新型冠狀病毒肺炎中醫(yī)藥防治組方規(guī)律分析*

沈 潔，鄭敏霞，謝升陽(yáng)，孫彩華

（浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院，浙江 杭州 310006）

2019 年12 月以來(lái)，隨著新型冠狀病毒肺炎（簡(jiǎn)稱(chēng)新冠肺炎）疫情在全國(guó)各地及境外的蔓延，世界衛(wèi)生組織已將其列為國(guó)際關(guān)注的突發(fā)公共衛(wèi)生事件。盡管洛匹那韋／利托那韋、利巴韋林、阿比多爾[1]等西藥已用于臨床治療新冠肺炎，瑞德西韋、氯喹[2]在體外控制新型冠狀病毒方面也有效，但安全性方面有待驗(yàn)證，到目前為止尚無(wú)針對(duì)這種新型冠狀病毒的特異性治療方法。2020年2 月18 日，國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)（簡(jiǎn)稱(chēng)衛(wèi)健委）《關(guān)于印發(fā)新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第六版）的通知》[以下簡(jiǎn)稱(chēng)“國(guó)家診療方案（試行第六版）”]再次強(qiáng)調(diào)：“各有關(guān)醫(yī)療機(jī)構(gòu)要在醫(yī)療救治中積極發(fā)揮中醫(yī)藥作用?！敝嗅t(yī)藥界積極響應(yīng)，國(guó)家和各省市紛紛制訂了中醫(yī)藥防治新冠肺炎的推薦方案，其中既有預(yù)防方案、治療方案，也有針對(duì)輕型、普通型、重型、危重型及恢復(fù)期各型各期的方案，組方各不相同。本研究中基于Apriori 關(guān)聯(lián)規(guī)則挖掘算法和PCA 聚類(lèi)分析算法，以數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)方式對(duì)這些中醫(yī)藥方案的組方規(guī)律、用藥特點(diǎn)進(jìn)行分析，為治療新冠肺炎的中藥配伍機(jī)制研究和復(fù)方中藥開(kāi)發(fā)提供支持，以更好地服務(wù)于新冠肺炎的臨床治療。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源及標(biāo)準(zhǔn)化處理

主要以2020 年2 月19 日前國(guó)家及上海、浙江、廣州、四川、吉林等地發(fā)布的中醫(yī)藥防治新冠肺炎診療方案為代表，收集防治新冠肺炎不同時(shí)期（預(yù)防／醫(yī)學(xué)觀察期、輕癥期、中期、重癥期、危重癥期、恢復(fù)期）的中藥方劑共52 張，將其組方藥材等信息錄入Excel 表，并為每張方劑編號(hào)。由于部分藥材因炮制方法、產(chǎn)地等不同而名稱(chēng)不一致，故按2015 年版《中國(guó)藥典（一部）》中的命名進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化處理。

1.2 數(shù)據(jù)分析

組方的高頻藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則挖掘采用Apriori 算法，支持度為包含某種藥材組合的方劑數(shù)量與全部方劑數(shù)量的百分比，置信度（藥材A→藥材B）為包含藥材A 的方劑中包含藥材B 的頻率，提升度（藥材A→藥材B）為包含藥材A 的方劑中包含藥材B 的頻率與全部方劑包含藥材B 的頻率之比。僅以置信度為指標(biāo)發(fā)現(xiàn)的關(guān)聯(lián)規(guī)則，通常是由于藥材B 本身使用頻率較高引起的，而提升度則體現(xiàn)了藥材A 對(duì)藥材B 在方劑中出現(xiàn)概率的提升能力，故同時(shí)考慮提升度這一指標(biāo)，能更好地挖掘潛在配伍規(guī)律。提升度（A→B）＝置信度（A→B）／ 支持度（B）。

不同治療時(shí)期的處方相似性與差異性分析采用PCA聚類(lèi)分析法，以每個(gè)治療方案中的每張?zhí)幏綖闃颖?，每張方劑中所含藥味為指?biāo)，有則記為1，無(wú)則記為0，建立多變量數(shù)據(jù)文件，采用組平均法進(jìn)行樣本PCA 聚類(lèi)分析。

2 結(jié)果

2.1 藥物使用頻次

經(jīng)統(tǒng)計(jì)，52 張新冠肺炎防治方劑中，共涉及藥材168 味，出現(xiàn)頻次531 次，使用頻次≥5 的藥材有35 味，共出現(xiàn)276 次，占總藥次數(shù)的51.98%。將這35 味藥材稱(chēng)為高頻藥材，詳見(jiàn)表1。

