中醫(yī)藥抗擊冠狀病毒肺炎專利信息研究及分析

張忠會 宋江秀

摘要 通過分析中醫(yī)藥領(lǐng)域涉及治療冠狀病毒感染的相關(guān)專利申請和授權(quán)情況，重點對中國專利申請的授權(quán)狀況尤其是已授權(quán)專利的特點等進(jìn)行了論述，并通過代表性的組合物、提取物和制藥用途授權(quán)案例闡述了中醫(yī)藥治療冠狀病毒的研究方法和專利保護(hù)現(xiàn)狀，以期為抗擊COVID-19的實踐和研發(fā)提供有益參考，助力疫情防控。

關(guān)鍵詞 中醫(yī)藥;冠狀病毒;COVID-19;專利;分析

Abstract Through analyzing the patent applications and grants related to the treatment of the new coronavirus pneumonia （NCP） in the field of traditional Chinese medicine，the grant status of Chinese patent applications was mainly introduced，especially the characteristics of the granted patents.The current research methods and patent protection status of traditional Chinese medicine for the treatment of NCP was expounded by cases of representative compositions，extracts，and pharmaceutical use licenses，so as to provide reference for the treatment and research of COVID-19 and help the epidemic prevention.

Keywords Traditional Chinese medicine;Coronavirus;Coronavirus Disease 2019;Patent;Analysis

中圖分類號：G306;R242文獻(xiàn)標(biāo)識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2020.03.007

自2019年12月以來，新型冠狀病毒在我國多地快速傳播，受感染者潛伏期長，病死率較高，新型冠狀病毒肺炎（Coronavirus Disease 2019，COVID-19）患者數(shù)量持續(xù)增加，這場疫情已經(jīng)發(fā)展成重要的公共衛(wèi)生事件。從目前的臨床實踐看，針對COVID-19尚缺乏確認(rèn)有效的抗病毒治療方法;對于重癥患者也僅是進(jìn)一步增加呼吸支持、循環(huán)支持，甚至酌情使用糖皮質(zhì)激素等[1]。

從針對2003年爆發(fā)的SARS疫情回顧中，可以發(fā)現(xiàn)中醫(yī)藥在抗擊SARS的戰(zhàn)斗中發(fā)揮了重要的作用，可以縮短發(fā)熱時間達(dá)3 d以上，減輕呼吸困難及活動受限程度，提高患者動脈氧分壓及血氧飽和度，保護(hù)肝腎功能，并有減少使用糖皮質(zhì)激素的例數(shù)、療程和用量的趨勢，能提高治愈率，減少后遺癥、并發(fā)癥及西藥不良反應(yīng)[2]。面對當(dāng)前的COVID-19疫情，國家和許多省市都推薦和擬定了中醫(yī)治療方案，給出了各類中醫(yī)治療和預(yù)防方，在國家衛(wèi)生健康委辦公廳發(fā)布的《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案》（第三～六版）中更是特別列出了“中醫(yī)治療”項，并給出了相應(yīng)的辨證分型和推薦處方，例如“清肺排毒湯”，還推薦了藿香正氣膠囊（丸、水、口服液）、金花清感顆粒、連花清瘟膠囊（顆粒）、疏風(fēng)解毒膠囊（顆粒）、喜炎平注射液、血必凈注射液等中成藥。

本文通過統(tǒng)計分析與冠狀病毒治療有關(guān)的中藥領(lǐng)域?qū)＠畔?，呈現(xiàn)中醫(yī)藥在冠狀病毒治療中的專利成果，探討和分析可以進(jìn)一步開展研究的技術(shù)方向，以期為中醫(yī)藥本次抗擊新冠疫情提供思路和參考，加速研發(fā)進(jìn)程。

1 數(shù)據(jù)來源

通過關(guān)鍵詞和分類號結(jié)合的方式在國家知識產(chǎn)權(quán)局S系統(tǒng)的CNABS數(shù)據(jù)庫和VEN數(shù)據(jù)庫中分別進(jìn)行了中文和外文相關(guān)專利數(shù)據(jù)的檢索。以分類號“（a61k36）/IC OR（a61k36）/CPC OR（a61k35/78）/IC”限定檢索領(lǐng)域為中藥（中草藥）領(lǐng)域，進(jìn)一步以關(guān)鍵詞“冠狀病毒or冠形病毒or冠型病毒or coronavirus OR corona virus”為檢索要素，為避免引入過多噪聲，故未對關(guān)鍵詞做進(jìn)一步擴(kuò)展。檢索截止日為2020年2月4日，通過逐次閱讀分析初步的檢索結(jié)果，剔除明顯噪聲專利，將同族專利作為同一項專利處理，在中國和國外同時進(jìn)行了申請的同族專利按中國專利申請計算，最終獲得專利數(shù)據(jù)150篇，其中中國專利申請72篇，非中國專利申請78篇。

