新型冠狀病毒肺炎治療藥物與精神科藥物的相互作用

萬 紅

（重慶市精神衛(wèi)生中心，重慶 401147）

我院為精神病專科醫(yī)院，院內感染排名第一的為呼吸道感染，關于抗精神病藥物和肺炎治療藥物間的相互作用早就引起了高度關注。2020 年2 月8 日，武漢市精神衛(wèi)生中心出現(xiàn)院內感染，造成至少80 名醫(yī)患感染新型冠狀病毒，這引起了我院的高度重視。由于精神疾病患者共病軀體疾病的發(fā)生率較高，因此聯(lián)合用藥較常見，且抗精神病藥物之間相互作用的發(fā)生率也較高。臨床大多數(shù)藥物相互作用是由藥物代謝酶或藥物轉運體介導的[1-4]。新型冠狀病毒肺炎（簡稱新冠肺炎）暴發(fā)以來，醫(yī)療救治專家組先后7 次對《新型冠狀病毒肺炎診療方案》進行了修訂，但抗病毒治療、抗菌藥物治療及中藥治療始終貫穿其中。本研究中通過查閱現(xiàn)有文獻，應用美國Medscape 網(wǎng)站藥物相互作用查詢功能，分析新冠肺炎主要治療藥物與精神科藥物聯(lián)用時可能存在的相互作用，為臨床合理用藥提供依據(jù)?，F(xiàn)報道如下。

1 抗病毒藥物

1.1 洛匹那韋／利托那韋

洛匹那韋／利托那韋為復方制劑，兩藥均為病毒蛋白酶抑制劑，均對獲得性免疫缺陷病毒（HIV）有抑制作用，低劑量利托那韋可通過抑制肝臟代謝而提高洛匹那韋的血藥濃度，兩者發(fā)揮協(xié)同作用。兩藥都是細胞色素P450 異構體CYP3A 抑制劑，可抑制主要經(jīng)CYP3A 代謝的精神科藥物清除而升高其血藥濃度，從而可能引起嚴重或致命的不良反應。洛匹那韋／利托那韋與精神科藥物可能的相互作用見表1。

表1 洛匹那韋／利托那韋與精神科藥物可能的相互作用

1.2 α-干擾素

干擾素（interferon，IFN）是一類具有廣譜抗病毒、抗腫瘤和免疫調節(jié)作用的蛋白質。根據(jù)細胞表面受體、酸穩(wěn)定性、起始序列和染色體定位不同，將干擾素分成兩類，Ⅰ型干擾素和Ⅱ型干擾素[5-6]。α-干擾素（IFN-α）是一種重要的Ⅰ型干擾素，具有多種生物活性，包括抗病毒活性、抗細胞增殖活性和免疫調節(jié)活性。IFN-α 是CYP1A2 的中度抑制劑，《新型冠狀病毒肺炎診療方案》推薦其采用霧化給藥方式，因霧化吸入為局部給藥，可暫不考慮與其他藥物的相互作用，與精神科藥物聯(lián)用較安全。

1.3 利巴韋林

利巴韋林為廣譜抗病毒藥物，對RNA 和DNA 病毒均有抑制作用，對呼吸道合胞病毒、流感病毒、甲型肝炎病毒、副流感病毒、麻疹病毒、丙型肝炎病毒、腺病毒、乙腦病毒、副黏病毒等的生長有抑制作用[7]?！缎滦凸跔畈《痉窝自\療方案（試行第六版）》建議，利巴韋林可與IFN-α 或洛匹那韋／利托那韋聯(lián)合治療。利巴韋林幾乎不與血漿蛋白結合，在肝內代謝，主要經(jīng)腎臟排泄，與精神科藥物無明顯的相互作用。但利巴韋林本身有神經(jīng)系統(tǒng)不良反應，服用后可能出現(xiàn)頭痛、失眠、眩暈、抑郁、煩躁等癥狀，從而誘發(fā)或加重精神癥狀，用藥期間需加以密切監(jiān)測。

1.4 磷酸氯喹

氯喹是上市多年的抗瘧藥物，通過提高病毒／細胞融合所需的內體pH 值，能阻斷嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒（SARS-CoV）、埃博拉病毒、逆轉錄病毒等pH依賴性病毒的復制，還可干擾SARS-CoV 細胞受體糖基化，達到抑制病毒復制的目的。多項體外研究顯示，氯喹可使病毒受體，即肺泡上皮細胞表面血管緊張素轉化酶2（ACE2）的糖基化不足，阻礙病毒入侵人體細胞，從而影響病毒復制的早期階段[8]。磷酸氯喹在人體內由CYP2D6 及CYP3A4 進行代謝，且存在QT 間期延長及加重肝損傷等不良反應，與精神科藥物聯(lián)用時易引起或加重精神癥狀。國家衛(wèi)生健康委員會《關于調整試用磷酸氯喹治療新冠肺炎用法用量的通知》將已知患有精神類疾病的患者列入磷酸氯喹治療新冠肺炎的禁忌證和相對禁忌證。磷酸氯喹與精神科藥物可能的相互作用見表2。

