中藥注射液輔助治療小兒化膿性扁桃體炎的網(wǎng)狀Meta 分析

周 軍金來潤陶夢君袁 慧

（皖南醫(yī)學院，安徽 蕪湖241002）

小兒化膿性扁桃體炎是由化膿性鏈球菌、金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌等細菌所致的腭扁桃體的急性非特異性炎癥［1］，大多由外感風熱邪毒引起，外邪入里化熱，導致肺胃火盛上炎于咽喉，產(chǎn)生咽痛、紅腫、化膿［2］，其臨床癥狀較嚴重，易反復發(fā)作，可誘發(fā)風濕熱、關(guān)節(jié)炎、急性腎炎等多種疾病，若治療不及時可轉(zhuǎn)化為慢性扁桃體炎，嚴重危害患兒身體健康［3-4］。目前，對該疾病尚無特異性療法，西醫(yī)大多采用抗生素（青霉素、克林霉素、頭孢等），但致病菌易產(chǎn)生耐藥性，導致部分兒童治療無效，而且大量使用易造成二次感染；中藥注射液輔助治療具有明顯優(yōu)勢，不但可提高療效，還能減少抗生素用量［5-6］，但可用的品種較多，臨床療效、安全性差異也不明確，從而給患者、醫(yī)生帶來困擾。

網(wǎng)狀Meta 分析可實現(xiàn)多種干預措施的比較，并可對其療效或安全性進行排序，從而篩選出最佳方案［7］。因此，本研究采用該方法評價多種中藥注射液輔助治療小兒化膿性扁桃體炎的療效及安全性，以期為臨床用藥選擇提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 計算機檢索PubMed、Cochrane Library、CNKI、萬方、維普數(shù)據(jù)庫，時間截至2018 年12 月，同時通過閱讀相關(guān)綜述等方式補充。中文檢索詞有（注射液or 注射劑or 喜炎平or痰熱清or 熱毒寧or 血必凈or 魚腥草or 炎琥寧or穿琥寧or 清開寧or 雙黃連or 野菊花or 蓮必治）and（小兒or 兒童or 患兒）and（化膿性扁桃體炎or 急乳蛾or 爛乳蛾），英文檢索詞有Injection、Xiyanping、Tanreqing、Reduning、Xuebijing、Yuxingcao、Yanhuning、Chuanhuning、Qingkaining、Shuanghuanglian、Yejuhua、Lianbizhi、Children、Pediatric、Suppurative tonsillitis、Acute tonsillitis、Eroded tonsillitis，采用主題詞與自由詞結(jié)合的方式，經(jīng)多次檢索后確定檢索策略。

1.2 納入標準 ①中藥注射液輔助治療小兒化膿性扁桃體炎的隨機對照試驗；②兒童、小兒、兒科患者，或年齡≤14 歲，符合小兒化膿性扁桃體炎診斷標準；③治療組為中藥注射液聯(lián)合抗生素治療，對照組為另外1 種中藥注射液聯(lián)合抗生素或單用抗生素治療，并且2 組患者支持療法相同，不聯(lián)用其他口服或霧化吸入中藥；④結(jié)局指標至少包括以下一項：總有效率、退熱時間、咽痛、膿物消失時間、紅腫消退時間，不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.3 排除標準 ①成年患者；②單用中藥注射液；③結(jié)局指標單位不一致無法合并，或資料數(shù)據(jù)存在明顯問題；④綜述、個案報道、重復發(fā)表研究。

1.4 文獻篩選、數(shù)據(jù)提取、質(zhì)量評價 由2 名研究員分別篩選文獻、提取數(shù)據(jù)，若產(chǎn)生分歧，則第3 名研究員介入討論決定。納入研究的基本信息包括作者及發(fā)表年限，研究對象年齡、性別，中藥注射液種類、劑量、療程，主要觀察指標（總有效、不良反應(yīng)例數(shù)，退熱、膿物、咽痛消失、紅腫消退時間）。然后，采用改良Jadad 評分量表，從隨機序列產(chǎn)生、分配隱藏、盲法、退出或失訪4 個方面對方法學進行評價，量表評分滿分為7 分，≥4 分為高質(zhì)量研究［8］。

1.5 統(tǒng)計分析 通過Stata 14.0 軟件進行分析?？傆行?、不良反應(yīng)結(jié)局指標為計數(shù)資料，故采用比值比（OR）和95%置信區(qū)間（95%CI）表示效應(yīng)量；主要臨床癥狀緩解時間指標為計量資料，故采用平均差（MD）和95% CI 表示效應(yīng)量，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。通過累積曲線下面積SUCRA 指標對各干預措施進行排序，數(shù)值越大表示干預措施效果越好。通過不一致性因子IF 和Z檢驗P值來判定直接、間接比較結(jié)果的一致性，若P＞0.05 且IF 值較小，說明一致性較好。繪制比較-校正漏斗圖來評估小樣本效應(yīng)，若漏斗圖散點基本對稱，則認為不存在小樣本效應(yīng)，反之則認為存在。