2 專利申請狀況分析

2.1 專利申請整體情況

以2003年SARS為節(jié)點，將中藥領(lǐng)域涉及冠狀病毒治療的相關(guān)專利申請按照年份分成2個階段，即第1階段1990-2002年和第2階段2003年至今，整體申請量趨勢見圖1。

第1階段，國外申請方面，1990年出現(xiàn)了第1件涉及冠狀病毒的申請，在隨后的1991-2002年的12年內(nèi)僅有3件申請。中國專利申請中，本階段有3件申請，第1件在1997年才出現(xiàn)。從上述申請量情況可以看出，在第1階段中醫(yī)藥對冠狀病毒的研究較少，僅有少量專利申請，這可能與中醫(yī)藥通常是針對臨床疾病開展有效性研究有關(guān)，冠狀病毒感染的患者可能被歸類到患有感冒等疾病，而未具體測定其是否是由冠狀病毒引起，另外這一階段病毒核酸檢查可能存在一定的難度，難以針對冠狀病毒感染開展研究。

第2階段（2003年—），2003年我國爆發(fā)了SARS疫情，在抗擊SARS的過程中研究人員認(rèn)識到中醫(yī)藥在抗擊疫情方面的重要作用，因此相關(guān)申請數(shù)量快速上升，僅2003年申請量就達(dá)21件，其中中國專利申請就占到了19件，占當(dāng)年申請中的絕大多數(shù)。隨后的2004-2019年中，雖然申請量較2003年有一定程度的下降，但中藥領(lǐng)域還是保持著對冠狀病毒的追蹤研究，申請量一直在3～12件之間。可以看到，第2階段的申請量變化是與SARS疫情的出現(xiàn)以及在SARS治療中中醫(yī)藥表現(xiàn)出的顯著療效呈非常明顯的關(guān)聯(lián)性，這也啟示在抗擊COVID-19的過程中應(yīng)當(dāng)進(jìn)一步加強(qiáng)對中醫(yī)藥抗擊COVID-19的研究。

2.2 申請人分析

2.2.1 申請人類型分析

基于行業(yè)特點，將申請人分為個人、企業(yè)和科研院所3類。通過對申請人統(tǒng)計可以發(fā)現(xiàn)，在中藥領(lǐng)域涉及冠狀病毒治療的相關(guān)專利申請中，企業(yè)申請人占到了絕大多數(shù)，其次為科研院所的申請，個人申請數(shù)量較少。見表1。申請人類型中個人申請占比較小，這可能與涉及冠狀病毒的研究需要較為嚴(yán)格的實驗室條件和較大的資金投入有關(guān)，而企業(yè)作為市場經(jīng)濟(jì)的主體申請量較大，說明在中藥領(lǐng)域涉及冠狀病毒治療的研究中充分貫徹了市場為主導(dǎo)的原則。同時，考慮到本次COVID-19是公共衛(wèi)生事件，建議政府進(jìn)一步增加對研究院所相關(guān)研究課題的資助。

2.2.2 重點申請人分析

按照申請量將申請人進(jìn)行排序分析，可以發(fā)現(xiàn)申請量在3件以上的申請人共有5個，分別是：第1名韓國生命工學(xué)研究院，即Korea Res Inst Bioscience & Biotechnolog（KRIB），其是韓國政府的公立研究機(jī)構(gòu)，重點研究領(lǐng)域有生物新藥、生物信息等;第2名Global Life Technologies Corp（GLOB-N），其是一家美國公司，生產(chǎn)用于鼻腔防御的Nozin商標(biāo)的產(chǎn)品;第3名為天津市國際生物醫(yī)藥聯(lián)合研究院，其是天津市政府投資建設(shè)的研究機(jī)構(gòu)，建設(shè)有藥物研發(fā)信息平臺、中藥新藥研究平臺等;第4名為深圳市齊旺投資有限公司，其專利申請的發(fā)明人主要來源于深圳市中醫(yī)院呼吸科，疑為申請人對臨床有效驗方的投資保護(hù);第5名為Univ Wonkwang Cent Ind Acad Coop（UYWO-N），其是一家韓國研究機(jī)構(gòu)，未找到其確切的信息。見圖2?？梢?，韓國申請人對中醫(yī)藥領(lǐng)域涉及冠狀病毒的研究非常重視，韓國生命工學(xué)研究院的申請量遠(yuǎn)高于其他申請人，國內(nèi)的研究機(jī)構(gòu)如天津市國際生物醫(yī)藥聯(lián)合研究院，也對相關(guān)技術(shù)領(lǐng)域給予了一定程度的重視，但專利申請數(shù)量還有一定的差距。