表2 磷酸氯喹與精神科藥物可能的相互作用

1.5 阿比多爾

阿比多爾為非核苷類廣譜抗病毒藥物，通過激活體內2，5 -寡聚腺苷酸合成酶（抗病毒蛋白），特異性抑制病毒脂質囊膜與宿主細胞膜的接觸、黏附及融合，并阻斷病毒基因穿入細胞核，從而抑制病毒DNA和RNA 合成。阿比多爾還可誘導IFN 產(chǎn)生，增強免疫功能，表現(xiàn)為免疫激活作用。阿比多爾常用于治療甲、乙型流感病毒等引起的上呼吸道感染[8]。其平均血漿蛋白結合率為89.2% ～91.6%，臨床聯(lián)合用藥時，應謹防與其他藥物競爭結合血漿蛋白，導致藥物濃度異常升高，出現(xiàn)藥效增強甚至藥品不良反應。阿比多爾會抑制UGT1A9 和UGT2B7，與需要UGT1A9 或UGT2B7 參與代謝的藥物聯(lián)用時，應注意藥物間的相互作用，如丙戊酸[9]，建議聯(lián)用時密切監(jiān)測丙戊酸血藥濃度。

2 抗菌藥物

2.1 喹諾酮類

喹諾酮類抗菌藥物是通過抑制細菌DNA 解旋酶活性來抑制mRNA 和蛋白質的合成，使細菌細胞延伸到細絲中，最終演變成液泡；同時，也可使用外切核酸酶來阻斷DNA 復制過程，并達到DNA 降解的目的[10-11]。氟喹諾酮類抗菌藥物對各類細菌的生物活性具有顯著的抑制作用，如革蘭陽性菌及部分革蘭陰性桿菌；此外，還可對綠膿桿菌及大腸桿菌發(fā)揮抑制作用[12]。喹諾酮類抗菌藥物抗菌譜廣、抗菌作用強、無交叉耐藥、不需做皮膚過敏試驗、使用方便，越來越受到臨床醫(yī)師的青睞。隨著臨床的大量應用，其不良反應及不合理用藥造成的危害日益突出。最嚴重的為心臟毒性，有些患者在服用喹諾酮類抗菌藥物后出現(xiàn)QT 間期延長，甚至引發(fā)尖端扭轉型室性心動過速（TdP），最終導致死亡[13-14]。若同時聯(lián)用其他具有延長QT 間期不良反應的藥物，如抗心律失常藥物、抗精神病藥物、抗組胺藥、大環(huán)內酯類抗菌藥物（除外阿奇霉素），可能會帶來致命心律失常的危險[15-16]。同時，喹諾酮類抗菌藥物與茶堿類藥物聯(lián)用會引起茶堿中毒。喹諾酮類抗菌藥物特別是環(huán)丙沙星為CYP1A2 強抑制劑，可能抑制主要經(jīng)CYP1A2 代謝的精神科藥物清除而升高其血藥濃度，從而引起嚴重或致命的不良反應。臨床已有氯氮平與環(huán)丙沙星聯(lián)用致死的報道。喹諾酮類抗菌藥物與精神科藥物可能的相互作用見表3。

2.2 大環(huán)內酯類

大環(huán)內酯類抗菌藥物屬快速抑菌劑，可通過阻斷50 s 核糖體中肽酰轉移酶的活性來抑制細菌蛋白質合成，對需氧革蘭陽性菌、革蘭陰性球菌、厭氧球菌及支原體屬、衣原體屬等非典型病原體及軍團菌屬具有良好的抗微生物作用。新大環(huán)內酯類對流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌和淋病奈瑟菌的抗菌活性增強，對支原體屬、衣原體屬等非典型病原體的作用也明顯增強，為社區(qū)獲得性肺炎的常用藥物。大環(huán)內酯類抗菌藥物為主要的藥物代謝酶CYP3A4 與藥物轉運體P 糖蛋白抑制劑，可導致CYP450 酶的代謝活性降低，使得底物代謝變慢，血藥濃度上升，可使很多主要經(jīng)CYP3A4 酶代謝的精神科藥物清除率降低而血藥濃度升高，從而導致嚴重不良反應。但不同大環(huán)內酯類藥物對上述藥物代謝酶和轉運體的抑制強度有差異，其中克拉霉素介導的藥物相互作用最強。克拉霉素是肝藥酶細胞色素P4503A4（CYP3A4）的強效抑制劑，同時也是P 糖蛋白的中效抑制劑[17]。大環(huán)內酯類抗菌藥物還可引起QT 間期延長，并可能導致尖端扭轉型室性心動過速，甚至室顫或猝死，此不良反應雖罕見，但為致死性。2013 年，美國食品藥物管理局也曾發(fā)出警告，阿奇霉素存在潛在致死性心律失常風險。因此，大環(huán)內酯類抗菌藥物一般不與具有延長QT 間期不良反應的藥物聯(lián)用。大環(huán)內酯類抗菌藥物與精神科藥物可能的相互作用見表4。

