中性粒細(xì)胞-淋巴細(xì)胞比值和血小板-淋巴細(xì)胞比值在二尖瓣環(huán)鈣化中的診斷價(jià)值

顏維劍，朱一林，柳德斌

(蘭州大學(xué)第二醫(yī)院心臟外科，蘭州 730030)

二尖瓣環(huán)鈣化(mitral annulus calcification,MAC)是二尖瓣纖維支持結(jié)構(gòu)的慢性變性和鈣化[1]。隨著我國(guó)人口老齡化進(jìn)程加快，MAC已成為老年人心律失常、心力衰竭和猝死的重要病因[2]。既往研究表明，MAC與冠狀動(dòng)脈疾病、頸動(dòng)脈和主動(dòng)脈粥樣硬化、心力衰竭和腦卒中等相關(guān)[3-5]。MAC與動(dòng)脈粥樣硬化有多種相似的心血管臨床風(fēng)險(xiǎn)因素，包括年齡、肥胖、高血壓、高血脂和糖尿病等，因此有學(xué)者認(rèn)為MAC是全身動(dòng)脈粥樣硬化的一種表現(xiàn)形式[6-7]。慢性炎癥在MAC的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮重要作用，心臟瓣膜長(zhǎng)期受到血流的沖擊，內(nèi)皮細(xì)胞在摩擦力和機(jī)械應(yīng)力的作用下受損，進(jìn)而引發(fā)炎癥，長(zhǎng)期的慢性炎癥促使機(jī)體釋放多種炎癥因子，導(dǎo)致瓣膜的纖維化和鈣化。

中性粒細(xì)胞-淋巴細(xì)胞比值(neutrophil-lymphocyte ratio，NLR)和血小板-淋巴細(xì)胞比值(platelet-lymphocyte ratio,PLR)是兩種新興的血清炎癥標(biāo)志物，由于其容易獲得、檢測(cè)價(jià)格低廉且無(wú)創(chuàng)，常被用來(lái)評(píng)估全身性炎癥[8]。NLR和PLR最開始在腫瘤領(lǐng)域被廣泛研究，近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)NLR和PLR與多種心血管疾病的嚴(yán)重程度和預(yù)后有關(guān)[9-10]。二尖瓣的鈣化與動(dòng)脈粥樣硬化的炎癥反應(yīng)和纖維化過(guò)程相似，NLR增高是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，但NLR、PLR與MAC之間聯(lián)系的研究較少。由于全身性炎癥與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生密切相關(guān)，推測(cè)炎癥可能參與MAC的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程。本研究旨在探討血清炎癥標(biāo)志物NLR、PLR與MAC的聯(lián)系。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2012年9月至2019年9月就診于蘭州大學(xué)第二醫(yī)院經(jīng)超聲心動(dòng)圖確診為MAC的71例患者作為MAC組，選取同期超聲心動(dòng)圖結(jié)果正常的非MAC患者55例作為對(duì)照組。排除標(biāo)準(zhǔn)：①慢性腎臟和肝臟疾病史；②中度至重度二尖瓣和主動(dòng)脈瓣關(guān)閉不全或中度至重度二尖瓣和主動(dòng)脈瓣狹窄；③慢性血液性疾病；④急性或慢性炎癥性疾??；⑤自身免疫性疾??；⑥惡性腫瘤；⑦近期輸血史；⑧近期使用抗凝劑或人工瓣膜術(shù)后；⑨近期重大外傷、手術(shù)史及妊娠者。

1.2超聲心動(dòng)圖 在胸骨旁長(zhǎng)軸視圖中通過(guò)M型超聲心動(dòng)圖測(cè)量左心室收縮末期內(nèi)徑、左心室舒張末期內(nèi)徑和左心室射血分?jǐn)?shù)。通過(guò)多普勒彩色血流圖評(píng)估二尖瓣和主動(dòng)脈瓣關(guān)閉不全的存在。MAC定義：M型超聲下收縮期和舒張期可見平行于左心室后壁帶狀回聲增強(qiáng)，以房室交界與二尖瓣后葉的連接處最明顯。

