連花清瘟治療新型冠狀病毒肺炎的理論研究基礎(chǔ)和臨床療效

李紅蓉 常麗萍 魏聰

摘要 新型冠狀病毒肺炎以免疫系統(tǒng)功能紊亂及炎性反應(yīng)引起深部氣道和肺泡損傷為特征性病理表現(xiàn)，還可見(jiàn)較重的肺瘀血表現(xiàn)，屬中醫(yī)肺絡(luò)病變范疇。連花清瘟膠囊（顆粒）是以絡(luò)病理論為指導(dǎo)研制的呼吸系統(tǒng)傳染病代表性治療藥物，對(duì)SARS-CoV、MERS-CoV等多種病毒和炎性反應(yīng)具有抑制作用。其理論組方特色和基礎(chǔ)臨床研究得到了廣泛認(rèn)可，被納入國(guó)家和多個(gè)地區(qū)的新型冠狀病毒診療方案。最新的研究結(jié)果表明連花清瘟可以體外抑制新型冠狀病毒活性，并顯著改善新型冠狀病毒肺炎患者的發(fā)熱、咳嗽、乏力等癥狀，為應(yīng)用連花清瘟治療新型冠狀病毒肺炎提供了理論和臨床依據(jù)。

關(guān)鍵詞 新型冠狀病毒肺炎;連花清瘟;絡(luò)病理論;肺絡(luò)病變;炎癥風(fēng)暴

Abstract The novel coronavious pneumonica（NCP）is considered as lung collateral disease in TCM，which is characterized by the dysfunction of immune system and the damage of deep airway and alveoli caused by inflammatory reaction，and also characterized by severe pulmonary congestion.Lianhua Qingwen is a representative treatment drug for respiratory diseases，which is guided by “Collateral Disease” theory.It has inhibitory effects on many viruses like SARS-CoV，MERS-CoV and inflammatory reactions.It has been incorporated into national and regional diagnosis and treatment programs of COVID-19，as its theoretical formulation features and basic clinical research have been widely recognized.The latest research showed that Lianhua Qingwen can inhibit activity of COVID-19 in vitro，and alleviate fever，cough，fatigue and other symptoms of NCP patients significantly.All of these have provided theoretical and research basis for the treatment of NCP with Lianhua Qingwen.

Keywords Coronavirus Disease 2019; Lianhua Qingwen; “Collateral Disease” theory; lung collateral disease; Inflammation storm

中圖分類(lèi)號(hào)：R254.3;R256.19;R521.99文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2020.03.006

新型冠狀病毒肺炎（Coronavirus Disease 2019，COVID-19）的全球形勢(shì)日益嚴(yán)峻，被世界衛(wèi)生組織（World Healthy Organization，WHO）列為“國(guó)際關(guān)注的突發(fā)公共衛(wèi)生事件”[1]。自暴發(fā)以來(lái)已波及47個(gè)國(guó)家和地區(qū)，截止2020年2月27日的數(shù)據(jù)顯示全球累計(jì)報(bào)告82 294例確診患者，且中國(guó)以外的新增病例已超過(guò)中國(guó)[2]。至此，中國(guó)境外日新增確診病例已連續(xù)2 d超過(guò)中國(guó)。WHO傳染病建模合作中心（WHO Collaborating Centre for Infectious Disease Modelling）與英國(guó)帝國(guó)理工學(xué)院MRC全球傳染病分析中心（MRC Centre for Global Infectious Disease Analysis）關(guān)于COVID-19的報(bào)告預(yù)測(cè)全球（除中國(guó)外）還有約2/3的COVID-19患者沒(méi)有被發(fā)現(xiàn)[3]。2月26日，國(guó)際兩大頂級(jí)期刊Nature和Science同時(shí)警告稱(chēng)，COVID-19在中國(guó)以外的全球各地區(qū)數(shù)量和規(guī)模將會(huì)激增，全球大爆發(fā)恐怕已經(jīng)不可避免[4-5]。此次疫情傳染性強(qiáng)、波及范圍廣，基于其臨床表現(xiàn)和發(fā)病特征，屬于中醫(yī)“瘟疫”范疇，傳統(tǒng)中醫(yī)藥在防治瘟疫中積累了大量臨床經(jīng)驗(yàn)及有效組方，同時(shí)中醫(yī)藥在此次抗擊疫情過(guò)程中受到高度重視并發(fā)揮了積極作用。將中醫(yī)藥防治COVID-19的有效經(jīng)驗(yàn)推廣并應(yīng)用于中國(guó)以外國(guó)家和地區(qū)，將會(huì)對(duì)全球疫情防控起到重要借鑒作用。

