基于肺虛絡(luò)瘀理論探究肺間質(zhì)纖維化的凝血機制

朱凌云 呂曉東 高嘉營

摘要 肺間質(zhì)纖維化發(fā)病機制復(fù)雜，近些年的研究證實Th1/Th2細胞因子失衡、細胞外基質(zhì)重塑、成纖維細胞活化增殖、血液凝血機制、局部炎性反應(yīng)浸潤、肺泡上皮損傷等方面學說均在其發(fā)病過程中起到重要作用。本文從體內(nèi)凝血機制角度探究在肺間質(zhì)纖維化發(fā)病中，凝血—纖溶機制的異常改變所起的作用，并提出“肺虛絡(luò)瘀”的中醫(yī)現(xiàn)代辨證論治理念，治療上以“補虛通絡(luò)”為治則治療肺間質(zhì)纖維化，為中醫(yī)理論指導(dǎo)下治療肺間質(zhì)纖維化提供新的理論依據(jù)與治療方法。

關(guān)鍵詞 肺虛絡(luò)瘀;凝血機制;纖溶機制失衡;肺間質(zhì)纖維化;辨證論治;活血益氣;養(yǎng)陰通絡(luò);補肺虛通經(jīng)絡(luò)

Abstract The pathogenesis of pulmonary interstitial fibrosis is complex.Recent studies have demonstrated that imbalance of Th1/Th2 cytokines， remodeling of extracellular matrix， activation and proliferation of fibroblasts， blood coagulation mechanism， local inflammatory infiltration and alveolar epithelial injury play an important role in its onset.This paper explores the role of abnormal changes in the mechanism of coagulation-fibrinolysis during the onset of pulmonary interstitial fibrosis from the perspective of coagulation mechanism in vivo， and puts forward a modern concept of syndrome differentiation in traditional Chinese medicine（TCM）， “l(fā)ung deficiency and collateral stasis”.“Tonifying deficiency and dredging collateral” is the principle of treatment in pulmonary interstitial fibrosis， providing a new theoretical basis and therapy for the treatment of pulmonary interstitial fibrosis under the guidance of TCM theory.

Keywords Lung deficiency and collateral stasis; Coagulation mechanism; Fibrinolysis mechanism imbalance; Pulmonary interstitial fibrosis; Syndrome differentiation; Activating blood circulation and benefiting qi; Nourishing yin and dredging collateral; Tonifying lung deficiency and dredging collateral stasis

中圖分類號：R256.19文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2020.03.020

特發(fā)性肺纖維化（Idiopathic Pulmonary Fibrosis，IPF）的臨床表現(xiàn)以進行性呼吸困難加重、運動耐力明顯下降、出現(xiàn)限制性肺通氣功能障礙、肺間質(zhì)或?qū)嵸|(zhì)浸潤為主，而病因研究尚不明確，屬于慢性進展性肺纖維化疾病，在特發(fā)性間質(zhì)性肺炎中為較常見的發(fā)病類型，以彌漫性肺泡炎性反應(yīng)浸潤、成纖維細胞的大量增生、膠原基質(zhì)細胞的大量積聚為主要臨床特征[1]。雖然IPF的發(fā)病機制復(fù)雜，但已有大量臨床循證醫(yī)學研究證明了肺組織纖維化的發(fā)生與機體凝血機制病理改變有關(guān)[2]。本文從體內(nèi)凝血機制角度探究在肺間質(zhì)纖維化發(fā)病中，凝血—纖溶機制的異常改變所起的作用，為中醫(yī)理論指導(dǎo)下治療肺間質(zhì)纖維化提供新的理論依據(jù)與治療方法。

