低劑量阿司匹林聯(lián)合硫酸鎂治療子癇前期臨床研究*

孫紹靜，焦素芬，班小娟，張?jiān)伱?，邢慧?/p>

（1. 河北省正定縣人民醫(yī)院，河北 石家莊 050800； 2. 河北省石家莊市婦幼保健院，河北 石家莊 050800）

子癇前期也稱先兆子癇，是女性妊娠期特有疾病，病情復(fù)雜、變化快，病因尚未明確。當(dāng)患者處于子癇前期時(shí)，機(jī)體血管內(nèi)皮細(xì)胞一直處于損傷狀態(tài)，影響機(jī)體凝血，增加血栓發(fā)病率[1]。臨床大多采用硫酸鎂治療，但不良反應(yīng)較多且效果欠佳。硫酸鎂含有有毒物質(zhì)，可威脅生命。有研究顯示，小劑量阿司匹林可擴(kuò)張血管，降低血管活性物質(zhì)的敏感性和周圍循環(huán)阻力，從而改善組織灌注[2-3]。本研究中探討了低劑量（60 mg）阿司匹林聯(lián)合硫酸鎂治療妊娠20 ～26 周的子癇患者的療效及對其血清和胎盤中人絨毛膜促性腺激素（HCG）及胎盤生長因子（PLGF）水平的影響。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：輕度子癇前期，即0.3 g≤24 h 尿蛋白（24hUP）＜2.0 g，隨機(jī)尿蛋白呈陽性，收縮壓不低于140mmHg 或舒張壓不低于90mmHg（1mmHg＝0.133kPa）。臨床資料基本完整。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：心血管疾?。惶悄虿?；甲狀腺功能亢進(jìn)；正在服用影響血小板數(shù)目和凝血功能的藥物。

病例選擇與分組：選取石家莊市婦幼保健院2015 年9 月至2017 年9 月收治的單胎子癇前期患者78 例，按完全隨機(jī)法分為聯(lián)合用藥組和硫酸鎂組，各39 例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。詳見表1。

表1 兩組患者一般資料比較（n ＝39）

1.2 方法

兩組患者均側(cè)臥休息，限制活動(dòng)，限制鈉鹽攝入量，同時(shí)注意補(bǔ)充多種鈣劑和維生素；予降壓、鎮(zhèn)靜、促胎肺成熟等治療；將硫酸鎂注射液（河北天成藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20033860，規(guī)格為每瓶10 mL ∶1 g）50 mL加入葡萄糖注射液（石家莊四藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H13022474，規(guī)格為每瓶250 mL ∶12.5 g）500 mL 靜脈滴注，每天1 次，每1 h 1.0 ～2.0 g，30 min 內(nèi)滴完，硫酸鎂滴注量不超過30 g。聯(lián)合用藥組患者每晚睡前一次性加服阿司匹林片（華中藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H42021407，規(guī)格為每片0.5 g）60 mg。兩組患者均在終止妊娠前1 d 停止治療。

1.3 觀察指標(biāo)與療效判定標(biāo)準(zhǔn)

觀察指標(biāo)：取患者治療前后的晨尿，以免疫透射比濁法檢測24hUP 水平，并計(jì)算尿蛋白／肌酐比值。治療前后抽取患者清晨空腹靜脈血各5 mL，3 000 r／min 離心20 min，分離血清，以酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清HCG 及PLGF 水平。取患者剖宮產(chǎn)術(shù)中胎盤娩出5 min 內(nèi)的胎盤標(biāo)本，無菌狀態(tài)下取胎盤母面中央部位非鈣化區(qū)胎盤組織約1 cm×1 cm×1 cm，以免疫組化法檢測HCG 及胎盤組織PLGF 陽性表達(dá)，漂洗，采用Image-Pro Plus圖像分析軟件定量分析，并計(jì)算陽性細(xì)胞率。試劑盒均購自上海康朗生物科技有限公司，按說明書操作。

療效判定：顯效，24hUP 水平下降大于50%，臨床癥狀消失；有效，24hUP 水平下降25% ～50%，臨床癥狀明顯緩解；無效，24hUP 水平無明顯變化，臨床癥狀未緩解甚至有加重。總有效＝顯效＋有效。并統(tǒng)計(jì)子癇復(fù)發(fā)率。

不良妊娠結(jié)局：統(tǒng)計(jì)胎兒生長受限、胎盤早剝、新生兒窒息等發(fā)生情況。

安全性：觀察患者治療過程中惡心嘔吐、上腹部不適、頭痛等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 20.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析。計(jì)數(shù)資料以百分率（% ）表示，行χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以±s表示，