連花清瘟膠囊（顆粒）（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“連花清瘟”）是以絡(luò)病理論為指導(dǎo)研制的呼吸系統(tǒng)傳染病代表性治療藥物。2003年通過(guò)全國(guó)防治非典型肺炎指揮部科技攻關(guān)組專(zhuān)家的評(píng)審，成為國(guó)內(nèi)第一個(gè)進(jìn)入國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥品快速審批通道的防治非典中藥。連花清瘟以其獨(dú)特的理論組方特色、扎實(shí)的研究基礎(chǔ)及既往在抗擊SARS、流感疫情中的顯著療效受到廣泛關(guān)注和高度認(rèn)可，已成為應(yīng)對(duì)呼吸系統(tǒng)公共衛(wèi)生事件的代表性中成藥。連花清瘟膠囊列入了20余項(xiàng)國(guó)家和地方的COVID-19診療方案推薦用藥[6-14]。武漢疫區(qū)的臨床研究表明，連花清瘟對(duì)于改善COVID-19患者發(fā)熱、咳嗽、咳痰、氣促等癥狀有顯著療效。本文將從理論組方特色、實(shí)驗(yàn)研究和臨床安全性等方面論述連花清瘟治療COVID-19的研究基礎(chǔ)。

1 連花清瘟治療COVID-19的理論組方特色

絡(luò)病是廣泛存在于多種內(nèi)傷疑難雜病和外感重癥中的病理狀態(tài)，絡(luò)病理論是研究絡(luò)病發(fā)生發(fā)展與辨證治療規(guī)律的應(yīng)用理論[15]。絡(luò)脈是體內(nèi)運(yùn)行氣血的網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，對(duì)于維持生命活動(dòng)和保持人體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定具有重要意義。循行于肺的絡(luò)脈為肺絡(luò)，又分為肺之氣絡(luò)和肺之血絡(luò)，與肺之氣道（即氣管）密切配合，共同完成肺主氣、司呼吸、朝百脈的功能。肺之氣絡(luò)具有溫煦充養(yǎng)、防御衛(wèi)護(hù)、信息傳達(dá)、調(diào)節(jié)控制等作用，涵蓋了神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)功能，與呼吸運(yùn)動(dòng)的調(diào)節(jié)、酸堿平衡的維持和呼吸系統(tǒng)防御機(jī)制及免疫功能調(diào)節(jié)密切相關(guān)。肺之血絡(luò)與肺組織的血液供應(yīng)等功能密切相關(guān)。肺之氣絡(luò)、血絡(luò)結(jié)構(gòu)功能正常及氣道通暢無(wú)礙是肺“換氣轉(zhuǎn)血”（《中國(guó)醫(yī)藥匯?！罚┕δ艿靡詫?shí)現(xiàn)的重要基礎(chǔ)。這與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)所認(rèn)識(shí)到的肺通氣換氣功能正常有賴(lài)于各級(jí)支氣管和肺泡、神經(jīng)—內(nèi)分泌—免疫系統(tǒng)及肺毛細(xì)血管結(jié)構(gòu)功能的完整性具有一致性[16]。

COVID-19病位在肺，主要經(jīng)呼吸道飛沫和密切接觸傳播，以發(fā)熱、乏力、干咳為主要表現(xiàn)，重型患者多在1周后出現(xiàn)呼吸困難和/或低氧血癥，嚴(yán)重者迅速進(jìn)展為急性呼吸窘迫綜合征、膿毒癥休克、難以糾正的代謝性酸中毒和出凝血功能障礙等[6]。結(jié)合其發(fā)病特點(diǎn)和臨床表現(xiàn)，可知其屬肺絡(luò)病變，疫毒襲肺、氣絡(luò)虛滯、氣道壅滯是其早期病機(jī)特點(diǎn)，熱毒滯絡(luò)、氣道壅阻、換氣轉(zhuǎn)血功能失常是其發(fā)展加重的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，氣病及血，血絡(luò)瘀阻是其后期轉(zhuǎn)歸。治療應(yīng)遵循早中期積極干預(yù)的原則——首重病因、驅(qū)逐毒邪;先證用藥、積極干預(yù);整體調(diào)節(jié)、多靶治療，以清解滯絡(luò)之熱毒，通暢壅阻之氣道，維持換氣轉(zhuǎn)血功能的正常，防止血絡(luò)損傷[17]。