2 結(jié)果

2.1 文獻篩選 通過數(shù)據(jù)庫及補充檢索，共收集911篇文獻，剔除610 篇重復的文獻，閱讀文題、摘要后剔除175 篇，進一步閱讀全文，根據(jù)納入、排除標準剔除61 篇，最終納入65 篇。篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程Fig.1 Literature screening process

2.2 納入研究基本特征 共納入65 項隨機對照試驗，7 778 例患者，包含1 篇［66］四臂研究，其余均為雙臂研究，涉及6 種中藥注射液，分別為喜炎平、熱毒寧、痰熱清、血必凈、炎琥寧、魚腥草。具體見表1。

2.3 納入研究方法學評價 納入65 篇文獻中有9篇［6，11，16，18，28，31，33，36，52］提及隨機數(shù)字表法，按Jadad量表評分標準，文獻得分為3 分；9 篇［64-72］使用了不正確的隨機法（入院順序、治療方法、均分、單雙號），其余隨機分組方法未明確，文獻得分均為2 分。所有文獻均未提及分配隱藏、盲法，失訪或退出病例。

2.4 網(wǎng)狀Meta 分析

2.4.1 總有效率 除了文獻［61］外，其余均報道了總有效率，中藥注射液聯(lián)合抗生素高于單用抗生素，其中血必凈＋抗生素高于其他4 種＋抗生素（P＜0.05），概率排序依次為血必凈＋抗生素＞魚腥草＋抗生素＞痰熱清＋抗生素＞熱毒寧＋抗生素＞喜炎平＋抗生素＞炎琥寧＋抗生素＞抗生素，見表2～3。

2.4.2 退熱時間 27 篇文獻［10-11，13-14，18，29-32，36-37，39，41-42，44-46，48，52，54，56，61，65-68，71］報道了退熱時間，中藥注射液聯(lián)合抗生素短于單用抗生素，其中血必凈＋抗生素短于喜炎平＋抗生素（P＜0.05），概率排序依次為血必凈＋抗生素＞炎琥寧＋抗生素＞魚腥草＋抗生素＞熱毒寧＋抗生素＞痰熱清＋抗生素＞喜炎平＋抗生素＞抗生素，見表2～3。

表3 各干預措施概率排序（SUCRA）Tab.3 Probability sorting of various intervention measures（SUCRA）

2.4.3 膿物消失時間 21 篇文獻［11，14，18，30-32，36-37，39，44-46，48，52，54，61，65-68，71］報道了膿物消失時間，中藥注射液聯(lián)合抗生素短于單用抗生素，其中血必凈＋抗生素短于喜炎平＋抗生素、痰熱清＋抗生素（P＜0.05），概率排序依次為血必凈＋抗生素＞熱毒寧＋抗生素＞痰熱清＋抗生素＞喜炎平＋抗生素＞抗生素＞魚腥草＋抗生素，見表2～3。

2.4.4 紅腫消退時間 12 篇文獻［11，14，18，30-31，39，52，65-68，71］報道了紅腫消退時間，中藥注射液聯(lián)合抗生素短于單用抗生素（P＜0.05），概率排序依次為血必凈＋抗生素＞熱毒寧＋抗生素＞痰熱清＋抗生素＞喜炎平＋抗生素＞抗生素，見表2～3。

2.4.5 咽痛消失時間 11 篇文獻 ［10-11，14，18，29，31，37，39，52，54，65］報道了咽痛消失時間，血必凈、喜炎平、熱毒寧注射液聯(lián)合抗生素短于單用抗生素（P＜0.05），概率排序依次為血必凈＋抗生素＞熱毒寧＋抗生素＞喜炎平＋抗生素＞抗生素，見表2～3。

2.4.6 惡心嘔吐發(fā)生率 11 篇文獻 ［10，12，18，20，28，31，37，39，59，63，66］報道了惡心嘔吐數(shù)，各干預措施之間差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），概率排序依次為血必凈＋抗生素＞喜炎平＋抗生素＞熱毒寧＋抗生素＞痰熱清＋抗生素＞抗生素＞炎琥寧＋抗生素＞魚腥草＋抗生素，見表2～3。