表3 喹諾酮類抗菌藥物與精神科藥物可能的相互作用

表4 大環(huán)內酯類抗菌藥物與精神科藥物可能的相互作用

表5 三唑類抗真菌藥物與精神科藥物可能的相互作用

2.3 抗真菌藥物

三唑類抗真菌藥物仍是目前治療深部真菌感染的首選用藥，包括酮康唑、氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑和泊沙康唑。大部分三唑類抗真菌藥物在一定程度上抑制肝內細胞色素P450 氧化酶系（CYP450），均為CYP 抑制劑，其中酮康唑、伏立康唑、伊曲康唑和泊沙康唑抑制CYP3A4，而氟康唑同時抑制CYP3A4 和CYP2C9，可使主要經(jīng)CYP3A4 和CYP2C9 代謝的精神科藥物代謝減慢，血藥濃度升高，不良反應增加。三唑類抗真菌藥物與精神科藥物可能的相互作用見表5。

2.4 碳青霉烯類

碳青霉烯類抗菌藥物的抗菌譜廣、抗菌活性強，對需氧菌、厭氧菌均有抗菌作用，特別是對多重耐藥革蘭陰性桿菌，如產(chǎn)超廣譜β-內酰胺酶（ESBL）腸桿菌科細菌具很強的抗菌活性，一般用于重癥感染的治療，在精神科常用于嚴重肺部感染的治療。碳青霉烯類抗菌藥物可誘發(fā)神經(jīng)毒性[18]，主要表現(xiàn)為頭痛、驚厥、癲癇、肌陣攣和意識障礙等，原因可能是由于其阻止了γ-氨基丁酸與受體結合，從而干擾γ-氨基丁酸的神經(jīng)抑制作用，改變神經(jīng)突觸傳遞興奮性和抑制性的平衡，導致癲癇發(fā)生的危險性增高[19]。

丙戊酸鈉（sodium valproate，VAP）為臨床常用廣譜抗癲癇藥物，廣泛用于治療各種類型的癲癇發(fā)作與腦外科手術后的癲癇預防[20-21]。丙戊酸鈉治療指數(shù)低、安全范圍窄，個體差異較大，易受聯(lián)用藥物的影響。碳青霉烯類抗菌藥物可從吸收、分布、代謝、排泄等多方面影響丙戊酸鈉的血藥濃度，使其血藥濃度在短時間內降低，不能達到有效治療窗濃度。通過提高丙戊酸鈉的使用劑量，并不能明顯提高其血藥濃度[22]。2010 年歐洲藥品管理局（EMA）藥品安全性報告及相關文獻報道中，均建議避免聯(lián)用碳青霉烯類抗菌藥物和丙戊酸鈉[23-28]。2015 年版《抗菌藥物臨床應用指導原則》明確指出，不推薦兩者聯(lián)用[29]。因此，臨床應高度重視碳青霉烯類抗菌藥物對丙戊酸鈉血藥濃度的影響，盡量避免聯(lián)用，如癲癇患者重度感染確需使用碳青霉烯類抗菌藥物，可考慮換用其他抗癲癇藥物，如卡馬西平、苯巴比妥等，以防止癲癇發(fā)作。

2.5 利奈唑胺

3 中藥

3.1 中醫(yī)治療新冠肺炎的優(yōu)勢

此次新冠肺炎屬中醫(yī)“寒濕（瘟）疫”，由感受寒濕疫毒而發(fā)病，中醫(yī)在減輕發(fā)熱癥狀、控制病情進展、減少激素用量、減輕并發(fā)癥等方面有較好療效，且可全療程、全方位發(fā)揮作用。很多人認為中藥都是天然的，不良反應較西藥少。實際上，中藥成分多、較復雜，且很多中草藥可能是CYP450 酶的潛在底物、誘導劑和抑制劑，其與西藥聯(lián)用的藥物相互作用也越來越受到重視。