2.2.3 申請人來源國家和地區(qū)分析

通過分析申請人的來源國家，發(fā)現(xiàn)中國申請人的專利申請量最多，依次為韓國和美國。見圖3。中國申請人專利申請量最多的原因，與2003年曾經(jīng)爆發(fā)SARS疫情直接相關(guān)，上述52件申請中有16件就是2003年當(dāng)年申請的。但進(jìn)一步分析上述申請人的申請數(shù)量和時間跨度等情況，發(fā)現(xiàn)我國申請人的研發(fā)投入的廣度和深度以及持續(xù)時間等方面尚有欠缺，比較分散，單一申請人的申請數(shù)量較少。

進(jìn)一步對中國專利申請人的52件專利申請進(jìn)行地域分析可以發(fā)現(xiàn)，申請量前3的地區(qū)是北京、天津和廣東。見圖4。北京和廣東是2003年SARS疫情爆發(fā)時的重災(zāi)區(qū)，患者數(shù)量最多，由于中醫(yī)很多處方直接來源于臨床實踐，患者數(shù)量多也為臨床總結(jié)提煉有效的中藥組合物提供了基礎(chǔ)條件。本次COVID-19的確診患者數(shù)量已經(jīng)遠(yuǎn)超2003年SARS的確診患者數(shù)量，應(yīng)該可以總結(jié)提煉出許多有臨床效驗的中醫(yī)藥成果，形成具有臨床價值的創(chuàng)新方藥，同時應(yīng)重視挖掘并及時進(jìn)行專利保護(hù)。

2.3 發(fā)明人分析

通過對發(fā)明人進(jìn)行分析可以發(fā)現(xiàn)，發(fā)明人主要為臨床醫(yī)生、研究機(jī)構(gòu)或企業(yè)，申請量在4件以上的發(fā)明人共有11人。見圖5。其中，曲敬來、陳生和高雪均為深圳市中醫(yī)院呼吸科的醫(yī)生。KWON D H可能是韓國生命工學(xué)研究院員工。饒子和是中國科學(xué)院院士，原南開大學(xué)校長，分子生物物理與結(jié)構(gòu)生物學(xué)家，現(xiàn)為天津市國際生物醫(yī)藥聯(lián)合研究院的院長。其余RHO M C和RYU Y B均疑為韓國生命工學(xué)研究院的員工，OH W K也是來自韓國的研究機(jī)構(gòu)，YAMAMOTO N和YOSHINAKA Y是來源于日本的發(fā)明人，其申請人均為企業(yè)。具體參見圖7?？梢姡R床醫(yī)生和專業(yè)研究人員更關(guān)注該領(lǐng)域的熱點和難點問題。

2.4 技術(shù)方案類型分析

在中藥領(lǐng)域的專利申請中，較常見的技術(shù)方案有產(chǎn)品、制備方法、和制藥用途3種類型。產(chǎn)品又主要包括組合物和提取物。一件專利申請中，在滿足專利法規(guī)定的單一性的前提下，制備方法和制藥用途技術(shù)方案可與產(chǎn)品技術(shù)方案并存，但通常其發(fā)明的核心仍然是產(chǎn)品技術(shù)方案。

從統(tǒng)計分析可以發(fā)現(xiàn)，組合物和提取物的專利申請數(shù)量較多;其次是制藥用途和制備方法。從表2可見，請求保護(hù)產(chǎn)品即組合物和提取物的專利申請共達(dá)124件，占比達(dá)82.7%，這是與產(chǎn)品權(quán)利要求的保護(hù)效力較高、更容易判斷是否有侵權(quán)行為、在后期維權(quán)更易于舉證等因素相關(guān)的。產(chǎn)品專利申請中多數(shù)是組合物發(fā)明，這源于中藥組合物是中藥領(lǐng)域臨床治療疾病的主要形式，通過多種原料藥的組合來達(dá)到多靶點有效治療冠狀病毒疾病也彰顯出中藥領(lǐng)域的突出優(yōu)勢。同時，對從中藥中提取獲得特定的有效部位或成分的研究也較多，技術(shù)人員試圖從中找到對冠狀病毒感染治療有效的提取物，其中有部分申請進(jìn)一步研究了提取物中某類或特定的化合物的治療效果。而制藥用途專利申請也達(dá)24件，說明已知產(chǎn)品在治療冠狀病毒感染中的新用途也是研發(fā)和保護(hù)的熱點。

