先天性攣縮蜘蛛指畸形兩個(gè)家系報(bào)道并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

殷耀斌 侯春梅 田文 趙俊會(huì)

先天性攣縮蜘蛛指畸形 ( congenital contractural arachnodactyly，CCA ) 或者 Beals Hecht 綜合征 ( Beals Hecht syndrome，BHS )，是一種罕見(jiàn)的常染色體顯性遺傳的結(jié)締組織疾病。自 1971 年 Beals 和 Hecht 報(bào)道此畸形以來(lái)，國(guó)內(nèi)外關(guān)于此種畸形均為小樣本病例或者個(gè)案報(bào)道，我院收治 2 個(gè) CCA 家系病例，結(jié)合文獻(xiàn)復(fù)習(xí)報(bào)告如下。

臨床資料

家系 1：

患兒，女，4 歲 8 個(gè)月，出生時(shí)便發(fā)現(xiàn)患兒雙手、肩關(guān)節(jié)、肘關(guān)節(jié)及膝關(guān)節(jié)屈曲攣縮，外耳呈現(xiàn)異常褶皺，四肢細(xì)長(zhǎng)，脊柱側(cè)凸，有雞胸畸形?；純耗赣H為改善患兒手部攣縮而來(lái)我院治療。入院后查體：患兒身高 1.1 米，體重 16 kg，患兒體型細(xì)長(zhǎng)，肩關(guān)節(jié)最大外展只能到 90°，肘關(guān)節(jié)伸直差 30°，手指細(xì)長(zhǎng)，屈曲攣縮，以近指間關(guān)節(jié)最重，伸直差 70°。膝關(guān)節(jié)屈曲攣縮，伸直差 20°；足趾屈曲攣縮，以第二足趾最重。外耳廓呈現(xiàn)異常褶皺。頭顱未見(jiàn)明顯異常。胸部呈雞胸畸形，脊柱側(cè)凸畸形。入院行心臟彩超未發(fā)現(xiàn)心臟畸形。患兒母親產(chǎn)前檢查時(shí)便發(fā)現(xiàn)胎兒異常，患兒孕 37 周經(jīng)剖腹產(chǎn)出生，出生體重 3.6 kg，身高 50 cm?；純耗赣H敘述患兒語(yǔ)言能力及智力發(fā)育水平低于同齡孩子 ( 圖1 )。

患兒家族情況。該家族最初患病者為此患者曾外祖父，其曾外祖父育有五女一子，其中有二女為CCA 患者，其中之一便是患兒外祖母。患兒外祖母生育四女，其中有二女為 CCA 患者，其中之一便是患兒母親?；純耗赣H育有三女一兒，其中一兒一女為 CCA 患者。而患兒母親的妹妹，育有一兒一女，其中女兒為 CCA 患者。家族遺傳圖 ( 圖2 )。該家系除了手部畸形外，耳部特有畸形最為明顯 ( 圖3 )。

圖2 家系 1 家族遺傳情況，序號(hào) 17 為患兒Fig.2 Genetic map of the first family. The patient was Number 17

家系 2

患兒，男，7 歲，出生時(shí)便出現(xiàn)雙手關(guān)節(jié)屈曲攣縮畸形，隨著生長(zhǎng)發(fā)育攣縮畸形加重來(lái)我院就診?；純荷砀?1.3 米，體重 30 kg，患兒體型細(xì)長(zhǎng)，肩關(guān)節(jié)最大外展只能到 100°，肘關(guān)節(jié)伸直差 10°，手指細(xì)長(zhǎng)，屈曲攣縮，以近指間關(guān)節(jié)最重，伸直差 70°。膝關(guān)節(jié)屈曲攣縮，伸直差 15°；足趾屈曲攣縮不明顯。外耳廓呈現(xiàn)異常褶皺。頭顱未見(jiàn)明顯異常。入院行心臟彩超未發(fā)現(xiàn)心臟畸形?；純耗赣H敘述患兒語(yǔ)言能力及智力發(fā)育水平低于同齡孩子 ( 圖4 )。

家族情況：患兒家族的始發(fā)病者是患兒父親?；純焊赣H也合并有嚴(yán)重的手部屈曲攣縮畸形，接受了手術(shù)治療?；純焊赣H有一子一女，均為 CCA 患者( 圖5 )。

圖3 a：為圖2 中家族序列 2 的耳部畸形；b：為圖2 中家族序列 8 的耳部畸形；c：為圖2 中家族序列 9 的耳部畸形；d：為圖2 中家族序列 14 的耳部畸形Fig.3 a: Auricle malformaition of fig 2, No. 2; b: Auricle malformaition of fig 2, No. 8; c: Auricle malformaition of fig 2, No. 9; d: Auricle malformaition of fig 2, No. 14

文獻(xiàn)檢索

以“先天性攣縮蜘蛛指畸形”、“Congenital contractural arachnodactyly”、“Beals Hecht syndrome”為關(guān)鍵詞在中國(guó)知網(wǎng)，萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)，維普數(shù)據(jù)庫(kù)，PubMed 數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行檢索，去除重復(fù)文章，共搜索到 142 篇文章，大多數(shù)為個(gè)案報(bào)道，共有 33 個(gè) CCA 的家系報(bào)道，其中有 6 個(gè)中國(guó)家系的報(bào)道。