2.2 中藥配伍

52 張新冠肺炎防治方劑中，常用的2 味藥材組合、3 味藥材組合、4 味藥材組合情況見(jiàn)表2 至表4。

表1 52 張新冠肺炎防治方劑中的高頻藥物（頻次≥5）

表2 52 張新冠肺炎防治方劑中常用的2 味藥材組合（按支持度排序）

表3 52 張新冠肺炎防治方劑中常用的3 味藥材組合（按支持度排序）

2.3 組方關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

以Apriori 算法挖掘新冠肺炎防治中藥的潛在配伍規(guī)律。頻次大于7、支持度大于10%、置信度大于80%且提升度最高的2 味或3 味藥材組合見(jiàn)表5。支持度表示前者和后者同時(shí)出現(xiàn)的概率。置信度是指前者出現(xiàn)時(shí)后者出現(xiàn)的概率。置信度大于80%，說(shuō)明表格中箭頭左側(cè)的藥材出現(xiàn)在復(fù)方中時(shí)，該復(fù)方含有箭頭右側(cè)藥材的概率大于80%，提升度越高，箭頭兩側(cè)藥材配伍使用與單獨(dú)使用概率之比越高。

表4 52 張新冠肺炎防治方劑中常用的4 味藥材組合（按支持度排序）

表5 52 張新冠肺炎防治方劑2 味或3 味藥材關(guān)聯(lián)規(guī)則分析（按提升度排序，%）

2.4 處方聚類(lèi)分析

通過(guò)對(duì)新冠肺炎不同時(shí)期防治中藥方劑進(jìn)行PCA聚類(lèi)分析，預(yù)防／醫(yī)學(xué)觀察期、輕癥期、中期、重癥期、危重癥期、恢復(fù)期的處方差異性和相似性詳見(jiàn)圖1。中醫(yī)證型的不同時(shí)期，處方差異較大。PCA 建模后，劃分為6類(lèi)，對(duì)應(yīng)了6 個(gè)不同的臨床防治階段。

3 討論

3.1 高頻使用中藥

本研究發(fā)現(xiàn)，藿香在新冠肺炎防治中藥方劑中出現(xiàn)的頻率最高，超過(guò)30%。藿香味辛、性微溫，具有化濕、止嘔、解表功效，為芳香化濕要藥?！侗静菡x》曰：“藿香芳香而不嫌其猛烈，溫煦而不偏于燥熱，能祛除陰霾濕邪，而助脾胃正氣?！薄睹t(yī)別錄》曰：“療風(fēng)水毒腫，去惡氣，療霍亂，心痛。”藿香外能散表邪，內(nèi)能化濕濁，辛散而不峻烈，微溫而不燥熱，為外感風(fēng)寒、內(nèi)傷生冷而致惡寒發(fā)熱、頭痛、脘腹痞悶、嘔吐泄瀉者之要藥。中醫(yī)認(rèn)為，新冠肺炎的發(fā)病原因主要為疫毒，即“感天行之癘氣”，主要為寒濕疫[3]。因武漢環(huán)境因素、致病因素和本病發(fā)展過(guò)程均可“助濕”，故藿香在新冠肺炎防治方劑尤其是在預(yù)防／醫(yī)學(xué)觀察期和輕癥期階段的占比最高，以解表化濕，有效阻止寒濕疫毒入里。

