斷增大，S 分期也不斷提高［9］。本研究中，肝臟彈性測值在肝纖維分期之間兩兩比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05），提示肝臟彈性測值可反映肝纖維化分期，其敏感度可能較HAVTT 好。本研究還根據(jù)病理組織活檢將患者分為無纖維化者（S0 期）、肝纖維化者（S1～S3 期）及肝硬化者（S4 期），發(fā)現(xiàn)HAVTT1、HAVTT2 及肝臟彈性測值在各組間兩兩比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）。同時應(yīng)用ROC曲線分析了HAVTT1、HAVTT2 及肝臟彈性測值對肝纖維及肝硬化的診斷效能，結(jié)果顯示，肝臟彈性測值診斷肝纖維化及肝硬化的曲線下面積分別為0.953、0.898，均大于HAVTT1 的0.870、0.851 及HAVTT2 的0.889、0.856，表明SWE 對肝纖維化及肝硬化的診斷效能優(yōu)于超聲造影。吳湯娜等［10］研究也證實SWV 在診斷肝纖維化與非肝纖維化中具有更高的價值，雖然在鑒別肝纖維化和肝硬化有一定程度的降低，但依然高于超聲造影的準確率，本研究結(jié)果與其一致。

綜上所述，經(jīng)超聲造影獲取的HAVTT1 和HAVTT2 能夠反映肝微循環(huán)血流動力學(xué)改變，對于肝纖維化及肝硬化診斷有重要價值；SWE彈性測值能夠客觀、準確反映肝臟質(zhì)地硬度，對肝纖維化及肝硬化的診斷效能優(yōu)于超聲造影。本研究僅針對肝纖維化及肝硬化進行了診斷效能評價，未進行各個纖維化分期的細分，有待后期進一步探討。