3.2 與精神科藥物的相互作用

3.2.1 藿香正氣制劑

藿香正氣液的主要成分為厚樸，厚樸的主要活性成分為厚樸酚與和厚樸酚，兩者均對CYP2C19 活性有明顯的抑制作用，為CYP2C19 強抑制劑[33]，且因兩者在肝臟和胃腸道等藥物代謝酶豐富的組織分布很高[34-35]，增加了體內發(fā)生藥物相互作用的可能性。藿香正氣液可抑制主要經(jīng)CYP2C19 代謝的抗抑郁藥物、抗癲癇藥物及部分抗焦慮藥物的代謝，增加其血藥濃度，可能增加藥物療效，但也有可能增加不良反應。藿香正氣片和藿香正氣水可增強地西泮的鎮(zhèn)靜與催眠作用[36-37]。一方面是因部分鎮(zhèn)靜催眠類藥物也是經(jīng)CYP2C19 代謝，另一方面是因為藿香正氣水含乙醇，加重了鎮(zhèn)靜催眠類藥物的鎮(zhèn)靜作用，導致過度鎮(zhèn)靜，嚴重者會抑制呼吸。藿香正氣水具有抗膽堿作用，能抑制腸道蠕動、延緩胃排空，加重氯氮平、奧氮平等抗精神病藥物的抗膽堿不良反應，輕者表現(xiàn)為便秘，重者引發(fā)腸梗阻，嚴重者可致死。

3.2.2 麻黃及其制劑

某些中藥成分中含有麻黃，而麻黃及其制劑中含有麻黃堿及偽麻黃堿等有效成分，有擬腎上腺素作用，如發(fā)汗、平喘、利尿、升高血壓、興奮中樞神經(jīng)系統(tǒng)、興奮心臟引起心跳過速等藥理作用[38]，還可拮抗鎮(zhèn)靜催眠藥的中樞抑制作用，兩類藥物應避免同時使用。麻黃及其制劑可促進單胺氧化酶抑制劑所抑制的神經(jīng)遞質大量釋放，引起頭痛、惡心、腹痛、腹瀉等不良反應，嚴重者可引起高血壓危象，應避免與單胺氧化酶抑制劑聯(lián)用，如嗎氯貝胺、司來吉蘭等。3.2.3 中藥注射液

痰熱清注射液可抑制人體肝微粒體CYP1A2，CYP2C9，CYP2C19，CYP2D6，CYI' 3A4，CYP2E1 的 活性，從而抑制大多數(shù)精神科藥物的代謝，升高其血藥濃度，增加其療效及不良反應。臨床聯(lián)用中應進行血藥濃度的監(jiān)測，以防嚴重不良反應的發(fā)生。喜炎平注射液主要成分為穿心蓮內酯，對人體肝微粒體CYI'3A4 及CYP2E1 的抑制作用較強，可能增加主要經(jīng)CYI'3A4 代謝的精神科藥物血藥濃度，如喹硫平、魯拉西酮、三唑侖、米咪達唑侖等，從而可能增加嚴重或致命的不良反應。

4 結語

抗精神病藥物的鎮(zhèn)靜作用會導致神經(jīng)系統(tǒng)反應及敏感性降低，難以控制流涎和保護氣管；錐體外系反應使吞咽肌群協(xié)調性下降，會導致吞咽困難、進食障礙、嗆食，增加吸入性肺炎的發(fā)生概率。由于精神疾病的特殊性，患者大都為封閉式管理，居住密度高，且因藥物作用及疾病本身原因，患者較懶散，不注重個人衛(wèi)生，易造成交叉感染?；谏鲜鲆蛩?，抗呼吸道感染藥物與精神科藥物聯(lián)用較常見。

精神科藥物的長期使用抑制了免疫功能，且藥品不良反應對機體抵抗力有影響，甚至可累及全身各個器官及系統(tǒng)，如心、肝、腎等。很多抗精神病藥物及抗抑郁藥均可引起不同程度的QT 間期延長，聯(lián)合用藥可能進一步提高風險。當與可延長QT 間期的喹諾酮類、大環(huán)內酯類抗菌藥物聯(lián)用時風險增加。某些苯二氮類藥物本身就有較強的鎮(zhèn)靜作用，聯(lián)合用藥導致的過度鎮(zhèn)靜，甚至是呼吸抑制往往不能得到及時識別，或被誤認為是其本身的不良反應。

目前，臨床常用藥物的代謝途徑都較清楚，常用藥物的代謝酶及酶的誘導劑、抑制劑也已鑒別，臨床藥師應掌握藥酶的多態(tài)性理論，以及精神科藥物與診療方案推薦的抗新冠病毒藥物的相互作用，結合臨床審核醫(yī)囑，為醫(yī)師及患者提供更好的藥學服務，促進合理用藥，最大限度地減少或避免不良反應。