3 中國專利申請授權(quán)狀況分析

專利具有地域性，只有在我國提交申請并獲得授權(quán)的專利，才能在我國行使專利權(quán)，未在我國申請、或者即使在我國申請但未獲得授權(quán)的公開文件內(nèi)容都成為了公眾知識。為了有效開展中醫(yī)藥防治COVID-19的工作，并為下一步的研究打下基礎(chǔ)，了解與治療冠狀病毒感染相關(guān)在中國提交的專利申請的授權(quán)情況和目前的法律狀態(tài)是非常必要的。這樣既可以充分利用已經(jīng)成為公眾知識的未授權(quán)或授權(quán)后失效專利申請，也可以在已有授權(quán)專利的基礎(chǔ)上進(jìn)一步研究開發(fā)，以便形成更有價值的創(chuàng)新成果。

3.1 審查結(jié)案情況

專利申請在公開之后，需要按序等待專利局進(jìn)行實質(zhì)審查，再經(jīng)過專利局依據(jù)專利法進(jìn)行審查才能夠獲得授權(quán)。專利申請在公開后和實質(zhì)審查結(jié)束之前的階段我們稱之為“待審”，表明這種專利申請是否能獲得授權(quán)是未知的。專利申請在實質(zhì)審查之后有幾種情況，分別是“授權(quán)”，即專利申請符合授權(quán)條件被授予專利權(quán)，這件專利申請也就成為了一項正式的專利;“駁回”，即專利申請不符合授權(quán)條件被專利局駁回;“視撤”，即申請人未答復(fù)專利局發(fā)出的審查意見通知書，超出了相應(yīng)的期限，導(dǎo)致專利申請被視為撤回;“主撤”，即申請人主動提出撤回專利申請。72件在中國提交的專利申請中尚有待審12件，其余60件專利申請已經(jīng)結(jié)案，其審查結(jié)案情況詳見圖6?？梢园l(fā)現(xiàn)中藥領(lǐng)域涉及冠狀病毒治療的專利申請的授權(quán)率較高，這一方面說明相關(guān)研究人員的創(chuàng)新能力較強(qiáng)，申請質(zhì)量較高，另一方面也說明相關(guān)研究人員具有較強(qiáng)的知識產(chǎn)權(quán)保護(hù)意識，首先將技術(shù)方案進(jìn)行了專利申請。

3.2 授權(quán)專利的法律狀態(tài)

專利申請獲得授權(quán)后并非持續(xù)有效，如果申請人出于市場策略等原因考慮，不再繳納專利年費(fèi)，則專利權(quán)也會相應(yīng)終止。進(jìn)一步分析已授權(quán)的34件專利的目前法律狀態(tài)，可以發(fā)現(xiàn)，其中55.9%仍然有效。見表3。19件仍然維持有效的專利其專利權(quán)人均為企業(yè)和科研院所，其中企業(yè)有11件，科研院所有8件?？梢娖髽I(yè)和科研院所的專利市場價值可能更高，更傾向于授權(quán)后維持有效而非放棄。對于專利權(quán)已終止的專利，從終止之日起即進(jìn)入公知領(lǐng)域，公眾可以自由利用，可以從里面尋找有前景和技術(shù)潛力的技術(shù)方案進(jìn)行進(jìn)一步研究開發(fā)和實踐應(yīng)用。

進(jìn)一步分析技術(shù)方案類型不同的專利的授權(quán)和有效情況可以發(fā)現(xiàn)，提取物類專利有效數(shù)量占本類型專利全部已審數(shù)量的比例最高，達(dá)到了43.8%;制藥用途類專利次之，為28.6%，組合物類最低，為27.6%。見圖7。

3.3 專利代理對授權(quán)的影響

專利是技術(shù)和法律的結(jié)合，專利代理人能為申請人和發(fā)明人提供一定的專利法相關(guān)知識的支撐，幫助申請人合理保護(hù)知識產(chǎn)權(quán)。通過統(tǒng)計分析在中國提交的60件已經(jīng)結(jié)案的專利申請可以發(fā)現(xiàn)，有代理人的案件授權(quán)率為61.7%;而無代理人的案件授權(quán)率為38.5%。見圖8?？梢园l(fā)現(xiàn)，有代理人的專利申請授權(quán)率明顯高于無代理人專利申請的授權(quán)率，聘請代理人對專利申請獲得授權(quán)起到了有益的作用。