圖4 a：患兒身材纖細(xì)；b：患兒耳部畸形；c：患兒手部屈曲攣縮畸形；d：患兒父親耳部畸形；e：患兒父親手部畸形Fig.4 a: The patient was slender; b: Auricle malformaition; c: Arachnodactyly and joint contracture; d: Auricle malformaition of the patient’s father; e Hand deformity of the patient’s father

圖5 家系 2 始發(fā)病者為患兒父親，患兒有一姐姐，同樣是 CCA患者Fig.5 The proband of the second family was the father of the patient.The patient had an older sister, who was also a CCA patient

討 論

一、病因?qū)W

CCA 最早由 Beals 和 Hecht 于 1971 年報(bào)道并命名。此綜合征臨床表現(xiàn)與馬凡綜合征高度相似，所以馬凡綜合征的發(fā)現(xiàn)者 Antoine Marfan 所報(bào)道的病例其實(shí)是 CCA[1]。馬凡綜合征的致病基因是原纖蛋白 1基因 ( FBN1 gene )，是 1991 年 Dietz 運(yùn)用原位雜交技術(shù)定位并克隆的。而 Beals Hecht 綜合征是由常染色體 5q23 上的原纖蛋白 2 基因 ( FBN2 gene ) 突變導(dǎo)致此綜合征的發(fā)生[2-8]。FBN2 基因是在研究馬凡綜合征基因病變基礎(chǔ)時(shí)被發(fā)現(xiàn)的。原纖蛋白是一種富含半胱氨酸的糖蛋白，它是微纖維的重要成分，在纖維原形成過(guò)程中起到至關(guān)重要的作用。原纖蛋白由纖維母細(xì)胞分泌至細(xì)胞外基質(zhì)，整合于構(gòu)成彈性蛋白沉積支架的微纖維上。FBN1 基因所產(chǎn)生的蛋白在結(jié)構(gòu)、數(shù)量和序列上均與 FBN2 相類似。然而，F(xiàn)BN1 與 FBN2 在功能上均不相同，在不同的發(fā)展階段與組織分布中，F(xiàn)BN1 與 FBN2 的表達(dá)各有其特點(diǎn)。原纖蛋白 2 在胚胎發(fā)育過(guò)程中彈性纖維的聚集發(fā)揮作用，而原纖蛋白 1 構(gòu)成了支撐組織器官的框架結(jié)構(gòu)。原纖蛋白 2 基因的突變導(dǎo)致原纖蛋白 2中心區(qū)域結(jié)構(gòu)發(fā)生改變。在 CCA 患者中僅有一部分 ( 25%～75% ) 可發(fā)現(xiàn)原纖蛋白 2 基因突變[9-10]。馬凡綜合征基因突變遍布整條 FBN1 基因鏈，目前報(bào)道的突變類型超過(guò) 1000 種；而 CCA 基因突變主要集中在 FBN2 基因中間區(qū)域，突變類型大約 40 余種[9,11]。在 CCA 家族中父母存在體細(xì)胞和生殖細(xì)胞嵌合現(xiàn)象，這也是 CCA 家族中不同患病個(gè)體表現(xiàn)不一的原因。本篇報(bào)道了 2 個(gè)家系由于患者拒絕行基因檢測(cè)，所以無(wú)法從基因?qū)W上進(jìn)行確診，是本報(bào)道的不足之處。

二、臨床分型及特點(diǎn)

臨床上將 CCA 分為經(jīng)典型和嚴(yán)重性 / 致死型兩種類型。對(duì)于經(jīng)典型 CCA，主要包括骨骼畸形、面部畸形及心臟畸形。

1. 骨骼畸形：( 1 ) Marfan 綜合征樣外形，例如：瘦長(zhǎng)體型，臂展長(zhǎng)度大于身高 ( 但這點(diǎn)在 CCA 患者中由于關(guān)節(jié)攣縮的原因，表現(xiàn)并不明顯 )，手指及足趾細(xì)長(zhǎng)[12]；( 2 ) 肩、肘、腕、髖、膝關(guān)節(jié)及近指( 趾 ) 間關(guān)節(jié)攣縮畸形，有的患者有扣拇畸形和 ( 或 )足內(nèi)翻畸形。隨著生長(zhǎng)發(fā)育，大關(guān)節(jié)的攣縮會(huì)有所緩解，但手部攣縮會(huì)持續(xù)存在；( 3 ) 四肢肌肉發(fā)育不良；( 4 ) 脊柱后突或者側(cè)凸畸形，出生時(shí)便可出現(xiàn)，而且隨著生長(zhǎng)發(fā)育可能會(huì)逐步加重[13]；Meena 等[14]報(bào)道了 1 例 CCA 患者出現(xiàn)枕骨大孔狹窄合并 C2和 C3融合的病例；( 5 ) 有的患者合并雞胸或者漏斗胸。由于胸部畸形及脊柱畸形，引發(fā)肺部通氣障礙，因而有反復(fù)肺部感染、呼吸窘迫的報(bào)道[15]，對(duì)于 CCA 患者進(jìn)行全身麻醉時(shí)要格外注意呼吸道的監(jiān)管。