1.3標(biāo)本采集與處理 MAC組和對(duì)照組患者均在入院的次日清晨采集空腹外周靜脈血10 mL，注入抗凝試管，采用全自動(dòng)血細(xì)胞分析儀獲得全血細(xì)胞計(jì)數(shù)，肌酐、總膽固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、血紅蛋白、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)、平均血小板體積，并計(jì)算NLR和PLR。

2 結(jié) 果

2.1兩組患者一般資料比較 兩組患者性別及目前吸煙、高血壓、糖尿病、冠狀動(dòng)脈疾病比例比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；與對(duì)照組相比，MAC組患者年齡和心房顫動(dòng)的比例顯著升高(P<0.05)，見表1。

2.2兩組患者心臟彩超指標(biāo)比較 MAC組左心室收縮末期內(nèi)徑、左心室舒張末期內(nèi)徑大于對(duì)照組，左心室射血分?jǐn)?shù)低于對(duì)照組(P<0.05)，見表2。

表1 兩組患者一般臨床資料的比較

表2 兩組患者心臟彩超指標(biāo)比較

2.3兩組患者血液學(xué)指標(biāo)比較 兩組患者肌酐、低密度脂蛋白、血紅蛋白水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；與對(duì)照組比較，MAC組患者總膽固醇、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)、平均血小板體積、NLR和PLR均明顯升高，而高密度脂蛋白、三酰甘油和淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)則明顯下降(P<0.05)，見表3。

表3 兩組患者血液學(xué)指標(biāo)比較

2.4NLR和PLR的ROC曲線特征 以MAC為狀態(tài)變量，以NLR為檢驗(yàn)變量繪制ROC曲線，當(dāng)取截?cái)嘀禐?.13時(shí)，NLR診斷MAC的靈敏度為60.3%，特異度為80.6%；以MAC為狀態(tài)變量，以PLR為檢驗(yàn)變量繪制ROC曲線，當(dāng)取截?cái)嘀禐?35.31時(shí)，PLR診斷MAC的靈敏度為66.2%，特異度為75.0%。見表4，圖1。

表4 NLR和PLR對(duì)MAC的診斷效能指數(shù)

NLR：中性粒細(xì)胞-淋巴細(xì)胞比值；PLR：血小板淋巴細(xì)胞比值；MAC：二尖瓣環(huán)鈣化

3 討 論

研究表明，MAC的發(fā)病率為8%～15%，在患有心血管疾病的老年人中MAC的發(fā)病率高達(dá)42%[11-12]。MAC的病變特點(diǎn)是二尖瓣纖維支持結(jié)構(gòu)的慢性退行性變，隨著疾病的發(fā)展引起二尖瓣反流或關(guān)閉不全，并且增加心房顫動(dòng)、房室傳導(dǎo)阻滯、束支阻滯、室內(nèi)阻滯的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[13-14]。目前MAC的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，以往研究認(rèn)為MAC是由于瓣膜隨著年齡的增加而逐漸加重的機(jī)械磨損造成的，隨著對(duì)疾病的深入研究發(fā)現(xiàn)MAC的形成可能是多種機(jī)制共同作用的結(jié)果，如機(jī)械磨損、炎癥反應(yīng)和異常鈣磷代謝等[15]。近年來(lái)的研究側(cè)重于MAC與動(dòng)脈粥樣硬化之間的聯(lián)系。有實(shí)驗(yàn)證明，在系統(tǒng)性全身動(dòng)脈粥樣硬化大鼠模型的主動(dòng)脈瓣尖部和二尖瓣后葉的心室側(cè)可明顯觀察到脂肪斑塊堆積，病理學(xué)證實(shí)是泡沫細(xì)胞積累的過(guò)程；在冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮上和二尖瓣后葉的心室側(cè)均可觀察到泡沫細(xì)胞，這些泡沫細(xì)胞作用于成纖維細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞并進(jìn)一步激活炎癥細(xì)胞，導(dǎo)致瓣膜鈣化；MAC和冠心病的發(fā)生有許多相似的心血管危險(xiǎn)因素，因此越來(lái)越多的學(xué)者認(rèn)為MAC是全身動(dòng)脈粥樣硬化的另一種表現(xiàn)形式[16]。