既往應(yīng)用絡(luò)病理論探討呼吸系統(tǒng)傳染性疾病的辨證治療，揭示瘟疫邪毒先犯陽(yáng)絡(luò)并易傳入肺絡(luò)的傳變規(guī)律以及瘟疫毒邪多具溫?zé)嵝再|(zhì)的特點(diǎn)，提出積極干預(yù)策略，確立“清瘟解毒，宣肺泄熱”的治療方法和連花清瘟組方。全方汲取漢代張仲景《傷寒雜病論》治邪熱壅肺、肺氣上逆所致發(fā)熱咳喘用麻杏石甘湯，清代吳鞠通《溫病條辨》治溫病風(fēng)熱在表兼有熱毒蘊(yùn)肺用銀翹散，以及明代吳又可《溫疫論》治疫病用大黃的用藥經(jīng)驗(yàn)，并在此基礎(chǔ)上配伍紅景天、藿香而成。麻杏石甘湯重在宣肺泄熱，以解滯絡(luò)之熱毒，銀翹散透表解毒、辟穢化濁，大黃通腑清肺、通腑瀉肺、通腑安肺，藿香芳香化濕、辟穢逐邪，紅景天清肺化瘀、益氣養(yǎng)陰，全方體現(xiàn)了先證用藥、截?cái)嗖?shì)、整體調(diào)節(jié)、多靶治療的用藥特點(diǎn)[18]。以上論述表明連花清瘟用于COVID-19的治療具有堅(jiān)實(shí)的理論基礎(chǔ)。

2 連花清瘟治療呼吸系統(tǒng)傳染性疾病的實(shí)驗(yàn)研究

2.1 抗病毒作用 COVID-19的病原體是一種新型冠狀病毒，研究表明這種病毒與嚴(yán)重急性呼吸綜合征相關(guān)冠狀病毒（Severe Acute Rwspiratory Syndrome-ralated Coronavirus，SARS-CoV）和中東呼吸綜合征相關(guān)冠狀冠狀病毒（Middle East Respiratory Syndrome-related Coronavirus，MERS-CoV）同屬于β屬冠狀病毒，與SARS-CoV的序列一致性達(dá)79.5%[19-20]，進(jìn)一步研究顯示該病毒與宿主細(xì)胞結(jié)合的受體和SARS-CoV一樣，都是血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2（ACE2），也因此國(guó)際病毒分類(lèi)委員會(huì)宣布該病毒的分類(lèi)名為嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒2（Sever Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2，SARS-CoV-2）[21]。病理研究也顯示COVID-19的肺部總體病理表現(xiàn)與SARS和中東呼吸綜合征（MERS）非常相似[22]。

既往藥效學(xué)研究證實(shí)連花清瘟能明顯抑制體外培養(yǎng)的SARS-CoV活性[23]，對(duì)中東呼吸綜合征冠狀病毒（MERS-CoV）活性也具有一定抑制作用，被列入《中東呼吸綜合征病例診療方案（2015年版）》[24]。最新研究顯示，金銀花、連翹可能通過(guò)阻斷多個(gè)人體內(nèi)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶與SARS-CoV-2的結(jié)合位點(diǎn)，從而減輕病毒對(duì)宿主細(xì)胞的損傷[25]。廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院呼吸系統(tǒng)疾病國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室的最新體外研究發(fā)現(xiàn)連花清瘟可明顯抑制新型冠狀病毒活性，減少細(xì)胞胞膜及胞質(zhì)中的病毒含量，抑制細(xì)胞因子過(guò)度激活[18]。上述研究結(jié)果為連花清瘟用于COVID-19的治療提供了實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)。

連花清瘟對(duì)H1N1、H3N2、H9N2、H7N9等多種流感病毒也具有很好的抑制作用[26]。臨床循證研究顯示，連花清瘟治療甲型H1N1流感的病毒核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間與磷酸奧司他韋相當(dāng)，退熱及對(duì)咳嗽、咽痛、軀體疼痛、乏力等癥狀的緩解作用優(yōu)于磷酸奧司他韋[27-28]。對(duì)甲型H1N1流感暴發(fā)期間，河北廊坊市密切接觸者及周?chē)巳?0 553人預(yù)防用藥研究顯示，連花清瘟組癥狀出現(xiàn)率1.2%，其他藥物為6.8%，未用藥為8.8%，表明連花清瘟具有良好的預(yù)防作用[29]。