3.4 實驗數(shù)據(jù)對授權(quán)的影響

在中藥領(lǐng)域，說明書記載的具體實驗數(shù)據(jù)是用來證明所請求保護(hù)的技術(shù)方案能夠解決所面對的技術(shù)問題以及相對于現(xiàn)有技術(shù)具有創(chuàng)造性的重要內(nèi)容。具體實驗數(shù)據(jù)的類型包括但不限于體外實驗、動物體內(nèi)實驗、臨床實驗等。通過統(tǒng)計已經(jīng)實審結(jié)案的60件中國專利申請說明書中是否記載了具體的實驗數(shù)據(jù)，可以發(fā)現(xiàn)，有實驗數(shù)據(jù)的申請占全部申請的88.3%，而無實驗數(shù)據(jù)的申請全部申請的11.7%。進(jìn)一步與授權(quán)情況關(guān)聯(lián)分析可以發(fā)現(xiàn)，有實驗數(shù)據(jù)的申請授權(quán)率64.2%;相應(yīng)的無實驗數(shù)據(jù)的申請授權(quán)率為0%。見圖9。也就是說，缺乏實驗通常難以證明所述技術(shù)方案的創(chuàng)造性和能夠解決所面對的技術(shù)問題，所以授權(quán)較為困難。在后續(xù)COVID-19治療的知識產(chǎn)權(quán)保護(hù)過程中，應(yīng)當(dāng)充分重視實驗數(shù)據(jù)的記載、分析和深入研究，既能為本領(lǐng)域研究人員提供詳實充分的資料促進(jìn)技術(shù)進(jìn)步，也可能對專利審查授權(quán)提供幫助。

3.5 授權(quán)專利的特點分析

下面對一些有代表性的授權(quán)專利進(jìn)行簡單介紹，以便進(jìn)一步探析中藥領(lǐng)域涉及冠狀病毒治療的相關(guān)技術(shù)脈絡(luò)和研發(fā)方向。

3.5.1 組合物專利

通過多種原料藥的組合來達(dá)到有效治療疾病的效果是中藥領(lǐng)域的突出特點，組合物發(fā)明是中藥領(lǐng)域最常見的申請類型。

在國家衛(wèi)健委頒布的《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案》（第六版）中將連花清瘟膠囊（顆粒）作為推薦使用的中成藥之一，該制劑是以嶺藥業(yè)的產(chǎn)品，圍繞該產(chǎn)品有多件專利。其第1件即核心專利是2003年申請的ZL03143211.5（ZL代表授權(quán)專利），涉及一種抗病毒的中藥組合物及其制備方法，其核心技術(shù)方案是由下列原料藥制成的抗病毒中藥組合物：連翹、金銀花、板藍(lán)根、大黃、廣藿香、綿馬貫眾、紅景天、薄荷腦、麻黃、炒杏仁、魚腥草、甘草、石膏。說明書中通過體外實驗證實了對SARS病毒的抑制半數(shù)有效濃度（IC50）為3.63 mg/mL，治療指數(shù)為40.33，并通過動物藥效學(xué)實驗證明具有提高細(xì)胞免疫、非特異性免疫和體液免疫功能，并具有抗炎、延長小鼠咳嗽潛伏期、化痰等作用。說明書還記載了該組合物的治法治則為清解內(nèi)火、清肺泄熱和扶正，調(diào)整人體正常功能，不用參芪等溫燥滋補(bǔ)藥，僅選紅景天1味扶正。其中，君藥為連翹，外疏肌表、內(nèi)清郁熱;臣藥為金銀花，助連翹清熱之功;炙麻黃，宣肺疏表，宣暢肺絡(luò);佐以貫眾、板藍(lán)根、大黃、石膏、藿香、紅景天、薄荷、魚腥草、炒杏仁。該專利在2005年獲得授權(quán)，目前有效。

圍繞上述核心專利，以嶺藥業(yè)從2007年到2017年進(jìn)一步申請了52件專利，分別涉及連花清瘟制劑的制備方法、新制藥用途和檢測方法，其中制備方法專利申請共有3件，檢測方法專利申請共有11件，制藥用途專利申請共有38件。制備方法分別是ZL200710195828.7涉及清膏干燥工藝優(yōu)化，ZL200910077955.6涉及水提液的精制方法，以及駁回待復(fù)審的專利申請201310508483.1涉及使用β-環(huán)糊精包合技術(shù)。檢測方法專利申請分別是ZL201210450660.0涉及一種指紋圖譜測定方法，ZL201310343004.5涉及一種高效液相色譜檢測方法，以及其他9件待審專利申請。制藥用途專利申請數(shù)量最多，目前已經(jīng)被授予專利權(quán)的制藥用途分別有ZL200810104909.6涉及在制備治療支氣管炎藥物中的應(yīng)用，ZL200910082162.3涉及在制備治療人禽流感藥物中的應(yīng)用，ZL200910075211.0涉及在制備抗甲型H1N1流感病毒藥物中的應(yīng)用，ZL200810223015.9涉及在制備治療小兒反復(fù)性呼吸道感染藥物中的應(yīng)用等。