圖1 52 張新冠肺炎防治方劑的聚類(lèi)分析

3.2 高頻使用中藥配伍

甘草、連翹、陳皮、金銀花、蒼術(shù)、黃芩、茯苓、生石膏、厚樸、草果、苦杏仁、生麻黃這幾味中藥使用頻率超過(guò)了15%，相互配伍主要有金銀花-連翹、苦杏仁-生石膏、陳皮-茯苓、蒼術(shù)-厚樸、蒼術(shù)-生麻黃-草果、蒼術(shù)-厚樸-草果-藿香。金銀花與連翹配伍使用，源于清代吳鞠通《溫病條辨》中的方劑銀翹散，具有辛涼透表、清熱解毒功效。吳鞠通稱(chēng)：“此方之妙，預(yù)護(hù)其虛，純?nèi)磺迕C上焦，不犯中下。”服用金銀花、連翹等宣暢上焦熱邪的中藥使得體內(nèi)熱邪通過(guò)肺和皮毛透散，應(yīng)對(duì)新冠肺炎患者的發(fā)熱癥狀。苦杏仁與生石膏配伍使用，源于《傷寒論》中的方劑麻杏石甘湯，能清肺熱，多用于熱邪壅肺之氣急喘促者，新冠肺炎中期患者肺氣郁閉加重，多表現(xiàn)為高燒不退、胸悶、咳嗽有痰，以宣發(fā)肺氣、清熱解毒、通腑泄熱為治療原則[4]。新冠肺炎中期的治療方案中，無(wú)論是疫毒閉肺證、濕毒郁肺證，還是熱毒閉肺證，都使用了苦杏仁-生石膏這組藥對(duì)，以清肺平喘。陳皮-茯苓配伍較多地出現(xiàn)于新冠肺炎恢復(fù)期的治療方案，適用于肺脾氣虛型患者。由于“濕毒”是新冠肺炎的病理核心，基本病機(jī)特點(diǎn)為“濕、毒、瘀、閉”，在整個(gè)防治周期中，化濕藥組合“蒼術(shù)-厚樸、蒼術(shù)-生麻黃-草果、蒼術(shù)-厚樸-草果-藿香”的高頻出現(xiàn)，也符合中醫(yī)辨證論治、標(biāo)本兼治的基本內(nèi)涵。

3.3 處方相似性與差異性

通過(guò)處方聚類(lèi)分析發(fā)現(xiàn)，用于防治新冠肺炎的52 張中藥方劑大致分為6 類(lèi)，基本符合新冠肺炎的臨床分期（預(yù)防／醫(yī)學(xué)觀察期、輕癥期、中期、重癥期、危重癥期、恢復(fù)期）。

預(yù)防／醫(yī)學(xué)觀察期：處方的差異性不大，尤其是處方102（金花清感顆粒）和處方105（防風(fēng)通圣丸）、處方103（連花清瘟膠囊）和處方106（生黃芪、防風(fēng)、生白術(shù)、金銀花、藿香、蘇葉、鮮蘆根、生甘草）、處方107（玉屏風(fēng)散）和處方108（除濕防疫散），組分幾乎重疊，說(shuō)明2 張?zhí)幏降南嗨菩院芨摺?02 處方和105 處方都具有解表邪、清熱解毒功效，103 處方和106 處方具有清瘟解毒泄熱功效，可用于新冠肺炎醫(yī)學(xué)觀察期高風(fēng)險(xiǎn)人群的預(yù)防和治療。107 處方和108 處方能益氣固表、健脾除濕、提高機(jī)體免疫力，可用于普通人群的預(yù)防。

輕癥期：處方既有相似性，也有一定差異性，這與國(guó)家和地方之間、各省市之間、南方和北方地區(qū)之間的防治側(cè)重點(diǎn)、地域氣候、用藥習(xí)慣相關(guān)。處方203（荊防敗毒散加減）和處方205（蒼術(shù)、陳皮、厚樸、藿香、草果、生麻黃、羌活、生姜、檳榔）的相似性較高，用于新冠肺炎輕癥期濕毒郁肺型患者的治療，對(duì)臨床表現(xiàn)為發(fā)熱或未發(fā)熱、咽干咽痛、輕咳少痰、倦怠乏力、脘痞或便溏、舌淡紅、苔薄白膩、脈濡等癥狀有作用，這2 張?zhí)幏椒謩e是浙江和上海方案中的處方，說(shuō)明地域相近，治則相似，用藥也基本一致。它們與處方206 代表的國(guó)家診療方案（試行第六版）中濕熱蘊(yùn)肺證處方（檳榔、草果、厚樸、知母、黃芩、柴胡、赤芍、連翹、青蒿、蒼術(shù)、大青葉、生甘草）有一定差異，后者由于加入了黃芩、知母、青蒿，清濕熱力度更大，同時(shí)還具有滋陰涼血作用，適用范圍更廣。處方208（銀翹藿樸退熱方）和處方209（荊防藿樸解毒方）的相似度很高，因?yàn)檫@2 張?zhí)幏蕉荚从谒拇ǚ桨福加糜谛鹿诜窝纵p癥期，唯一區(qū)別是前者用于風(fēng)熱夾濕證，后者用于風(fēng)寒夾濕證，針對(duì)患者體質(zhì)給予辨證用藥。處方202（生麻黃、生石膏、杏仁、羌活、葶藶子、貫眾、地龍、徐長(zhǎng)卿、藿香、佩蘭、蒼術(shù)、云苓、生白術(shù)、焦麥芽、焦山楂、焦神曲、厚樸、焦檳榔、草果、生姜）和處方206（檳榔、草果、厚樸、知母、黃芩、柴胡、赤芍、連翹、青蒿、蒼術(shù)、大青葉、生甘草）均是國(guó)家診療方案（試行第六版）中的處方，也都用于新冠肺炎輕型期，但因治則不同，前者針對(duì)寒濕郁肺證（有咯痰、胸緊憋氣臨床表現(xiàn)）而使用了生麻黃、生石膏、苦杏仁、葶藶子等宣肺化痰中藥，后者針對(duì)濕熱蘊(yùn)肺證（有干咳痰少、咽痛臨床表現(xiàn)）而使用了黃芩、知母、連翹、大青葉等清熱解毒、滋陰涼血中藥，組方用藥有明顯差異。