2. 面部畸形：( 1 ) 外耳廓的特有畸形，表現(xiàn)為外耳廓上部褶皺畸形，這一表現(xiàn)往往是 CCA 所特有的，可作為鑒別診斷的重要依據(jù)；本研究中報(bào)道了典型的外耳畸形，期望加深臨床醫(yī)生對(duì) CCA 的印象；( 2 ) 高額弓畸形、舟狀頭畸形、長(zhǎng)頭畸形、短頭畸形、額隆起畸形等，這些畸形雖不常見(jiàn)，但在 CCA 病例中確有報(bào)道；( 3 ) 眼部畸形，在 CCA 患者中僅有 20% 出現(xiàn)眼部畸形，例如：藍(lán)色鞏膜，軸性近視，白內(nèi)障，晶狀體裂，睫狀體發(fā)育不良，青光眼[16]。

3. 心臟畸形：通常表現(xiàn)為室間隔缺損，主動(dòng)脈發(fā)育異常和單臍動(dòng)脈等，而主動(dòng)脈根部非進(jìn)行性擴(kuò)張和Valsava 竇擴(kuò)張并不常見(jiàn)。到目前為止，僅有 1 例 CCA患者出現(xiàn)主動(dòng)脈擴(kuò)張合并主動(dòng)脈夾層的報(bào)道[17]。

對(duì)于嚴(yán)重 / 致死型 CCA，除了具備經(jīng)典型 CCA的臨床表現(xiàn)外，往往合并有嚴(yán)重的心臟畸形或者胃腸道畸形。心臟畸形包括：二尖瓣脫垂，主動(dòng)脈基底擴(kuò)張，房間隔缺損，室間隔缺損。胃腸道畸形包括十二指腸閉鎖、食道閉鎖、腸扭轉(zhuǎn)等。雖然臨床病例有限，但這類患者往往在出生后 1 周內(nèi)進(jìn)行手術(shù)治療，呼吸道并發(fā)癥是臨床致死的主要原因。

除了常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)外，有 CCA 患者存在智力發(fā)育延遲和自閉癥的個(gè)案報(bào)道[18-19]。Callewaert 報(bào)道的 32 例 CCA 患者中，有 2 例有股四頭肌發(fā)育不良合并髕骨松弛，有 2 例皮膚菲薄，圓錐角膜和腎盂輸尿管交界區(qū)域狹窄。

三、鑒別診斷

臨床上，CCA 與馬凡綜合征有著許多相似的臨床特點(diǎn)，但仍存在一些鑒別要點(diǎn)：( 1 ) 與馬凡綜合征相比，CCA 患者心臟畸形很少出現(xiàn)主動(dòng)脈基底部明顯擴(kuò)張[20]；( 2 ) 馬凡綜合征患者出現(xiàn)晶狀體移位的幾率遠(yuǎn)高于 CCA[21]；( 3 ) CCA 患者外耳特有的褶皺是其區(qū)別與其它疾病的重要鑒別點(diǎn)。另外 CCA 尚需和一些罕見(jiàn)的綜合征進(jìn)行鑒別，如 Loeys-Dietz 綜合征[22]。

四、治療和產(chǎn)前監(jiān)控

CCA 患者畸形表現(xiàn)各異，需要根據(jù)患者具體情況設(shè)計(jì)個(gè)性化的治療方案。由于患者四肢大關(guān)節(jié)屈曲攣縮隨著生長(zhǎng)發(fā)育而逐步緩解，往往無(wú)須針對(duì)性治療。而手部關(guān)節(jié)攣縮往往持續(xù)存在并會(huì)影響手部外觀及功能，故需要進(jìn)行關(guān)節(jié)松解及取皮植皮來(lái)改善功能及外觀。由于脊柱后突和側(cè)凸畸形并不能隨著生長(zhǎng)發(fā)育而緩解，故可能需要手術(shù)矯正。而心臟畸形嚴(yán)重者往往需要早期手術(shù)治療，對(duì)于不嚴(yán)重者需要定期隨訪監(jiān)測(cè)。

由于 CCA 是一種常染色體顯性遺傳疾病，患者下一代發(fā)生率為患者的概率是 50%，因而對(duì)于有CCA 家族病史的孕婦進(jìn)行產(chǎn)前檢查至關(guān)重要。Inbar-Feigenberg 等[23]報(bào)道了 2 例 CCA 胎兒產(chǎn)前 B 超影像表現(xiàn)為手指始終呈握拳位而且多發(fā)關(guān)節(jié)屈曲位，且這一表現(xiàn)在不同孕期檢查時(shí)一直持續(xù)存在。

總之，CCA 是一種罕見(jiàn)的常染色體顯性遺傳的結(jié)締組織疾病，診斷主要依靠臨床表現(xiàn)及基因診斷。