2.2 連花清瘟的抗炎抑菌作用和炎癥風(fēng)暴 炎癥風(fēng)暴又稱(chēng)細(xì)胞因子風(fēng)暴，是機(jī)體對(duì)病毒、細(xì)菌等外界刺激產(chǎn)生的一種過(guò)度免疫反應(yīng)。病毒刺激機(jī)體導(dǎo)致炎性反應(yīng)因子過(guò)度釋放，如白細(xì)胞介素（Interleukin，IL）、干擾素（Interferon，IFN）、趨化因子（C-X-C motif Chemokine，CXCL）、集落刺激因子（Colony-stimulating Factors，CSF）、腫瘤壞死因子（Tumor Necrosis Factor，TNF）等[30]，進(jìn)而引發(fā)炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)。COVID-19患者休克、低氧血癥和水電解質(zhì)酸堿失衡、急性呼吸窘迫綜合征等危重癥的發(fā)生也與炎癥風(fēng)暴有關(guān)[31-32]。炎癥風(fēng)暴可以干擾機(jī)體免疫系統(tǒng)，造成過(guò)度免疫應(yīng)答，引起彌漫性急性肺損傷，導(dǎo)致肺通氣換氣功能損傷，而出現(xiàn)一系列危重表現(xiàn)[33]。COVID-19病理解剖可見(jiàn)彌漫性肺泡損傷伴細(xì)胞纖維黏液性滲出，肺間質(zhì)淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，血中淋巴細(xì)胞減少卻被過(guò)度激活，也表明患者出現(xiàn)了免疫紊亂[22]。氣管腔內(nèi)有大量白色泡沫狀黏液，支氣管腔內(nèi)可見(jiàn)膠凍狀黏液附著，肺泡內(nèi)有大量黏稠分泌物，炎性反應(yīng)引起深部氣道和肺泡損傷是本病的特征性病理表現(xiàn)[34]。所以迅速清除炎性反應(yīng)遞質(zhì)，阻斷炎癥風(fēng)暴引起的彌漫性肺損傷，對(duì)于控制患者病情，防止其向重癥、危重癥發(fā)展具有重要意義[35]。

研究表明，連花清瘟可以降低慢阻肺患者痰液中炎性反應(yīng)因子IL-8、IL-17、IL-23和TNF-α的水平及血液中IL-8和IL-17的水平[36]，還可以抑制病毒誘導(dǎo)的NF-kB活化及IL-6、IL-8、TNF-a、IP-10基因表達(dá)[26]。連花清瘟膠囊在應(yīng)用于小兒肺炎的治療中，顯著降低血清中IL-10，IL-17，TNF-α等炎性反應(yīng)因子水平，減緩炎性反應(yīng)滲出物對(duì)肺功能的損傷[37]。還有研究顯示花生四烯酸（Arachidonic Acid，AA）代謝通路主要用于合成炎性反應(yīng)遞質(zhì)，可介導(dǎo)多種炎性反應(yīng)因子的產(chǎn)生，抑制花生四烯酸代謝通路可能是治療COVID-19的重要作用靶標(biāo)。連花清瘟對(duì)花生四烯酸通路具有潛在抑制作用[38]。此外，連花清瘟還可以降低急性肺損傷小鼠肺泡灌洗液中的TNF-α和趨化因子MCP-1水平，以及血清中MCP-1、TNF-α、IL-1β和IL-8水平，減輕肺組織的炎性反應(yīng)浸潤(rùn)，保護(hù)肺泡上皮細(xì)胞和肺血管內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)完整性[39-41]。以上研究表明，連花清瘟可以抑制炎癥風(fēng)暴，減輕肺損傷，改善肺功能。

此外連花清瘟連花清瘟金黃色葡萄球菌、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、大腸埃希菌、銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯菌等具有良好的體外抑制作用[42-44]，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用連花清瘟改善肺部感染患者的免疫功能，促進(jìn)癥狀緩解，提高臨床療效和加速疾病康復(fù)[45]。COVID-19患者免疫系統(tǒng)被破壞以后還容易并發(fā)多種細(xì)菌感染，連花清瘟的抑菌作用對(duì)于防治患者繼發(fā)性肺部感染也有重要價(jià)值。

3 連花清瘟治療COVID-19的臨床療效

對(duì)武漢42例有發(fā)熱癥狀的COVID-19確診患者進(jìn)行回顧性臨床研究表明，常規(guī)治療聯(lián)合應(yīng)用連花清瘟能夠明顯緩解發(fā)熱、咳嗽、咳痰、氣促等臨床癥狀，發(fā)熱消退時(shí)間較常規(guī)觀察組平均縮短1.5 d，在改善乏力、肌肉痛、鼻塞、頭痛癥狀方面也顯示出良好趨勢(shì)[46]。另一項(xiàng)研究表明連花清瘟可以明顯改善新型冠狀病毒肺炎普通型患者發(fā)熱、咳嗽、乏力等癥狀，減少發(fā)熱、乏力、咳嗽持續(xù)天數(shù)[47]。連花清瘟對(duì)COVID-19疑似患者的發(fā)熱、咳嗽、乏力、氣促等癥狀也有明顯改善作用，并降低轉(zhuǎn)重癥比例[48]。上述臨床研究結(jié)果表明連花清瘟改善COVID-19患者癥狀，縮短病程等方面具有較好療效。

