新型冠狀病毒的自述

任文琳 龔明麗 丁強

大家好，我是新型冠狀病毒，引起新冠肺炎的罪魁禍?zhǔn)?。這些日子，我天天上新聞，每天大家談?wù)撟疃嗟囊彩俏摇５淮虿怀山?，借這次機會，我詳細(xì)做個自我介紹，

我屬于套式病毒目冠狀病毒科中的乙型冠狀病毒屬（Betacoronavirus）。在這個屬里，我有幾個兄弟，大家比較熟悉的是2003年引起SARS的SARSCoV，和2012年引起MERS（中東呼吸綜合征）的MERS-CoV。

其中，SARS-CoV是我的“親哥”，我們有很多類似地方：都通過相同的方式進入宿主細(xì)胞啟動感染。SARS-CoV在2003年之后，就過起了隱居的生活。而我“堂哥”MERS-CoV，脾氣暴躁，時不時就會闖進公眾視野，引起的疾病也比較嚴(yán)重，并且致死率也高，達到35%。

本來，我們默默地在自己的地盤過著無憂無慮的生活，不想危害任何生物。沒想到，人類的活動能力和范圍不斷增強和擴大，嚴(yán)重威脅到我們。比如，有些人愛吃野味，抓走我們的宿主，不停地侵犯我們的生存空間，惹得我的兄弟們怒發(fā)沖冠，多次出來懲罰這些人，但是人類還是惡習(xí)難改。

而這次我也拍案而起！希望此后人類能警鐘長鳴，不要再侵犯野生動物，我們也就不攻擊人類了。

我的樣子

我和其他冠狀病毒兄弟們差不多，呈球狀，直徑約為100納米～160納米，人類利用一種可以放大很多倍的電子顯微鏡才能看到我的樣子。人類覺得我們酷似一頂王冠，因此取名冠狀病毒。

我的身體是由蛋白質(zhì)和核酸組成的。最外面是刺突蛋白（Spike，S），這是維持我的體型和身材（病毒顆粒形態(tài)）非常重要的蛋白；再往里是E和M蛋白。這些都是撐起病毒顆粒形狀的重要蛋白。最里面就是對于我繁衍生息最重要的遺傳物質(zhì)RNA，它被N蛋白包裹并保護著。就是這些蛋白和RNA組成了具有感染性、可以引起疾病的病毒顆粒。

我的基因

我的遺傳信息，也就是基因，都保存在一段單鏈RNA上，也稱為我的基因組RNA。我一生中所有生理過程需要的蛋白質(zhì)可以粗略地分為結(jié)構(gòu)蛋白、非結(jié)構(gòu)蛋白和輔助蛋白。

我主要介紹一下結(jié)構(gòu)蛋白，這是維持病毒顆粒結(jié)構(gòu)重要的組分，特別要提的是位于病毒顆粒最外面的S蛋白。我必須要依靠S蛋白和宿主細(xì)胞受體相互作用才能進入宿主細(xì)胞，開始感染。宿主細(xì)胞受體就好比是我進入細(xì)胞要經(jīng)過的大門的鎖，S就相當(dāng)于我打開這把鎖的鑰匙。所謂“一把鑰匙開一把鎖”，我和我“親哥”SARS-CoV都是通過血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2（ACE2）這個受體開啟細(xì)胞大門的，而我“堂哥”MERS-CoV是通過二肽基肽酶4（DDP4）這個受體進入宿主細(xì)胞的。

不同物種編碼出來的ACE2蛋白也有差別。因此，我這把S蛋白的“鑰匙”，也不是能任意開某個物種的ACE2蛋白這把“鎖”的。這就決定了我們對所感染宿主的偏好性。

比如，最近武漢病毒所石正麗團隊就發(fā)現(xiàn)我們的S蛋白可以開啟人、果子貍以及蝙蝠的ACE2蛋白，但是不能開啟小鼠的ACE2，所以我們不能也不會去感染小鼠。

我們只能感染某些宿主的一些特定器官組織，不能隨便選擇宿主和感染的器官，這就是“遺傳屏障”。但是我們的S基因在不停進化，宿主也在不停進化，這種變化是有可能打破“遺傳屏障”的，使得我們侵染的宿主物種范圍擴大，造成病毒的跨種傳播。

還有一種情況，就是病毒本來就能識別人類的受體，而我們本來是和人類“劃地而治”，寄生在野生動物體內(nèi)，躲在深山老林隱居。但是還是有些人有捕殺野生動物的惡習(xí)，讓病毒有機會和人類接觸，造成了跨種傳播。