其中，201410217365.X與抗擊冠狀病毒比較相關(guān)，為該中藥組合物在制備抗中東新型冠狀病毒藥物中的應(yīng)用，該申請目前為待審狀態(tài)。

由上可見，其專利申請保護(hù)模式是首先請求保護(hù)產(chǎn)品專利，然后再逐步申請產(chǎn)品的新用途、制備方法、檢測方法等專利，以期延長產(chǎn)品的保護(hù)期和擴(kuò)大產(chǎn)品的保護(hù)力度，這種構(gòu)建專利網(wǎng)的模式值得借鑒。

ZL201210157835.9是曲敬來等幾位深圳市中醫(yī)院呼吸科醫(yī)生作為發(fā)明人的專利，其授權(quán)的核心產(chǎn)品權(quán)利要求為一種治療呼吸道病毒感染性疾病的中藥組合物，其原料藥為：紫蘇葉、紫菀、柴胡、荊芥穗、牛蒡子、杏仁、甘草。原始權(quán)利要求雖然指出臨床上可用于治療或預(yù)防由甲型流感病毒、乙型流感病毒、鼻病毒、冠狀病毒等所導(dǎo)致的呼吸道病毒感染性疾病，但說明書僅給出了針對甲型和乙型流感病毒、鼻病毒等感染的臨床或藥效學(xué)具體實驗，沒有給出針對冠狀病毒的具體實驗證據(jù)，故治療冠狀病毒感染方面得不到支持。該中藥組合物的用藥特點為：紫蘇為君，紫菀、柴胡、荊芥穗、牛鼻子和杏仁為臣藥和佐藥，甘草調(diào)和諸藥，共同清熱宣肺，止咳平喘。并進(jìn)一步指出可加入法半夏、紫蘇子用于痰濁阻肺，肺氣不降;黃芩、桑白皮用于痰濁日久化火;麻黃、防風(fēng)用于風(fēng)寒外襲肺氣不宣，并借此形成了3項從屬權(quán)利要求。本專利的技術(shù)方案在一定程度上體現(xiàn)了中醫(yī)藥用藥的特點，即在基本方的基礎(chǔ)上根據(jù)病癥特點加味變化，從而形成多項從屬權(quán)利要求，以擴(kuò)大專利的保護(hù)范圍。該專利目前保持有效。專利權(quán)人是深圳市齊旺投資有限公司，而非深圳市中醫(yī)院或曲敬來等幾位醫(yī)生個人，有利于市場化的投資運(yùn)作。這也提示在未來的治療COVID-19的知識產(chǎn)權(quán)成果保護(hù)過程中，要注重知識產(chǎn)權(quán)成果的轉(zhuǎn)化，積極促進(jìn)科研成果成為產(chǎn)品上市。

上述兩件組合物專利分別以連翹和紫蘇為君藥，治療原則也有清解內(nèi)火和清熱宣肺的側(cè)重不同，佐使藥前者為清肺泄熱、扶正，后者為止咳平喘。這體現(xiàn)了中醫(yī)臨床治療過程中需要根據(jù)臨床證的變化而基于辨證結(jié)果相應(yīng)調(diào)整方劑，也充分體現(xiàn)了中醫(yī)在治療疾病中的靈活性和整體性。

3.5.2 提取物專利

借助化學(xué)方法提取精制中藥原料并獲得相應(yīng)的提取物是中藥研究的重要手段，已被國內(nèi)和國外的研究人員廣泛使用，而且涉及抗冠狀病毒的提取物專利中國外申請人相對較多。

韓國生命工學(xué)研究院的ZL200680051728.0涉及從魚腥草提取和分離得到槲皮素-7-鼠李糖苷的方法和相關(guān)的抗病毒組合物，說明書通過體外實驗表明所述槲皮素-7-鼠李糖苷具有抗冠狀病毒活性。該專利目前保持有效。它是在現(xiàn)有技術(shù)已知魚腥草提取物具有針對冠狀病毒的抗病毒活性的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步開發(fā)研究的成果。這是中藥領(lǐng)域較為常用的新產(chǎn)品開發(fā)模式之一，即在某種確定具有療效的原料藥的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步提取精制，并篩選出更為精準(zhǔn)的有效部位或化合物。