4 連花清瘟的推廣應(yīng)用情況

連花清瘟膠囊治療流行性感冒研究于2011年獲得國(guó)家科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)，體現(xiàn)了在中醫(yī)理論、原創(chuàng)組方、實(shí)驗(yàn)與臨床研究方面科技創(chuàng)新，受到了社會(huì)高度認(rèn)可。自2003年上市以來(lái)，連花清瘟先后20余次列入國(guó)家衛(wèi)健委、國(guó)家中醫(yī)藥管理局發(fā)布的甲流、乙流、禽流感、流感、埃博拉出血熱、中東呼吸綜合征等傳染性公共衛(wèi)生事件診療方案或指南共識(shí)，已成為應(yīng)對(duì)公共衛(wèi)生事件的代表性中成藥。連花清瘟已在美國(guó)順利啟動(dòng)Ⅱ期臨床研究，成為第一個(gè)進(jìn)入美國(guó)FDA的治療流感的中成藥，具有廣闊的國(guó)際市場(chǎng)發(fā)展空間[49]。在確切臨床療效和高質(zhì)量研究證據(jù)基礎(chǔ)上，連花清瘟納入2019年《國(guó)家基本醫(yī)療保險(xiǎn)、工傷保險(xiǎn)和生育保險(xiǎn)藥品目錄》甲類(lèi)藥品和2018年《國(guó)家基本藥物目錄》[50-51]。此次新冠疫情發(fā)生以來(lái)，國(guó)家衛(wèi)健委和國(guó)家中醫(yī)藥管理局聯(lián)合發(fā)布的《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第四版、第五版、第六版）》和北京、山東、河北、廣東、上海等省市發(fā)布的診療方案都將連花清瘟作為推薦用藥，成為推薦頻次最多的中成藥[52]。同時(shí)列為12省份儲(chǔ)備用藥，全國(guó)200余個(gè)市縣衛(wèi)健委發(fā)文要求下轄醫(yī)療機(jī)構(gòu)配備。

綜上所述，新型冠狀病毒屬肺絡(luò)病變，疫毒襲肺引起氣絡(luò)虛滯，產(chǎn)生的痰、瘀、熱（毒）等病理產(chǎn)物成為繼發(fā)性致病因素，引起氣道壅滯甚至壅阻，導(dǎo)致肺換氣轉(zhuǎn)血功能障礙，并進(jìn)一步損傷血絡(luò)，導(dǎo)致血絡(luò)瘀阻。治療的關(guān)鍵在于祛除病邪并早期干預(yù)阻止疾病發(fā)展，連花清瘟膠囊（顆粒）清瘟解毒，宣肺泄熱的功效正體現(xiàn)了先證用藥，截?cái)嗖?shì)的早期干預(yù)思想。從現(xiàn)代研究角度來(lái)看，新型冠狀病毒感染人體后引起免疫系統(tǒng)功能紊亂和炎癥風(fēng)暴，大量炎性滲出物阻塞氣管、支氣管和肺泡，造成肺泡彌漫性損傷及肺瘀血，嚴(yán)重影響了肺的通氣換氣功能，從而引發(fā)呼吸窘迫綜合征、低氧血癥、代謝性酸中毒等嚴(yán)重后果。連花清瘟不僅具有抗病毒作用，而且能夠抑制炎性反應(yīng)，調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)功能，現(xiàn)有臨床研究也證實(shí)連花清瘟可明顯改善患者發(fā)熱、咳嗽、咳痰、氣促等癥狀。理論組方特色、基礎(chǔ)研究和臨床療效均表明連花清瘟可用于治療COVID-19。連花清瘟膠囊作為復(fù)方中成藥，具有整體調(diào)節(jié)、多靶治療的優(yōu)勢(shì)。為了進(jìn)一步揭示其科學(xué)內(nèi)涵和臨床應(yīng)用價(jià)值，正在進(jìn)行后續(xù)研究，以期為抗擊COVID-19疫情提供更為科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)臄?shù)據(jù)支撐和安全有效的臨床用藥。

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（2020-02-28收稿 責(zé)任編輯：徐穎）