1 肺間質(zhì)纖維化的發(fā)生與機體凝血—纖溶機制失衡的關(guān)系

研究表明機體凝血—纖溶機制失衡常常與IPF發(fā)病有關(guān)，而肺間質(zhì)纖維化逐漸形成的過程中明顯的出現(xiàn)血液高凝狀態(tài)以及大量沉積的纖維蛋白。凝血機制異常及纖溶系統(tǒng)調(diào)節(jié)失衡所致IPF發(fā)病機制主要有以下7點：1）IPF患者出現(xiàn)高凝狀態(tài)可以通過體內(nèi)異常水平升高的基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）來起到抑制TIMPs的活性作用，并通過NF-κB、MAPK 2種途徑通過機體PAI-1的高表達來完成[3];2）纖維蛋白可以被PAI-1溶解并清除，阻礙血管新生，在纖溶過程中主要起到抑制作用。PAI-1在IPF患者血清中水平明顯升高，促進新生血管的形成，使細胞外基質(zhì)大量沉積纖維蛋白，從而促進肺間質(zhì)纖維化的發(fā)生[4];3）體內(nèi)尿激酶型纖溶酶原激活劑與組織型纖溶酶原激活劑共同參與纖溶過程，并且具有雙向調(diào)節(jié)功能，當t-PA、μ-PA受體出現(xiàn)表達異常，會產(chǎn)生促進血液高凝狀態(tài)的發(fā)生;4）當肺泡表面的上皮細胞受到抗原的刺激后會引起炎性反應(yīng)的發(fā)生，會在相關(guān)因子的作用下促進炎性反應(yīng)遞質(zhì)釋放入血，比如IL-4、TNF-α等炎性反應(yīng)因子的釋放可以提高組織因子（TF）大量表達產(chǎn)生促凝血作用[5];5）纖維連接蛋白可以被暴露的細胞外基質(zhì)激活并與血小板細胞特異性表面受體作用結(jié)合，產(chǎn)生促進血小板凝集加速血液高凝的效應(yīng)。而且被激活的纖維連接蛋白還可以結(jié)合多種蛋白多糖，促進血小板特有的膠原反應(yīng)，使血液出現(xiàn)高凝狀態(tài)致凝血[6];6）壞死的肺泡表面上皮細胞可以激活蛋白S（PS）、抑制蛋白C（PC）凝血機制，使血栓表面調(diào)節(jié)蛋白的表達水平下降，通過PC凝血途徑使血液出現(xiàn)高凝狀態(tài)[7];7）當肺泡表面上皮細胞的VIIa-Xa凝血因子異?；罨瘯r會促進凝血酶的產(chǎn)生，使表面細胞激活并活化為成纖維細胞，促進肺間質(zhì)纖維化的發(fā)生[8]。

IPF的慢性病理改變是由于大量表達的生長因子、促纖維細胞生長因子（血管內(nèi)皮細胞生長因子、轉(zhuǎn)化生長因子β、血小板衍生生長因子）造成的，促進肺組織中成纖維細胞的大量分化、增殖。并且實驗研究證明體內(nèi)大量表達的TGF-β1會促進實驗大鼠的凝血酶活性增高，會影響大鼠出現(xiàn)血液高凝狀態(tài)，進一步促進大鼠IPF的發(fā)生[9]。

2 “肺虛絡(luò)瘀”理論致病的機制與作用

肺的經(jīng)脈循行、血管氣管及其附屬生理結(jié)構(gòu)共同組成肺臟的經(jīng)絡(luò)系統(tǒng)，形成肺組織的循環(huán)體系，還包括依附于上述結(jié)構(gòu)中的肺泡、各級支氣管、肺經(jīng)循行的的皮膚黏膜組織、內(nèi)分泌免疫及神經(jīng)系統(tǒng)。絡(luò)脈致病是由多種病因、疾病發(fā)生演變過程中的病理生理改變，為邪氣入絡(luò)所致，并不屬于獨立的肺系系統(tǒng)疾病。王永炎等[10]認為絡(luò)病高度概括了人體經(jīng)絡(luò)調(diào)節(jié)系統(tǒng)致病的病變，絡(luò)脈致病涵蓋了人體多臟腑、多器官系統(tǒng)、多各病理生理調(diào)節(jié)，發(fā)病原因及途徑復(fù)雜，最終導(dǎo)致機體臟腑器官出現(xiàn)病理生理改變，正常生理功能出現(xiàn)異常。中醫(yī)關(guān)于肺間質(zhì)纖維化的病理病機致病機制研究尚不明確，IPF歸屬于中醫(yī)疾病里的“肺痹、咳嗽、肺痿、絡(luò)病”，我們則將瘀血絡(luò)虛致病總結(jié)概括為“肺虛絡(luò)瘀”理論，并與凝血機制異常致病導(dǎo)致IPF發(fā)生相聯(lián)系。