2.4.7 皮疹發(fā)生率 5 項研究［18，20，28，31，66］報道了皮疹發(fā)生數(shù)，血必凈＋抗生素、喜炎平＋抗生素低于痰熱清＋抗生素（P＜0.05），概率排序依次為血必凈＋抗生素＞喜炎平＋抗生素＞熱毒寧＋抗生素＞抗生素＞痰熱清＋抗生素，見表2～3。

2.5 不一致性檢驗 每項指標均可生成1 個比較網(wǎng)絡(luò)圖，其中總有效率的見圖2?？傆行?、惡心嘔吐、皮疹發(fā)生率的比較之間包括4 個環(huán)，而退熱時間的包括1 個環(huán)，不一致性檢測均顯示Z檢驗P＞0.05，IF 范圍0～1.417，表明直接、間接比較結(jié)果具有較好的一致性。

圖2 總有效率網(wǎng)絡(luò)圖Fig.2 Network diagram for total effective rates

2.6 小樣本效應(yīng) 繪制各結(jié)局指標比較-校正漏斗圖，發(fā)現(xiàn)其散點均偏向一側(cè)，故認為存在小樣本效應(yīng)，其中總有效率的見圖3。

圖3 總有效率漏斗圖Fig.3 Funnel plot for total effective rates

3 討論

中醫(yī)認為，小兒化膿性扁桃體炎在兒科較為常見，約占急性呼吸道疾病門診總數(shù)的12.9%，近年來發(fā)病率呈上升趨勢［73］，大量循證醫(yī)學證據(jù)表明，血必凈、喜炎平、痰熱清等中藥注射液輔助治療該疾病時能提高總有效率，具有一定優(yōu)勢。本研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合中藥注射液后在總有效率、緩解主要臨床癥狀方面均優(yōu)于單用抗生素，與納入文獻報道一致，可能與其多成分、多靶點作用有關(guān)，而抗生素雖起效迅速，但作用靶點單一，故兩者合用可起到增效作用。

同時，本研究發(fā)現(xiàn)血必凈注射液總有效率高于喜炎平、痰熱清、熱毒寧、炎琥寧、魚腥草注射液，但后五者之間無明顯差異；六者均有消痛散結(jié)的作用，可協(xié)同抗生素提高療效，以血必凈注射液更顯著。血必凈注射液由紅花、赤芍、川芎、丹參、當歸5 種藥材提取而成，含多種生物活性成分，可與凝血相關(guān)的多靶點產(chǎn)生效應(yīng)，其中赤芍、川芎可改善紅細胞變形和凝血功能，擴張血管，并對重要器官和內(nèi)皮細胞具有保護作用［74-75］；中性粒細胞是主要炎性細胞，在急性扁桃體炎發(fā)生過程中成簇遷移，并聚集在扁桃體上皮層內(nèi)［76］，而注射液中丹參素、紅花油等成分能抑制氧自由基產(chǎn)生，減少中性粒細胞聚集、炎性介質(zhì)釋放，并且抗炎作用時間長，效果明顯［77］。熱毒寧注射液由青蒿、梔子、金銀花組成，其主要作用機制為減少炎性介質(zhì)釋放和生成［78］。痰熱清注射液由黃芩、熊膽粉、山羊角、金銀花組成，能減輕炎癥反應(yīng)，同時也有一定的保護內(nèi)皮和抗氧化作用［79］。喜炎平注射液由穿心蓮內(nèi)酯總酯磺化物組成，具有清熱消炎解毒的功效，血必凈注射液與其相比能明顯縮短退熱、咽痛消失、紅腫消退時間，顯示出更好的療效。

在不良反應(yīng)發(fā)生率方面，痰熱清注射液皮疹發(fā)生率高于血必凈、喜炎平注射液，而各治療方案惡心嘔吐發(fā)生率無明顯差異，并且上述2 種不良反應(yīng)的概率排序均為血必凈注射液最優(yōu)，其次為喜炎平注射液。皮疹是喜炎平、血必凈注射液最常見的不良反應(yīng)，在前者中約占50%，但經(jīng)過停藥或抗過敏治療后均能好轉(zhuǎn)［80］。另外，其他不良反應(yīng)（如呼吸困難、靜脈炎等）納入文獻較少，無法進行分析。

綜上所述，中藥注射液輔助治療小兒化膿性扁桃體炎優(yōu)勢明顯，以聯(lián)用血必凈注射液效果最佳。但由于過敏現(xiàn)象，本研究很難保證對照組中患兒均使用同一種抗生素，可能會給結(jié)果帶來一定影響；納入文獻質(zhì)量不高，存在小樣本效應(yīng)；方法學設(shè)計上有不足，可能存在風險偏倚。因此，上述網(wǎng)狀Meta 分析結(jié)果需謹慎看待，今后仍需更多高質(zhì)量的隨機對照試驗進行驗證。