此外，我依靠 “非結(jié)構(gòu)蛋白”完成繁衍生息、傳宗接代的生理過程?！拜o助蛋白”是多種小蛋白的統(tǒng)稱，主要是蒙騙宿主細(xì)胞抗病毒的免疫系統(tǒng)，幫助我更方便、更高效地完成各個生理過程。

我的一生

我的一生其實非常短暫，以小時來計算。但是，我可以在短時間內(nèi)把自己克隆成千上萬份，孫悟空渾身的毛拔光了變出來的猴子也沒我的子代病毒多。簡單來說，我這一生有這么幾步：

首先，我要進入細(xì)胞。病毒的進入是病毒感染至關(guān)重要的一步，因此剛才提到的病毒S蛋白和細(xì)胞受體也是預(yù)防和治療病毒感染的關(guān)鍵靶點。

其次，進入細(xì)胞后，我會將遺傳物質(zhì)RNA釋放出來。它可以作為模板，在宿主核糖體的幫助下，直接翻譯產(chǎn)生一個很長的“非結(jié)構(gòu)蛋白”。這個長的“非結(jié)構(gòu)蛋白”，進一步將自己切割成多個蛋白，只有被切開，才能分別到自己的崗位上執(zhí)行功能。

最后，在酶的幫助下組裝的N、 M、 S蛋白，有條不紊地將新合成的子代病毒基因組RNA組裝成病毒顆粒，通過細(xì)胞的轉(zhuǎn)運機器，釋放到細(xì)胞外。

我的克星

所謂“知己知彼，百戰(zhàn)不殆”，科學(xué)家們通過辛勤的科研勞動，清楚認(rèn)識了我的一生，并有針對性地設(shè)計了很多對付我的方法。

設(shè)置攔路虎——抑制病毒進入細(xì)胞

最常用的抑制病毒進入細(xì)胞的方法就是采用生物技術(shù)的手段，做成亞單位疫苗或者病毒載體疫苗。疫苗免疫人體后，人體內(nèi)就會產(chǎn)生針對S蛋白的特異性中和抗體。當(dāng)真正的病毒感染細(xì)胞后，人體的中和抗體可以迅速結(jié)合病毒S蛋白，使其不能有效地和宿主細(xì)胞受體相互作用，從而大大抑制了病毒進入細(xì)胞。目前清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院張林琦教授團隊正在緊鑼密鼓地研究此類疫苗。

還有一種方案，就是在康復(fù)病人的體內(nèi)，尋找產(chǎn)生針對S蛋白中和性抗體的B細(xì)胞，得到編碼中和性抗體的基因序列，采用生物工程手段，在體外大量生產(chǎn)中和性抗體，再輸入人體。這也可以在一定時間內(nèi)實現(xiàn)抑制病毒進入細(xì)胞的效果。

斷糧草——抑制病毒的蛋白酶活性

只有木瓜樣蛋白酶和3C樣蛋白酶這兩種有切割作用的“非結(jié)構(gòu)蛋白”，才能產(chǎn)生有復(fù)制和轉(zhuǎn)錄活性的RdRp（RNA依賴的RNA聚合酶）。RdRp對病毒的復(fù)制和擴增最為關(guān)鍵。所以，抑制這兩種蛋白酶的活性也會阻礙我的增殖。最近，饒子和院士團隊解析了我的3C樣蛋白酶的晶體結(jié)構(gòu)，對于開發(fā)相應(yīng)的抑制劑具有巨大推動作用。

以假亂真——抑制病毒的RdRp活性

RdRp是我基因組RNA復(fù)制的發(fā)動機。而人類在化學(xué)庫中找到一類和核苷酸（NTP）長得非常像的分子，稱之為核苷酸類似物。該類化合物由于和NTP長得非常像，所以可以“欺騙”我的RdRP，代替NTP和RdRP結(jié)合，插入到正在合成的RNA鏈中，最終導(dǎo)致RNA合成提前終止。

瑞德西韋（Remdesivir）就是這類化合物。這個化合物是由美國一家公司研發(fā)，對多種RNA病毒的RdRp均有抑制作用。美國北卡羅來納大學(xué)的拉爾夫·巴里可（Ralph Baric）教授發(fā)現(xiàn)這個化合物對我“堂哥”MERSCoV和“親哥”SARS-CoV在動物水平上都有非常好的治療效果。

為了應(yīng)對疫情，瑞德西韋治療新冠肺炎的臨床試驗在武漢正在進行中。

通過人類這次慘痛的經(jīng)歷，我希望人類認(rèn)識到，病毒也是大自然家庭的一員。在這個大家庭中，每個物種都有自己的空間。希望每個成員都能彼此尊重，按照大自然的規(guī)律和規(guī)則相處，建立大自然所有生命的命運共同體。