有學者研究提出“肺虛絡(luò)瘀”為IPF發(fā)病的基本病因病機，肺氣陰虧虛及久病入絡(luò)致絡(luò)脈虛損為“肺虛”的病理根本;而“絡(luò)瘀”主要指熱毒痰瘀積聚絡(luò)脈日久而發(fā)病[11]。致病原因概括起來不外乎邪氣侵襲機體，后天失于顧護而致肺失宣降，肺氣不宣，衛(wèi)氣營血調(diào)節(jié)失衡，進一步導(dǎo)致肺絡(luò)血瘀，氣機升降失常，津液虧虛，痰瘀阻滯氣機，積久化火灼傷脈絡(luò)，導(dǎo)致痰濁瘀血蓄積于肺臟而成瘀滯。肺絡(luò)被痰濁瘀血阻滯致氣血運行不暢，通調(diào)水道功能失司，絡(luò)脈空虛瘀滯，營養(yǎng)周身的津液、氣血難以輸布于肺臟，影響氣機的升降，瘀血痰濁熱郁日久而生熱毒血瘀，導(dǎo)致肺臟氣陰進一步虛損，肺絡(luò)損傷，而成肺虛絡(luò)瘀，而“肺虛絡(luò)瘀”可以概括為肺間質(zhì)纖維化發(fā)展為重癥的病因病機，以痰濁瘀血、氣血瘀滯、津液虧虛而致“久病入絡(luò)”為病理病機基礎(chǔ)，以肺腎兩臟氣陰虧虛而致“久病致虛”為發(fā)病的首要因素[12];“肺氣陰虛、痰瘀伏絡(luò)”也可用來描述IPF發(fā)病的基本病因病機[13]，熱毒痰濁瘀血伏絡(luò)為標，肺氣陰虧虛為本，肺虛絡(luò)瘀證的病理改變以大量炎性反應(yīng)致病細胞因子作用于周身各臟腑組織器官密切相關(guān)，導(dǎo)致肺臟組織血液循環(huán)障礙，血液生化性質(zhì)改變，如造成血液高凝狀態(tài)，并會進一步加重器官組織的缺氧、缺血狀態(tài)，增加肺臟組織出現(xiàn)血栓性疾病、炎性反應(yīng)的加劇、結(jié)締組織病變、纖維化發(fā)生的概率[14]。痰濁血瘀為“久病成瘀、久病入絡(luò)”等理論的主要病理產(chǎn)物與致病基礎(chǔ)。現(xiàn)代醫(yī)學研究也表明，肺泡細胞內(nèi)大量被激活的TGF-β、細胞生長因子會促進肺間質(zhì)纖維化的形成，而肺泡細胞釋放的氧自由基可以顯著活化單核巨噬細胞，促進這一纖維化的形成，肺臟組織的微小血管病理代謝紊亂改變?yōu)槠渲饕l(fā)病特點[15]。研究表明中醫(yī)血瘀因素與機體凝血—纖溶調(diào)節(jié)系統(tǒng)的失衡關(guān)系密切[16]，將體內(nèi)尿激酶型纖溶酶原激活劑與組織型纖溶酶原激活劑應(yīng)用到絡(luò)虛血瘀證的診斷中去具有重要的臨床價值，并可以很好的反應(yīng)通絡(luò)化瘀藥的臨床療效。

“肺虛絡(luò)瘀”病機制論將肺間質(zhì)纖維化發(fā)病的病理過程總結(jié)為肺臟氣陰虧虛為本，絡(luò)脈瘀滯為標，以肺氣陰、絡(luò)脈虛損導(dǎo)致氣血瘀滯，形成痰瘀在體內(nèi)互結(jié)，瘀久積熱，熱毒壅盛，最終導(dǎo)致肺臟的進一步虛損為主要病理演變。

3 肺間質(zhì)纖維化的辨證論治原則：“活血益氣，養(yǎng)陰通絡(luò)-補肺虛通經(jīng)絡(luò)”

肺間質(zhì)纖維化發(fā)病特征以本虛標實為主，本虛表現(xiàn)為肺臟絡(luò)脈、氣陰虧虛，標實表現(xiàn)為痰濁血瘀、熱毒壅盛，發(fā)病過程虛實夾雜復(fù)雜多變。肺絡(luò)虛損致正氣虧虛，不能抵御邪氣，肺臟氣陰耗損，氣虛血行無力，日久成瘀，瘀血停滯進一步阻礙氣血運行，病久難于攻伐，機體失去氣血津液的濡養(yǎng)，導(dǎo)致機體各部分生理功能不能協(xié)調(diào)工作而致病，瘀血不除則新血新血難以再生，恢復(fù)正氣的充足與正常運行才會使血脈運行通暢，各臟腑才能氣機調(diào)和運化氣血，所謂“五臟通暢，人即安和”。本文基于“肺虛絡(luò)瘀”理論與凝血機制異常，提煉出肺間質(zhì)纖維化的辨證論治原則“活血益氣，養(yǎng)陰通絡(luò)-補肺虛通經(jīng)絡(luò)”，重在扶助正氣，祛除邪氣，標本同治。而辨證治療要做到治則治法的合理配伍，辨清虛實寒熱，如夾雜其他致病邪氣，應(yīng)靈活應(yīng)用各治療方法，如散結(jié)通絡(luò)、祛風通絡(luò)、解毒通絡(luò)、化痰通絡(luò)、清熱通絡(luò)，重視整體觀念，以肺、脾、腎為中心，顧護機體津液盛衰。