行t檢驗(yàn)。P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

結(jié)果見表2 至表6 及圖1。

3 討論

子癇前期會(huì)導(dǎo)致母體羊水量少，母體氧氣不足造成胎盤缺氧，胎兒生長受限，甚至窒息死亡[4]。子癇前期患者主要臨床特征是蛋白尿、血肌酐水平大幅升高，發(fā)病機(jī)制可能與滋養(yǎng)細(xì)胞分泌異常、免疫功能調(diào)節(jié)異常、血管內(nèi)皮損傷、遺傳因素等相關(guān)[5-6]。

表2 兩組患者臨床療效及子癇復(fù)發(fā)情況比較[例（%），n ＝39]

表3 兩組患者24hUP 及尿蛋白／尿肌酐比值比較（ ± s，n ＝39）

表3 兩組患者24hUP 及尿蛋白／尿肌酐比值比較（ ± s，n ＝39）

注：與本組治療前比較，＃P ＜0.05。

24hUP（g） 尿蛋白／尿肌酐（mg／mmol）組別硫酸鎂組聯(lián)合用藥組t 值 P治療前3.78±0.46 3.80±0.31 0.23＞0.05治療后1.84±0.32＃1.23±0.12＃11.15＜0.05治療前356.45±102.06 385.54±112.25 1.20＞0.05治療后311.24±103.60＃262.23±68.56＃2.46＜0.05

表4 兩組患者HCG 及PLGF 水平比較（ ± s，n ＝39）

表4 兩組患者HCG 及PLGF 水平比較（ ± s，n ＝39）

組別HCG（mIU／L） PLGF（pg／mL）硫酸鎂組聯(lián)合用藥組t 值 P血清32.16±3.14 22.13±2.02 16.78＜0.05胎盤43.29±2.83 31.28±1.78 22.43＜0.05血清62.21±6.35 88.65±9.42 14.53＜0.05胎盤53.47±0.78 87.92±2.31 88.24＜0.05

表5 兩組患者不良妊娠結(jié)局發(fā)生情況比較[例（%），n ＝39]

表6 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例（%），n ＝39]

圖1 兩組患者胎盤組織HCG 及PLGF 表達(dá)（HE，×200）

HCG 主要由合體滋養(yǎng)層細(xì)胞分泌，具有生物活性。血清HCG 水平隨著孕周的增加而變化，大量研究證實(shí)血清HCG 的變化與子癇前期密切相關(guān)。PLGF 是血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）家族成員之一，局限表達(dá)于胎盤，主要由滋養(yǎng)細(xì)胞分泌。與其受體結(jié)合后誘導(dǎo)血管生成，并增強(qiáng)低濃度VEGF 誘導(dǎo)血管生成的活性。有研究表明，子癇前期孕婦血清PLGF 濃度低于正常孕婦[7]。PLGF濃度降低者在孕晚期時(shí)發(fā)生子癇前期的可能性較大，通過對孕早期孕婦血清PLGF 濃度的監(jiān)測，可有效預(yù)防、控制子癇前期的發(fā)生[8]。

硫酸鎂是臨床治療子癇前期的常規(guī)藥物，可抑制子癇前期患者多環(huán)節(jié)小動(dòng)脈痙攣，減輕患者心臟負(fù)荷，促進(jìn)血液循環(huán)，改善靶器官的血供，控制血壓。硫酸鎂對子癇前期患者狀況雖有改善，但療效不理想[9-10]。

阿司匹林為抗血小板藥物，可維持血液中前列腺素水平及血栓素A2水平相對穩(wěn)定，減少血管收縮，促進(jìn)局部微循環(huán)和胎盤血液供應(yīng)，充分發(fā)揮抗血小板凝集和抗血栓的作用，降低血管對血栓素的敏感性，且有效擴(kuò)張血管和降低血壓[11-14]，有效減少孕婦流產(chǎn)及產(chǎn)后出血。本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合用藥組患者的24hUP 及尿蛋白／肌酐比值顯著下降，尿蛋白下降可明顯改善患者的臨床癥狀[15]。聯(lián)合用藥組患者血清及胎盤組織中PLGF 水平顯著高于硫酸鎂組，HCG 水平顯著低于硫酸鎂組，說明兩藥聯(lián)用能有效改善母胎中HCG 及PLGF 水平。與硫酸鎂組比較，聯(lián)合用藥組出現(xiàn)不良妊娠結(jié)局的情況較少，總有效率較高，且不良反應(yīng)發(fā)生率無顯著差異。說明兩藥聯(lián)用具有一定安全性[16-17]。

綜上所述，低劑量阿司匹林聯(lián)合硫酸鎂治療子癇前期能有效改善患者血液及胎盤組織中HCG 和PLGF 水平，改善不良妊娠結(jié)局，降低子癇復(fù)發(fā)率。