以色列特拉維夫大學(xué)拉瑪特有限公司的ZL200480038781.8涉及一種肉桂的抗病毒提取物，提取方法為：1）將肉桂研磨成粉末并將其拌入0.01～0.02 mol/L的pH值為7.0的水性磷酸鹽緩沖液中以獲得溶液;2）將所述溶液離心并分離上清液以獲得中和粗提物CE;3）用0.15 mol/L KCl或0.08 mol/L MgCl2沉淀所述粗提物中的活性成分。說明書雖然指出其具有抗流感病毒A、冠狀病毒等包膜病毒的活性，但僅對流感病毒A、副流感病毒和HSV病毒進(jìn)行了具體實驗驗證，并未證實對冠狀病毒有效。該專利目前已經(jīng)于2019年終止。在中藥領(lǐng)域中很多情況下由于提取物的成分和組成尚未完全清楚，使用制備方法限定的方式定義提取物是較為常見的一種保護(hù)方式。

國內(nèi)申請人也開展了提取物抗冠狀病毒的大量研究，其中ZL03131505.4涉及野馬追及其提取物在制備預(yù)防治療SARS的藥物的用途，其通過體外實驗證明對SARS冠狀病毒有抑制作用，2006年授權(quán)，2008年因未繳納年費(fèi)終止。ZL03126918.4涉及千金藤素在制備抗SARS病毒藥物中的應(yīng)用，其通過體外實驗證明有抗SARS病毒作用，并通過臨床實驗證明有治療效果，2005年授權(quán)，2009年因未繳納年費(fèi)終止。ZL03129127.9涉及由穿心蓮提取的穿心蓮內(nèi)酯及其衍生物在制備抗SARS病毒藥物中的應(yīng)用，其通過體外實驗證明有抗SARS病毒作用，2004年授權(quán)，2013年因未繳納年費(fèi)終止。ZL200410040271.6涉及大黃素在制備用于抗SARS病毒藥物中的應(yīng)用，其通過體外實驗證明有抗SARS冠狀病毒作用，2010年授權(quán)，2012年因未繳納年費(fèi)終止。ZL201610265486.0涉及一種從艾葉提取得到的西米杜鵑醇在制備治療由冠狀病毒引起的上呼吸道感染的藥物中的應(yīng)用，其通過體外實驗證明有抗冠狀病毒感染作用，2019年授權(quán)，目前專利有效。

在制備提取物的過程中，通過提取精制既可以去除雜質(zhì)，得到活性更高的有效成分，利于制劑加工和質(zhì)量控制，也可能篩選到具體有效部位或化合物，進(jìn)而開展進(jìn)一步的改性、結(jié)構(gòu)修飾等研究。研究中發(fā)現(xiàn)的新的提取方法、有效部位、化合物和提取物的新治療用途等技術(shù)方案等均可尋求專利保護(hù)。

3.5.3 制藥用途專利

在已有產(chǎn)品的基礎(chǔ)上開發(fā)新的制藥用途，既能拓寬產(chǎn)品的市場范圍，也能延長產(chǎn)品的生命周期。

饒子和院士作為發(fā)明人申請了4件有關(guān)冠狀病毒治療的專利申請，其中ZL200710195754.7涉及一種冠狀病毒主蛋白酶抑制劑的篩選方法，以及從鄂西香茶菜中篩選到的二萜類天然產(chǎn)物抑制劑的制備用于治療或預(yù)防SARS冠狀病毒感染的藥物中的用途。該專利目前有效。公開號為CN103156921A（視撤）、CN103156902A（駁回）的專利申請和ZL201110414851.7分別涉及五味子、雷公藤或冬葵子3種中藥及其提取物在預(yù)防或治療SARS冠狀病毒感染中的應(yīng)用，同樣是利用了冠狀病毒主蛋白酶抑制劑的篩選方法。這4件專利申請屬于相關(guān)的系列申請，是基于相同的篩選方法得到的幾種來源于不同原料藥的活性部位的制藥用途。這種研究開發(fā)模式具有借鑒意義。

北京中醫(yī)藥大學(xué)的ZL03147745.3涉及燈盞細(xì)辛制劑在制備用于治療由變異冠狀病毒及其他肺損害引起的急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）的藥物中的應(yīng)用。說明書通過動物藥效學(xué)實驗證實，燈盞細(xì)辛制劑顯示能減輕ARDS肺間質(zhì)的病理損害，提高了肺臟的氣體彌散交換能力，改善低血氧分壓狀態(tài)，并顯著提高血氧飽和度，從而發(fā)揮抗ARDS的作用。燈盞細(xì)辛制劑已上市多年，專利權(quán)人通過發(fā)掘新的制藥用途加以專利保護(hù)，賦予產(chǎn)品新的保護(hù)周期是可行的研究開發(fā)模式。但該專利于2012年已終止，原因可能是該專利沒有進(jìn)行市場化的授權(quán)、轉(zhuǎn)讓或成果轉(zhuǎn)化。