中期：處方的差異性很大。只有處方301（杏仁、生石膏、瓜蔞、生大黃、生麻黃、炙麻黃、葶藶子、桃仁、草果、檳榔、蒼術(shù)）和處方306（杏仁、生石膏、瓜蔞、生大黃、生麻黃、炙麻黃、葶藶子、桃仁、草果、檳榔、蒼術(shù)、姜黃、僵蠶）的處方相似度高，因?yàn)樘幏?01 和處方306 分別為國(guó)家診療方案（試行第五版）和上海方案中針對(duì)新冠肺炎中期患者提出的治療方案，后者與前者相比，增加了姜黃和僵蠶2 味中藥，增強(qiáng)了祛風(fēng)濕痹痛和軟堅(jiān)散結(jié)化痰功效，這可能與南方氣候濕冷、濕邪嚴(yán)重有關(guān)。

重癥期：處方差異性很大。該期患者癥狀變化大，應(yīng)對(duì)癥治療，需嚴(yán)格辨證論治，且該時(shí)期有許多中藥注射劑處方，如喜炎平注射液、血必凈注射液、熱毒寧注射液、痰熱清注射液、醒腦靜注射液，組方各不相同、各有優(yōu)勢(shì)，以應(yīng)對(duì)重癥期變化多端的臨床癥狀。

危重癥期：處方相似性很高。因?yàn)橹嗅t(yī)診斷屬內(nèi)閉外脫證，國(guó)家和各地的方案都采用了參附湯處方，回陽(yáng)救逆，也可用參附注射液、生脈注射液、醒腦靜注射液等用于重癥支持治療的中藥注射劑。

恢復(fù)期：方劑可分為兩類(lèi)，一類(lèi)為處方601（法半夏、陳皮、黨參、炙黃芪、茯苓、藿香、砂仁）、處方602（法半夏、陳皮、黨參、炙黃芪、炒白術(shù)、茯苓、藿香、砂仁、甘草）、處方603（黨參、生黃芪、法半夏、陳皮、茯苓、生米仁、木香、砂仁、麥冬、丹皮、炙甘草）相似，另一類(lèi)為處方604（南沙參、人參、天冬、麥冬、淡竹葉、桑葉、蟬衣、地骨皮、炒蒼術(shù)、炒谷芽）與處方605（南沙參、北沙參、麥冬、西洋參、五味子、生石膏、淡竹葉、桑葉、蘆根、丹參、生甘草）相似。前者組方由香砂六君丸處方加減得到，用于治療肺脾氣虛型患者。后者組方中有大量的滋陰藥，如南沙參、麥冬、西洋參、地骨皮等，用于治療氣陰兩虛型患者。

3.4 小結(jié)

本研究中以Apriori 算法和PCA 聚類(lèi)分析法對(duì)防治新冠肺炎的52 張?zhí)幏竭M(jìn)行了數(shù)據(jù)挖掘和處方聚類(lèi)分析，結(jié)果反映了中醫(yī)防治新冠肺炎的一些臨床用藥規(guī)律，發(fā)現(xiàn)了一些潛在的中藥配伍規(guī)律、關(guān)聯(lián)規(guī)則和組方原則。值得進(jìn)一步從中醫(yī)藥理論和科學(xué)試驗(yàn)的角度對(duì)此進(jìn)行研究，有助于現(xiàn)代中藥處方的優(yōu)化，可為新冠肺炎的中藥治療和新藥研發(fā)提供參考。