MAC：二尖瓣環(huán)鈣化；NLR：中性粒細(xì)胞-淋巴細(xì)胞比值；PLR：血小板淋巴細(xì)胞比值；ROC：受試者工作特征

雖然MAC的發(fā)病機(jī)制尚不明確，但是炎癥反應(yīng)可能在其中扮演重要角色。研究發(fā)現(xiàn)炎癥反應(yīng)生物標(biāo)志物C反應(yīng)蛋白、白細(xì)胞介素-6和可溶性細(xì)胞黏附分子-1在瓣膜鈣化患者中明顯升高[17]。中性粒細(xì)胞增高、血小板計(jì)數(shù)增高和淋巴細(xì)胞降低均會(huì)導(dǎo)致心血管疾病的發(fā)生且與心血管疾病的不良預(yù)后有關(guān)[18-20]。本研究結(jié)果顯示，MAC組患者總膽固醇、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)、平均血小板體積、NLR和PLR均高于對(duì)照組，高密度脂蛋白、三酰甘油和淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)低于對(duì)照組(P<0.05)。

白細(xì)胞在受到炎癥刺激后更易黏附于血管內(nèi)皮并且增加向內(nèi)膜滲透的趨勢(shì)，導(dǎo)致毛細(xì)血管內(nèi)白細(xì)胞淤積[21]。此外，受刺激的白細(xì)胞釋放多種水解酶、細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子，進(jìn)一步加重血管損傷。MAC與心率變異性降低有關(guān)，這種情況下副交感神經(jīng)張力降低，交感神經(jīng)張力增加。白細(xì)胞亞型的分布受自主神經(jīng)系統(tǒng)的調(diào)節(jié)，中性粒細(xì)胞具有腎上腺素能受體，單核細(xì)胞具有膽堿能受體，當(dāng)心率變異性降低時(shí)，隨著神經(jīng)的調(diào)節(jié)，白細(xì)胞亞型分布發(fā)生變化導(dǎo)致NLR升高。

Turkmen等[22]的研究證明PLR在評(píng)估終末期腎臟病患者的炎癥水平中優(yōu)于NLR,并且NLR和PLR與白細(xì)胞介素-6和腫瘤壞死因子-α等炎癥指標(biāo)之間存在正相關(guān)。本研究結(jié)果顯示，MAC組NLR和PLR高于對(duì)照組。PLR增高是血小板計(jì)數(shù)增高和淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)降低共同作用的結(jié)果。血小板計(jì)數(shù)增高被認(rèn)為是預(yù)測(cè)心血管系統(tǒng)疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，其在炎癥、血栓形成與動(dòng)脈粥樣硬化之間的聯(lián)系中發(fā)揮著重要作用。血小板數(shù)量增多表示活化的晚期血小板數(shù)量增加并進(jìn)一步刺激巨核細(xì)胞增多。活化的血小板釋放CC趨化因子配體5并沉積在內(nèi)皮細(xì)胞上，從而引發(fā)致動(dòng)脈粥樣硬化的單核細(xì)胞的積累,CXC趨化因子配體4作為其中一種介質(zhì)和CC趨化因子配體5有一定的協(xié)同作用，通過(guò)抑制中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞的凋亡改變T細(xì)胞和單核吞噬細(xì)胞的分化，提高氧化型低密度脂蛋白的吸收，進(jìn)而導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的形成[23]。可見，血小板表面分子在與內(nèi)皮細(xì)胞、白細(xì)胞和基質(zhì)分子相互作用影響動(dòng)脈粥樣硬化形成的過(guò)程中至關(guān)重要。淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)的減少與穩(wěn)定型冠狀動(dòng)脈綜合征患者的生存率顯著相關(guān)，并且對(duì)患者的預(yù)后有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值。炎癥反應(yīng)中通常伴隨著淋巴細(xì)胞減少，在急性炎癥反應(yīng)中，淋巴細(xì)胞減少被認(rèn)為是應(yīng)激期間下丘腦-垂體-腎上腺軸被激活的結(jié)果，隨著皮質(zhì)醇分泌的增加，淋巴細(xì)胞隨之減少；在慢性炎癥的過(guò)程中，淋巴細(xì)胞的減少反映機(jī)體處于炎癥反應(yīng)的生理應(yīng)激狀態(tài)[24]。淋巴細(xì)胞的減少一方面使骨髓中的白細(xì)胞更加傾向于轉(zhuǎn)變?yōu)橹行粤＜?xì)胞，增加的中性粒細(xì)胞可以釋放多種細(xì)胞因子；另一方面可以促進(jìn)腫瘤壞死因子和白細(xì)胞介素-6等炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生，導(dǎo)致二尖瓣炎癥反應(yīng)的加劇和鈣化程度的加重[25]。