制藥用途專利，既可以是申請人基于自有藥物品種進(jìn)一步拓展新用途的技術(shù)方案，也可以是申請人基于他人市售產(chǎn)品進(jìn)一步研究開發(fā)新用途的研究結(jié)果，還可以是基于已公開的非上市產(chǎn)品進(jìn)一步開發(fā)治療用途的成果。這些“老藥新用”的創(chuàng)新方式是藥物領(lǐng)域重要的開發(fā)思路。

4 小結(jié)和建議

從上述分析可知，在2003年SARS疫情之后，由于中藥在SARS治療中的卓越表現(xiàn)，國內(nèi)外均加大了中醫(yī)藥對冠狀病毒治療的研究，特別是韓國生命工學(xué)研究院的申請量遠(yuǎn)大于國內(nèi)申請人，它們研發(fā)的技術(shù)路線和思路等都值得借鑒參考。在專利保護(hù)方面，主要的類型有組合物、提取物和制藥用途等方面，其中組合物類型最多。

中藥組合物方面，連花清瘟制劑獲得了產(chǎn)品專利以及用于甲型H1N1流感病毒和人禽流感等制藥用途專利，并且其用于中東新型冠狀病毒的制藥用途申請正在待審，基于連花清瘟制劑臨床治療中在抗冠狀病毒和抗炎、止咳等方面的良好作用，連花清瘟膠囊（顆粒）也被《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案》（第六版）收錄為推薦中成藥。

提取物方面，多件專利從中藥材中進(jìn)行相關(guān)藥物篩選和開發(fā)，得到了多種防治SARS冠狀病毒的提取物，并且獲得了專利保護(hù)。研發(fā)人員可以此為基礎(chǔ)進(jìn)一步篩選抗擊新冠病毒的有效藥物。

在本次抗擊新冠疫情的戰(zhàn)斗中，國家衛(wèi)健委等發(fā)布的《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案》（第六版）中給出了COVID-19的中醫(yī)辨證分型以及具體治療方和推薦中成藥，例如“清肺排毒湯”等，并推薦了藿香正氣膠囊（丸、水、口服液）、金花清感顆粒、連花清瘟膠囊（顆粒）、疏風(fēng)解毒膠囊（顆粒）、防風(fēng)通圣丸（顆粒）等中成藥。對于上述組方和中成藥是否可以進(jìn)行專利保護(hù)，建議主要從2個方面考量，1）對于原料藥和/或用量配比關(guān)系沒有完全公開的中藥復(fù)方，或者在臨床中對已知方進(jìn)行加減變化或聯(lián)合用藥過程中發(fā)現(xiàn)的新有效組方，可以先行申請組合物產(chǎn)品專利和制藥用途專利;2）對于已知方或者單味藥，可以進(jìn)一步尋找其有效部位或有效成分，或發(fā)掘新的適應(yīng)證，并及時加以專利保護(hù)。中醫(yī)藥的生命力在于臨床價值和效果，同樣，在產(chǎn)品和制藥用途發(fā)明專利申請中，說明書中記載充分詳實和科學(xué)可信的證明藥效的實驗數(shù)據(jù)也是必不可少的。

中醫(yī)藥在此次COVID-19疫情防控阻擊戰(zhàn)中，發(fā)揮自身獨(dú)特優(yōu)勢，療效顯著，彰顯了不可替代的作用。建議科研人員充分利用專利文獻(xiàn)尤其是授權(quán)專利中公開的信息，充分挖掘中醫(yī)藥的創(chuàng)新成果，努力找到能夠有助于COVID-19患者縮短病程、減輕癥狀、盡快痊愈的有效藥物和方法，以及預(yù)防冠狀病毒再次大規(guī)模爆發(fā)的有效方法，并注重將創(chuàng)新成果加以知識產(chǎn)權(quán)保護(hù)。希望本文能為科研人員賦能，加速研發(fā)進(jìn)程，早日戰(zhàn)勝新冠病毒。

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參考文獻(xiàn)

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[2]蔣鼎，卓秦宇，陳欣敏，等.京粵兩地SARS中醫(yī)藥診療的啟示——SARS之十三年回眸[J].時珍國醫(yī)國藥，2017，28（5）：1167-1169.

（2020-02-22收稿 責(zé)任編輯：徐穎）