4 IPF的用藥治療方式與原則

有學者對肺間質(zhì)纖維化的中醫(yī)治療中運用中藥及復(fù)方制劑用藥種類及用藥規(guī)律采取大量數(shù)據(jù)統(tǒng)計學分析，發(fā)現(xiàn)用藥種類及中藥間的配伍以益氣活血藥為主[17]。IPF的病理產(chǎn)物主要為痰瘀沉積日久所形成的敗血凝痰致經(jīng)絡(luò)瘀阻，氣血運行不暢，草木類中藥收效甚微，唯有通絡(luò)化瘀類藥品才能起到祛絡(luò)瘀的作用。只有將通絡(luò)化瘀藥與IPF發(fā)病的病因病機、病理性質(zhì)等方面有機的結(jié)合在一起，辨證分析病機變化，才會抓住病變的主要矛盾，取得好的臨床療效。

5 IPF的辨證調(diào)理方式

導(dǎo)致肺間質(zhì)形成瘀血病理性質(zhì)的原因復(fù)雜，用藥也要根據(jù)具體情況具體分析。IPF的主要病理特性為本虛標實，在運用通絡(luò)化瘀、活血通絡(luò)的藥物時，應(yīng)從整體觀念出發(fā)，注意整體調(diào)護，重視氣機的調(diào)理并與康復(fù)預(yù)防疾病理念相結(jié)合，應(yīng)標本同治。“氣行則血行，氣虛則血瘀”，肺間質(zhì)出現(xiàn)長時間的纖維化改變會影響肺臟的氣血陰陽失衡，導(dǎo)致肺失宣降，肺氣失宣導(dǎo)致氣喘咳嗽、氣虛乏力的癥狀加重，因此辨證論治時應(yīng)注重調(diào)理肺臟氣機、宣降肺氣，可以明顯緩解肺虛的臨床癥狀。心、腎、脾、肝、大腸等臟腑組織與肺間質(zhì)纖維化的發(fā)病存在密切聯(lián)系，辨治調(diào)理應(yīng)以肺間質(zhì)纖維化患者的基本舌象、脈象為參考依據(jù)，注意整體觀念的認識，靈活運用通絡(luò)化瘀類藥品。IPF的辨證調(diào)理重在注意整體，做到綱目并舉，關(guān)注臨床表現(xiàn)的變化，做到經(jīng)緯互參，更要重視三因制宜，辨證、辨病、辨因有機結(jié)合，并注重情志因素等多方面的變化來進行整體調(diào)理。肺間質(zhì)纖維化的恢復(fù)期康復(fù)治療已經(jīng)越來越得到重視，康復(fù)治療的成功與否可以明顯影響IPF患者的預(yù)后與生命質(zhì)量，具體的康復(fù)治療應(yīng)根據(jù)不同的人制定個體化方案，并更好的結(jié)合輔助鍛煉、運動康復(fù)、呼吸改善、對癥支持等方式共同達到治療的目的。

6 結(jié)語

基于“肺虛絡(luò)瘀”病機制論及IPF的凝血機制研究，進一步完善“肺虛絡(luò)瘀”理論在IPF治療及診治中的指導(dǎo)價值，并提出肺間質(zhì)纖維化的辨證治療方法：“補虛通絡(luò)為治則—兼以活血益氣，養(yǎng)陰通絡(luò)”，并探析活血化瘀及補虛通絡(luò)藥在凝血機制異常所致的高凝狀態(tài)下的用藥方式與治則，來探究IPF的病理病機內(nèi)涵、疾病演變過程、疾病預(yù)后與轉(zhuǎn)歸，為提高肺間質(zhì)纖維化治療的臨床療效提供完善的理論依據(jù)與方法。

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（2018-11-06收稿 責任編輯：王明）