NLR和PLR作為兩種新型的血清炎癥物，已被證明與多種心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)。NLR不僅可以幫助多種心血管疾病進(jìn)行危險(xiǎn)分層，還與動(dòng)脈僵硬度和冠狀動(dòng)脈鈣化評(píng)分有關(guān)，并且是穩(wěn)定型心絞痛、急性冠狀動(dòng)脈綜合征、經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療、心力衰竭和冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)的預(yù)后標(biāo)志物；PLR具有預(yù)測(cè)穩(wěn)定型冠心病的能力，且高PLR值可作為非ST段抬高型心肌梗死患者側(cè)支循環(huán)形成不良的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素[26-29]。因此，推測(cè)NLR和PLR在輔助診斷MAC中可能存在一定的價(jià)值。

MAC起病隱匿、缺乏特征性的臨床表現(xiàn)，容易誤診和漏診，早期MAC患者瓣膜和心室結(jié)構(gòu)無(wú)明顯改變，臨床可無(wú)任何癥狀，患者有明顯臨床癥狀時(shí)，二尖瓣和左心室結(jié)構(gòu)已發(fā)生不可逆改變，所以對(duì)于MAC的早期診斷尤為重要。目前MAC的診斷并沒有明確的影像學(xué)定義，心臟彩超是診斷MAC的主要依據(jù)，影像學(xué)可見鈣化灶從瓣膜的根部、瓣環(huán)部位逐漸向瓣膜部位發(fā)展，晚期導(dǎo)致瓣膜關(guān)閉不全。超聲檢查對(duì)于早期病變并不敏感，當(dāng)疾病進(jìn)展到晚期手術(shù)治療是唯一的方法。本研究中ROC曲線證明NLR和PLR在診斷MAC中均有一定的價(jià)值，在臨床中可以結(jié)合超聲影像學(xué)在疾病早期進(jìn)行輔助診斷并進(jìn)行藥物治療，避免手術(shù)，減輕患者負(fù)擔(dān)。研究表明，他汀類藥物可以在疾病早期減緩二尖瓣鈣化的進(jìn)展[30]。如果可以早期診斷MAC的存在，在使用他汀類藥物的同時(shí)密切監(jiān)測(cè)患者NLR和PLR水平可以有效評(píng)估患者抗炎治療反應(yīng)和疾病進(jìn)展情況。白細(xì)胞總數(shù)、血小板計(jì)數(shù)和淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)雖然均可以反映炎癥水平，但白細(xì)胞總數(shù)受其他因素干擾較大，而NLR由于是兩個(gè)白細(xì)胞亞型的比值,在心血管疾病中有更好的診斷和風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)價(jià)值，一方面在血液標(biāo)本脫水的情況下，NLR較其他單獨(dú)白細(xì)胞亞型絕對(duì)值的影響較小，另一方面NLR是兩種重要和相反的免疫途徑(炎癥和應(yīng)激反應(yīng))的平衡可以更好地反映炎癥水平，而PLR作為一種新興的炎癥標(biāo)志物，將血小板和淋巴細(xì)胞聯(lián)合檢測(cè)較單獨(dú)的血小板或淋巴細(xì)胞可以提供更加可靠的信息來(lái)預(yù)測(cè)炎癥的嚴(yán)重程度。

綜上所述，NLR和PLR對(duì)MAC均具有一定的診斷價(jià)值。雖然本研究樣本數(shù)量有限，尚需要更大樣本量來(lái)支持本研究的結(jié)果，但NLR和PLR與MAC的關(guān)系密切，補(bǔ)充了NLR和PLR在心血管疾病中的臨床意義。這兩種新型炎癥指標(biāo)對(duì)MAC的診斷價(jià)值為臨床醫(yī)師對(duì)超聲心動(dòng)圖不能明確診斷的可疑MAC患者提供了新的診斷依據(jù)，同時(shí)可以對(duì)明確診斷早期MAC提供一個(gè)監(jiān)測(cè)炎癥反應(yīng)強(qiáng)弱和抗炎治療效果的新指標(biāo)。